Рецептор прогестерона - Progesterone receptor
В рецептор прогестерона (PR), также известный как NR3C3 или же ядерный рецептор подсемейство 3, группа C, член 3, представляет собой белок, обнаруженный внутри клеток. Активируется стероидным гормоном прогестерон.
У человека PR кодируется одним PGR ген проживающий на хромосома 11q 22,[5][6][7] имеет две изоформы, PR-A и PR-B, которые различаются по молекулярной массе.[8][9][10] PR-B является положительным регулятором эффектов прогестерона, в то время как PR-A служит для противодействия влиянию PR-B.[11]
Механизм
Прогестерон необходимо для индукции рецепторов прогестерона. Когда связывающий гормон отсутствует, карбоксильный конец ингибирует транскрипция. Связывание с гормоном вызывает структурные изменения, которые устраняют тормозящее действие. Антагонисты прогестерона предотвращают структурную реконфигурацию.
После того, как прогестерон связывается с рецептором, перестраиваясь с димеризация следует, и комплекс входит в ядро и связывается с ДНК. Происходит транскрипция, в результате чего образуется информационная РНК это переведено рибосомы для производства определенных белков.
Структура
Рецептор прогестерона, N-концевой | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||
Символ | Progest_rcpt_N | ||||||||
Pfam | PF02161 | ||||||||
ИнтерПро | IPR000128 | ||||||||
|
Как и другие стероидные рецепторы, рецептор прогестерона имеет N-концевой регуляторный домен, a ДНК-связывающий домен, шарнирная секция и C-терминал лиганд-связывающий домен. Специальный функция активации транскрипции (TAF), называемый TAF-3, присутствует в рецепторе прогестерона-B, в B-восходящем сегменте (BUS) на аминокислотном конце. Этот сегмент отсутствует в рецепторе-A.
Изоформы
Как было продемонстрировано на мышах с дефицитом рецепторов прогестерона, физиологические эффекты прогестерона полностью зависят от присутствия человеческого рецептора прогестерона (hPR), члена суперсемейства ядерных рецепторов стероидных рецепторов. Однокопийный ген человека (hPR) использует отдельные промоторы и сайты начала трансляции для получения двух изоформ, hPR-A и -B, которые идентичны, за исключением дополнительных 165 аминокислот, присутствующих только на N-конце hPR-B.[12] Хотя hPR-B имеет много общих структурных доменов с hPR-A, на самом деле они представляют собой два функционально различных фактора транскрипции, опосредующих свои собственные гены ответа и физиологические эффекты с небольшим перекрытием. Селективное удаление PR-A на модели мышей, приводящее к исключительному продуцированию PR-B, неожиданно показало, что PR-B способствует, а не ингибирует пролиферацию эпителиальных клеток как в ответ на только эстроген, так и в присутствии прогестерона и эстрогена. . Эти результаты предполагают, что в матке изоформа PR-A необходима для противодействия пролиферации, индуцированной эстрогеном, а также PR-B-зависимой пролиферации.
Функциональные полиморфизмы
В гене PR человека идентифицировано шесть вариабельных сайтов, включая четыре полиморфизма и пять общих гаплотипов.[13] Один полиморфизм промоторной области + 331G / A создает уникальный сайт начала транскрипции. Биохимические анализы показали, что полиморфизм + 331G / A увеличивает транскрипцию гена PR, способствуя продукции hPR-B в клеточной линии рака эндометрия Ishikawa.[14]
Несколько исследований не показали ассоциации между полиморфизмом гена рецептора прогестерона + 331G / A и раком груди или эндометрия.[15][16] Однако этим последующим исследованиям не хватало размера выборки и статистической мощности, чтобы сделать какие-либо окончательные выводы из-за редкости SNP + 331A. В настоящее время неизвестно, какие полиморфизмы в этом рецепторе имеют значение для рака. Исследование 21 неевропейской популяции выявило два маркера в гаплотипе PROGINS гена PR, которые положительно коррелируют с раком яичников и молочной железы.[17]
Исследования на животных
Разработка
Было обнаружено, что нокаутные мыши PR серьезно ослаблены. лобулоальвеолярный развитие молочные железы[18] а также отсроченное, но в остальном нормальное развитие протоков молочной железы на половое созревание.[19][20]
Поведение
Известно, что во время перинатальной жизни грызунов рецептор прогестерона (PR) временно экспрессируется как в вентральной тегментальной области (VTA), так и в медиальной префронтальной коре (mPFC) мезокортикального дофаминергического пути. PR-активность в этот период времени влияет на развитие дофаминергической иннервации mPFC от VTA. Если PR-активность изменяется, наблюдается изменение дофаминергической иннервации mPFC и тирозингидроксилаза (TH), фермент, ограничивающий скорость синтеза дофамина, в VTA. Экспрессия TH в этой области является индикатором дофаминергической активности, которая, как полагают, участвует в нормальном и критическом развитии сложного когнитивного поведения, которое опосредуется мезокортикальным дофаминергическим путем, таким как рабочая память, внимание, поведенческое торможение и когнитивная гибкость.[21]
Исследования показали, что когда антагонист PR, такой как RU 486, вводится крысам в неонатальном периоде, снижается плотность иммунореактивных клеток тирозингидроксилазы (TH-ir), сильного коэкспрессора с PR-иммунореактивностью (PR-ir), наблюдается в mPFC молодых грызунов. Позже, во взрослом возрасте, также показано снижение уровня TH-ir в VTA. Было показано, что это изменение в экспрессии TH-ir-волокон, индикатор измененной дофаминергической активности в результате введения неонатальным PR-антагонистом, ухудшает последующую производительность при выполнении задач, которые измеряют поведенческое торможение и импульсивность, а также когнитивную гибкость в зрелом возрасте. Подобные нарушения когнитивной гибкости наблюдались также у мышей с нокаутом PR в результате снижения дофаминергической активности в VTA.[21]
И наоборот, когда агонист PR, такой как 17α-гидроксипрогестерона капроат, вводят грызунам в перинатальном периоде, по мере развития мезокортикального дофаминергического пути увеличивается дофаминергическая иннервация mPFC. В результате увеличивается и плотность волокна TH-ir. Интересно, что это увеличение количества TH-ir-волокон и дофаминергической активности также связано с нарушением когнитивной гибкости с повышенной персеверацией в более позднем возрасте.[22]
В совокупности эти данные предполагают, что экспрессия PR во время раннего развития влияет на более поздние когнитивные функции у грызунов. Кроме того, похоже, что аномальные уровни PR-активности в этот критический период развития мезокортикального дофаминергического пути могут иметь глубокие эффекты на конкретные поведенческие нейронные цепи, участвующие в формировании более позднего сложного когнитивного поведения.[21][22]
Лиганды
Агонисты
- Эндогенный прогестагены (например., прогестерон )
- Синтетический прогестагены (например., норэтистерон, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, дидрогестерон, дроспиренон )
Смешанный
- Селективные модуляторы рецепторов прогестерона (например., улипристала ацетат, телапристона ацетат, вилапризан, асоприснил, асоприснил экамат )[23]
Антагонисты
- Антипрогестагены (например., мифепристон, аглепристон, онапристон, Lonaprisan, лилопристон, торипристон )[23]
Взаимодействия
Было показано, что рецептор прогестерона взаимодействовать с:
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000082175 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031870 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Мисрахи М., Атгер М., д'Ориоль Л., Лусфельт Х, Мериэль С., Фридлански Ф., Гиошон-Мантель А, Галиберт Ф, Милгром Э. (март 1987 г.). «Полная аминокислотная последовательность рецептора прогестерона человека, выведенная из клонированной кДНК». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 143 (2): 740–8. Дои:10.1016 / 0006-291X (87) 91416-1. PMID 3551956.
- ^ Ло М.Л., Као Ф.Т., Вэй К., Харц Дж. А., Грин Г. Л., Заруки-Шульц Т., Коннили О. М., Джонс С., Пак Т. Т., О'Мэлли Б. В. (май 1987 г.). «Ген рецептора прогестерона отображается на полосе хромосомы человека 11q13, месте онкогена молочной железы int-2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 84 (9): 2877–81. Bibcode:1987PNAS ... 84.2877L. Дои:10.1073 / пнас.84.9.2877. ЧВК 304763. PMID 3472240.
- ^ ensembl.org, Ген: ESR1 (ENSG00000091831)
- ^ Гадкар-Соболь С., Шах С., Росарио Г., Сачдева Г., Пури С. (2005). «Рецепторы прогестерона: различные формы и функции в репродуктивных тканях». Границы биологических наук. 10 (1–3): 2118–30. Дои:10.2741/1685. PMID 15970482.
- ^ Касе Н.Г., Сперофф Л., Гласс Р.Л. (1999). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие. Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0-683-30379-7.
- ^ Фриц М.А., Сперофф Л. (2005). Клиническая гинекологическая эндокринология и бесплодие. Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0-7817-4795-0.
- ^ Falcone T, Hurd WW (22 мая 2013 г.). Клиническая репродуктивная медицина и хирургия: практическое руководство. Springer Science & Business Media. С. 39–. ISBN 978-1-4614-6837-0.
- ^ Кастнер П., Краст А., Таркотт Б., Стропп Ю., Тора Л., Гронемейер Н., Шамбон П. (май 1990 г.). «Два различных промотора, регулируемых эстрогеном, генерируют транскрипты, кодирующие две функционально разные формы рецептора прогестерона человека А и В». Журнал EMBO. 9 (5): 1603–14. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1990.tb08280.x. ЧВК 551856. PMID 2328727.
- ^ Терри KL, De Vivo I, Titus-Ernstoff L, Sluss PM, Cramer DW (март 2005 г.). «Генетическая изменчивость гена рецептора прогестерона и риск рака яичников». Американский журнал эпидемиологии. 161 (5): 442–51. Дои:10.1093 / aje / kwi064. ЧВК 1380205. PMID 15718480.
- ^ De Vivo I, Huggins GS, Hankinson SE, Lescault PJ, Boezen M, Colditz GA, Hunter DJ (сентябрь 2002 г.). «Функциональный полиморфизм в промоторе гена рецептора прогестерона, связанный с риском рака эндометрия». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (19): 12263–8. Bibcode:2002PNAS ... 9912263D. Дои:10.1073 / пнас.192172299. ЧВК 129433. PMID 12218173.
- ^ Фейгельсон Х.С., Родригес К., Джейкобс Э.Дж., Дайвер В.Р., Тун М.Дж., Калле Э.Е. (июнь 2004 г.). «Отсутствует связь между полиморфизмом гена рецептора прогестерона + 331G / A и раком груди». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака. 13 (6): 1084–5. PMID 15184270.
- ^ Dossus L, Canzian F, Kaaks R, Boumertit A, Weiderpass E (июль 2006 г.). «Отсутствие связи между геном рецептора прогестерона + полиморфизм 331G / A и раком эндометрия». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака. 15 (7): 1415–6. Дои:10.1158 / 1055-9965.EPI-06-0215. PMID 16835347.
- ^ Rockwell, L.C .; Rowe, E.J .; Arnson, K .; Джексон, Ф .; Froment, A .; Ndumbe, P .; Seck, B .; Jackson, R .; Лоренц, Дж. Г. (2012). «Мировое распространение аллельных вариаций в локусе рецептора прогестерона и частота рака репродуктивной системы у женщин». Американский журнал биологии человека. 24 (1): 42–51. Дои:10.1002 / ajhb.21233. PMID 22121098. S2CID 205302494.
- ^ Масиас Х, Хинк Л (2012). «Развитие молочной железы». Междисциплинарные обзоры Wiley. Биология развития. 1 (4): 533–57. Дои:10.1002 / wdev.35. ЧВК 3404495. PMID 22844349.
- ^ Hilton HN, Graham JD, Clarke CL (сентябрь 2015 г.). «Мини-обзор: регулирование пролиферации прогестерона в нормальной груди человека и при раке груди: рассказ о двух сценариях?». Молекулярная эндокринология. 29 (9): 1230–42. Дои:10.1210 / me.2015-1152. ЧВК 5414684. PMID 26266959.
- ^ Aupperlee MD, Leipprandt JR, Bennett JM, Schwartz RC, Haslam SZ (май 2013 г.). «Амфирегулин опосредует индуцированное прогестероном развитие протоков молочной железы в период полового созревания». Исследование рака груди. 15 (3): R44. Дои:10.1186 / bcr3431. ЧВК 3738150. PMID 23705924.
- ^ а б c Уиллинг Дж., Вагнер СК (2016). «Экспрессия рецептора прогестерона в развитии мезокортикального допаминового пути: важность для сложного когнитивного поведения в зрелом возрасте». Нейроэндокринология. 103 (3–4): 207–22. Дои:10.1159/000434725. ЧВК 4675705. PMID 26065828.
- ^ а б Уиллинг Дж., Вагнер К.К. (январь 2016 г.). «Воздействие синтетического прогестина, 17α-гидроксипрогестерона капроата во время развития ухудшает когнитивную гибкость в зрелом возрасте». Эндокринология. 157 (1): 77–82. Дои:10.1210 / en.2015-1775. ЧВК 4701880. PMID 26556535.
- ^ а б Knutson TP, Lange CA (апрель 2014 г.). «Отслеживание опосредованного рецепторами прогестерона действия при раке груди». Фармакология и терапия. 142 (1): 114–25. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2013.11.010. ЧВК 3943696. PMID 24291072.
- ^ Zhang XL, Zhang D, Michel FJ, Blum JL, Simmen FA, Simmen RC (июнь 2003 г.). «Избирательные взаимодействия Kruppel-подобного фактора 9 / основного белка, связывающего элемент транскрипции, с изоформами рецептора прогестерона A и B, определяют транскрипционную активность генов, чувствительных к прогестерону, в эпителиальных клетках эндометрия». Журнал биологической химии. 278 (24): 21474–82. Дои:10.1074 / jbc.M212098200. PMID 12672823.
- ^ Джангранд PH, Кимбрел Э.А., Эдвардс Д.П., Макдоннелл Д.П. (май 2000 г.). «Противоположная транскрипционная активность двух изоформ рецептора прогестерона человека обусловлена дифференциальным связыванием кофактора». Молекулярная и клеточная биология. 20 (9): 3102–15. Дои:10.1128 / MCB.20.9.3102-3115.2000. ЧВК 85605. PMID 10757795.
- ^ Наваз З., Лонард Д.М., Смит С.Л., Лев-Леман Э., Цай С.Ю., Цай М.Дж., О'Мэлли Б.В. (февраль 1999 г.). «Белок, связанный с синдромом Ангельмана, E6-AP, является коактиватором суперсемейства ядерных гормонов». Молекулярная и клеточная биология. 19 (2): 1182–9. Дои:10.1128 / mcb.19.2.1182. ЧВК 116047. PMID 9891052.
дальнейшее чтение
- Бутнор KJ, Burchette JL, Роббой SJ (июль 1999 г.). «Активность рецептора прогестерона при распространенном перитонеальном лейомиоматозе». Международный журнал гинекологической патологии. 18 (3): 259–64. Дои:10.1097/00004347-199907000-00012. PMID 12090595.
- Леонхардт С.А., Буньяратанакорнкит V, Эдвардс Д.П. (ноябрь 2003 г.). «Транскрипция рецептора прогестерона и механизмы передачи сигналов нетранскрипции». Стероиды. 68 (10–13): 761–70. Дои:10.1016 / S0039-128X (03) 00129-6. PMID 14667966. S2CID 7533810.
- Conneely OM, Mulac-Jericevic B, Lydon JP (ноябрь 2003 г.). «Прогестерон-зависимая регуляция женской репродуктивной деятельности двумя различными изоформами рецепторов прогестерона». Стероиды. 68 (10–13): 771–8. Дои:10.1016 / S0039-128X (03) 00126-0. PMID 14667967. S2CID 13600266.
- Багчи М.К., Цай С.Ю., Цай М.Дж., О'Мэлли Б.В. (апрель 1992 г.). «Лиганд и ДНК-зависимое фосфорилирование рецептора прогестерона человека in vitro». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 89 (7): 2664–8. Bibcode:1992PNAS ... 89.2664B. Дои:10.1073 / pnas.89.7.2664. ЧВК 48722. PMID 1557371.
- Кастнер П., Краст А., Таркотт Б., Стропп Ю., Тора Л., Гронемейер Н., Шамбон П. (май 1990 г.). «Два различных промотора, регулируемых эстрогеном, генерируют транскрипты, кодирующие две функционально разные формы рецептора прогестерона человека А и В». Журнал EMBO. 9 (5): 1603–14. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1990.tb08280.x. ЧВК 551856. PMID 2328727.
- Guiochon-Mantel A, Loosfelt H, Lescop P, Sar S, Atger M, Perrot-Applanat M, Milgrom E (июнь 1989 г.). «Механизмы ядерной локализации рецептора прогестерона: доказательства взаимодействия между мономерами». Клетка. 57 (7): 1147–54. Дои:10.1016/0092-8674(89)90052-4. PMID 2736623.
- Фернандес, доктор медицины, Картер Г.Д., Палмер Т.Н. (январь 1983 г.). «Взаимодействие канренона с рецепторами эстрогена и прогестерона в цитозоле матки человека». Британский журнал клинической фармакологии. 15 (1): 95–101. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1983.tb01470.x. ЧВК 1427833. PMID 6849751.
- Оньяте С.А., Цай С.Ю., Цай М.Дж., О'Мэлли Б.В. (ноябрь 1995 г.). «Последовательность и характеристика коактиватора суперсемейства рецепторов стероидных гормонов». Наука. 270 (5240): 1354–7. Bibcode:1995 Наука ... 270.1354O. Дои:10.1126 / science.270.5240.1354. PMID 7481822. S2CID 28749162.
- Чжан Ю., Бек К.А., Полетти А., Эдвардс Д.П., Вейгель Н.Л. (декабрь 1994 г.). «Идентификация сайтов фосфорилирования, уникальных для формы B рецептора прогестерона человека. Фосфорилирование in vitro казеинкиназой II». Журнал биологической химии. 269 (49): 31034–40. PMID 7983041.
- Мансур И., Резникофф-Этиевант М.Ф., Неттер А. (август 1994 г.). «Нет доказательств экспрессии рецептора прогестерона на лимфоцитах периферической крови во время беременности». Репродукция человека. 9 (8): 1546–9. Дои:10.1093 / oxfordjournals.humrep.a138746. PMID 7989520.
- Kalkhoven E, Wissink S, van der Saag PT, van der Burg B (март 1996). «Отрицательное взаимодействие между субъединицей RelA (p65) NF-kappaB и рецептором прогестерона». Журнал биологической химии. 271 (11): 6217–24. Дои:10.1074 / jbc.271.11.6217. PMID 8626413.
- Ван Дж. Д., Чжу Дж. Б., Фу Й, Ши В. Л., Цяо GM, Ван Й. К., Чен Дж., Чжу П. Д. (февраль 1996 г.). «Иммунореактивность рецепторов прогестерона на материнско-фетальном интерфейсе в первом триместре беременности: исследование популяции трофобластов». Репродукция человека. 11 (2): 413–9. Дои:10.1093 / humrep / 11.2.413. PMID 8671234.
- Тено С., Анрике С., Рошфор Н., Кавай В. (май 1997 г.). «Дифференциальное взаимодействие ядерных рецепторов с предполагаемым коактиватором транскрипции человека hTIF1». Журнал биологической химии. 272 (18): 12062–8. Дои:10.1074 / jbc.272.18.12062. PMID 9115274.
- Йенстер Дж., Спенсер Т.Э., Бурчин М.М., Цай С.Ю., Цай М.Дж., О'Мэлли Б.В. (июль 1997 г.). «Стероидный рецептор индукции транскрипции гена: двухступенчатая модель». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (15): 7879–84. Bibcode:1997PNAS ... 94.7879J. Дои:10.1073 / пнас.94.15.7879. ЧВК 21523. PMID 9223281.
- Шанкер Ю.Г., Шарма С.К., Рао А.Дж. (сентябрь 1997 г.). «Экспрессия мРНК рецептора прогестерона в плаценте человека в первом триместре». Международная биохимия и молекулярная биология. 42 (6): 1235–40. Дои:10.1080/15216549700203701. PMID 9305541. S2CID 24959703.
- Richer JK, Lange CA, Wierman AM, Brooks KM, Tung L, Takimoto GS, Horwitz KB (апрель 1998 г.). «Варианты рецептора прогестерона, обнаруженные в клетках груди, подавляют транскрипцию рецепторами дикого типа». Исследования и лечение рака груди. 48 (3): 231–41. Дои:10.1023 / А: 1005941117247. PMID 9598870. S2CID 27266907.
- Уильямс С.П., Сиглер ПБ (май 1998 г.). «Атомная структура прогестерона в комплексе со своим рецептором». Природа. 393 (6683): 392–6. Bibcode:1998 Натур.393..392Вт. Дои:10.1038/30775. PMID 9620806. S2CID 4424486.
- Буняратанакорнкит В., Мелвин В., Прендергаст П., Альтманн М., Ронфани Л., Бьянки М.Э., Тарасевичене Л., Нордин С.К., Аллегретто Е.А., Эдвардс Д.П. (август 1998 г.). «Белки хроматина 1 и 2 группы с высокой подвижностью функционально взаимодействуют с рецепторами стероидных гормонов для усиления их связывания с ДНК in vitro и транскрипционной активности в клетках млекопитающих». Молекулярная и клеточная биология. 18 (8): 4471–87. Дои:10.1128 / mcb.18.8.4471. ЧВК 109033. PMID 9671457.
- Наваз З., Лонард Д.М., Смит С.Л., Лев-Леман Э., Цай С.Ю., Цай М.Дж., О'Мэлли Б.В. (февраль 1999 г.). «Белок, связанный с синдромом Ангельмана, E6-AP, является коактиватором суперсемейства ядерных гормонов». Молекулярная и клеточная биология. 19 (2): 1182–9. Дои:10.1128 / mcb.19.2.1182. ЧВК 116047. PMID 9891052.
внешняя ссылка
- Прогестерон + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)