EPAS1 - EPAS1

EPAS1
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1П97, 2A24, 3F1N, 3F1O, 3F1P, 3H7W, 3H82, 4GHI, 4GS9, 4PKY, 4XT2
Идентификаторы
Псевдонимы	EPAS1, ECYT4, HIF2A, HLF, MOP2, PASD2, bHLHe73, белок 1 эндотелиального домена PAS, индуцируемый гипоксией фактор-2альфа
Внешние идентификаторы	OMIM: 603349 MGI: 109169 ГомолоГен: 1095 Генные карты: EPAS1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 2 (человек)[1] Группа 2п21 Начинать 46,293,667 бп[1] Конец 46,386,697 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 17 (мышь)[2] Группа 17 | 17 E4 Начинать 86,753,700 бп[2] Конец 86,833,410 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • Связывание ДНК • последовательное связывание ДНК • активность димеризации белков • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 Активность ДНК-связывающего фактора транскрипции • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 Активность ДНК-связывающего активатора транскрипции, специфично для РНК-полимеразы II • связывание фактора транскрипции • GO: 0001948 связывание с белками • связывание гистонацетилтрансферазы • активность гетеродимеризации белков • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Активность ДНК-связывающего фактора транскрипции, специфично для РНК-полимеразы II Сотовый компонент • цитоплазма • цитозоль • ядерное пятнышко • комплекс регуляторов транскрипции • нуклеоплазма • ядро клетки Биологический процесс • гомеостаз сурфактанта • дифференциация клеток • ответ на гипоксию • регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II в ответ на окислительный стресс • развитие легких • метаболический процесс норадреналина • гомеостаз ионов железа • митохондриальная организация • эмбриональное развитие плаценты • созревание клеток • ответ на окислительный стресс • транскрипция, ДНК-шаблон • регулирование пульса • развитие многоклеточного организма • ремоделирование кровеносных сосудов • миобластная судьба • ангиогенез • регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II в ответ на гипоксию • дифференцировка эритроцитов • преобразование сигнала • визуальное восприятие • положительная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • клеточный ответ на гипоксию • транскрипция с промотора РНК-полимеразы II • посттрансляционная модификация • кроветворение • регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • положительное регулирование термогенеза, вызванного холодом • убиквитинирование белков Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	2034	13819
Ансамбль	ENSG00000116016	ENSMUSG00000024140
UniProt	Q99814	P97481
RefSeq (мРНК)	NM_001430	NM_010137
RefSeq (белок)	NP_001421	NP_034267
Расположение (UCSC)	Chr 2: 46.29 - 46.39 Мб	Chr 17: 86,75 - 86,83 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Эндотелиальный белок 1, содержащий домен PAS (EPAS1, также известный как индуцируемый гипоксией фактор-2альфа (HIF-2альфа)) является белок который закодирован EPAS1 ген в людях. Это тип фактор, индуцируемый гипоксией, группа факторы транскрипции участвует в физиологической реакции на концентрацию кислорода.^[5][6][7][8] Ген активен под гипоксический условия. Это также важно для развития сердца и для поддержания катехоламин баланс необходим для защиты сердца. Мутация часто приводит к нейроэндокринным опухолям.

Однако несколько охарактеризованных аллели из EPAS1 способствовать высотная адаптация человека.^[9][10] Один такой аллель, унаследованный от Денисовский архаичные гоминины, как известно, повышает спортивные результаты у некоторых людей, и поэтому его называют «геном супер-атлета».^[11]

Функция

Ген EPAS1 кодирует одну субъединицу фактор транскрипции участвует в индукции генов, регулируемых кислородом, и индуцируется при падении концентрации кислорода (гипоксия). Белок содержит основная спираль-петля-спираль домен димеризации белка, а также домен, обнаруженный в белках передачи сигнала, которые реагируют на уровни кислорода. EPAS1 участвует в разработке эмбриональное сердце и выражается в эндотелиальные клетки что выравнивают стены кровеносный сосуд в пуповина.

EPAS1 также важен для обслуживания катехоламин гомеостаз и защита от сердечная недостаточность во время раннего эмбрионального развития.^[8] Катехоламины регулируется EPAS1, включая адреналин и норэпинефрин. Очень важно, чтобы производство катехоламинов оставалось в гомеостатический такие условия, чтобы и нежное сердце плода, и сердце взрослого человека не перенапрягались и не вызывали сердечную недостаточность. Производство катехоламинов эмбрионом связано с контролем сердечного выброса за счет увеличения частоты сердечных сокращений плода.^[12]

Аллели

Высокий процент Тибетцы несут аллель EPAS1, который улучшает транспорт кислорода. Полезный аллель также встречается у вымерших Денисовский геном, предполагая, что он возник в них и проник в современную человеческую популяцию через гибридизация.^[13]

Кроме того, Тибетский мастиф унаследовал высотно-адаптивный аллель гена от скрещивания с местным Тибетский волк.^[14]

Клиническое значение

Мутации в гене EPAS1 связаны с ранним началом нейроэндокринных опухолей, таких как параганглиомы, соматостатиномы и / или феохромоцитомы. Мутации обычно представляют собой соматические миссенс-мутации, которые локализуются в сайте первичного гидроксилирования HIF-2α, которые нарушают механизм гидроксилирования / деградации белка и приводят к стабилизации белка и псевдогипоксической передаче сигналов. Кроме того, эти нейроэндокринные опухоли выделяют эритропоэтин (ЭПО) в циркулирующую кровь и приводят к полицитемии.^[15][16]

Мутации в этом гене связаны с эритроцитоз семейный тип 4,^[8] легочная гипертония и хроническая горная болезнь.^[17] Есть также свидетельства того, что определенные варианты этого гена обеспечивают защиту людей, живущих на большой высоте, например, в Тибете.^[9][10][18] Эффект наиболее ощутим среди тибетцев, живущих в Гималаях на высоте около 4000 метров над уровнем моря, окружающая среда которых невыносима для других человеческих популяций из-за на 40% меньше атмосферного кислорода.

Исследование, проведенное в 2010 году Калифорнийским университетом в Лос-Анджелесе в Беркли, выявило более 30 генетических факторов, которые делают тела тибетцев подходящими для работы на больших высотах, включая EPAS1. ^[19] У тибетцев нет проблем со здоровьем, связанных с высотная болезнь, но вместо этого производят низкий уровень пигмента крови (гемоглобин ) достаточно для меньшего количества кислорода, более сложных кровеносных сосудов,^[20] имеют более низкую младенческую смертность,^[21] и тяжелее при рождении.^[22]

EPAS1 полезен на больших высотах в качестве краткосрочного адаптивного ответа. Однако EPAS1 также может вызывать чрезмерное производство красных кровяных телец, что приводит к хронической горной болезни, которая может привести к смерти и нарушению репродуктивной способности. Некоторые мутации, которые увеличивают его экспрессию, связаны с повышенным артериальным давлением и инсультом на небольшой высоте с симптомами, похожими на горную болезнь. Популяции, постоянно живущие на больших высотах, проходят отбор по EPAS1 на мутации, которые уменьшают негативные последствия чрезмерного производства красных кровяных телец для фитнеса.^[18]

Взаимодействия

EPAS1 был показан взаимодействовать с Ядерный транслокатор арилуглеводородного рецептора^[23] и ARNTL.^[24]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000116016 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024140 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Тиан Х., Макнайт С.Л., Рассел Д.В. (январь 1997 г.). «Эндотелиальный белок 1 домена PAS (EPAS1), фактор транскрипции, избирательно экспрессируемый в эндотелиальных клетках». Гены и развитие. 11 (1): 72–82. Дои:10.1101 / gad.11.1.72. PMID  9000051.
6. Хогенеш Дж. Б., Чан В. К., Джеки В. Х., Браун Р. К., Гу Ю. З., Прей-Грант М., Пердью Г. Х., Брэдфилд, Калифорния (март 1997 г.). «Характеристика подмножества суперсемейства basic-helix-loop-helix-PAS, которое взаимодействует с компонентами пути передачи сигналов диоксина». Журнал биологической химии. 272 (13): 8581–93. Дои:10.1074 / jbc.272.13.8581. PMID  9079689.
7. Перси MJ, Beer PA, Campbell G, Dekker AW, Green AR, Oscier D, Rainey MG, van Wijk R, Wood M, Lappin TR, McMullin MF, Lee FS (июнь 2008 г.). «Новые мутации экзона 12 в гене HIF2A, связанные с эритроцитозом». Кровь. 111 (11): 5400–2. Дои:10.1182 / кровь-2008-02-137703. ЧВК  2396730. PMID  18378852.
8. «Ген Entrez: белок 1 эндотелиального домена PAS EPAS1».
9. Yi X, Liang Y, Huerta-Sanchez E, Jin X, Cuo ZX, Pool JE, Xu X, Jiang H, Vinckenbosch N, Korneliussen TS, Zheng H, Liu T, He W, Li K, Luo R, Nie X, Wu H, Zhao M, Cao H, Zou J, Shan Y, Li S, Yang Q, Ni P, Tian G, Xu J, Liu X, Jiang T, Wu R, Zhou G, Tang M, Qin J, Wang T , Feng S, Li G, Luosang J, Wang W, Chen F, Wang Y, Zheng X, Li Z, Bianba Z, Yang G, Wang X, Tang S, Gao G, Chen Y, Luo Z, Gusang L, Cao Z, Zhang Q, Ouyang W, Ren X, Liang H, Zheng H, Huang Y, Li J, Bolund L, Kristiansen K, Li Y, Zhang Y, Zhang X, Li R, Li S, Yang H, Nielsen R, Ван Дж, Ван Дж (июль 2010 г.). «Секвенирование 50 экзомов человека показывает адаптацию к большой высоте». Наука. 329 (5987): 75–8. Bibcode:2010Sci ... 329 ... 75Y. Дои:10.1126 / science.1190371. ЧВК  3711608. PMID  20595611.
10. Ханаока М., Дрома Й, Баснят Б., Ито М., Кобаяши Н., Кацуяма Ю., Кубо К., Ота М. (2012). «Генетические варианты в EPAS1 способствуют адаптации шерпа к высотной гипоксии». PLOS ONE. 7 (12): e50566. Bibcode:2012PLoSO ... 750566H. Дои:10.1371 / journal.pone.0050566. ЧВК  3515610. PMID  23227185.
11. Алгар, Джим (1 июля 2014 г.). «Тибетский ген« суператлета »предоставлен вымершим человеческим видом». Tech Times. Получено 22 июля 2014.
12. Тиан Х., Хаммер Р. Э., Мацумото А. М., Рассел Д. В., Макнайт С. Л. (ноябрь 1998 г.). «Чувствительный к гипоксии фактор транскрипции EPAS1 необходим для гомеостаза катехоламинов и защиты от сердечной недостаточности во время эмбрионального развития». Гены и развитие. 12 (21): 3320–4. Дои:10.1101 / gad.12.21.3320. ЧВК  317225. PMID  9808618.
13. Чон Ч., Алькорта-Аранбуру Дж., Баснят Б., Неупане М., Витонски Д. Б., Притчард Дж. К., Билл К. М., Ди Риенцо А. (10 февраля 2014 г.). «Примесь способствует генетической адаптации к большой высоте в Тибете». Nature Communications. 5: 3281. Bibcode:2014 НатКо ... 5.3281J. Дои:10.1038 / ncomms4281. ЧВК  4643256. PMID  24513612.
14. Мяо Б., Ван З., Ли И (декабрь 2016 г.). «Геномный анализ показывает адаптацию к гипоксии у тибетского мастифа в результате интрогрессии серого волка с Тибетского плато». Молекулярная биология и эволюция. 34 (3): 734–743. Дои:10.1093 / molbev / msw274. PMID  27927792. S2CID  47507546.
15. Чжуанг З., Янг С., Лоренцо Ф., Мерино М., Фоджо Т., Кебебью Э., Попович В., Стратакис К.А., Прчал Дж. Т., Пакак К. (сентябрь 2012 г.). «Соматические мутации увеличения функции HIF2A при параганглиоме с полицитемией». Медицинский журнал Новой Англии. 367 (10): 922–30. Дои:10.1056 / NEJMoa1205119. ЧВК  3432945. PMID  22931260.
16. Ян С., Сун М.Г., Матро Дж., Хюинь Т.Т., Рахимпур С., Прчал Дж. Т., Лечан Р., Лонсер Р., Пакак К., Чжуанг З. (март 2013 г.). «Новые мутации HIF2A нарушают восприятие кислорода, что приводит к полицитемии, параганглиомам и соматостатиномам». Кровь. 121 (13): 2563–6. Дои:10.1182 / blood-2012-10-460972. ЧВК  3612863. PMID  23361906.
17. Гейл Д.П., Хартен С.К., Рид К.Д., Тудденхэм Э.Г., Максвелл PH (август 2008 г.). «Аутосомно-доминантный эритроцитоз и легочная артериальная гипертензия, связанные с активирующей мутацией HIF2 альфа». Кровь. 112 (3): 919–21. Дои:10.1182 / кровь-2008-04-153718. PMID  18650473.
18. Beall CM, Cavalleri GL, Deng L, Elston RC, Gao Y, Knight J, Li C, Li JC, Liang Y, McCormack M, Montgomery HE, Pan H, Robbins PA, Shianna KV, Tam SC, Tsering N, Veeramah KR , Wang W, Wangdui P, Weale ME, Xu Y, Xu Z, Yang L, Zaman MJ, Zeng C, Zhang L, Zhang X, Zhaxi P, Zheng YT (июнь 2010 г.). «Естественный отбор на EPAS1 (HIF2alpha), связанный с низкой концентрацией гемоглобина у тибетских горцев». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (25): 11459–64. Bibcode:2010PNAS..10711459B. Дои:10.1073 / pnas.1002443107. ЧВК  2895075. PMID  20534544.
19. «Пять мифов об Эвересте». Вашингтон Пост. 24 апреля 2014 г.. Получено 18 мая 2019. цитирует https://news.berkeley.edu/2010/07/01/tibetan_genome/ Тибетцы адаптировались к большой высоте менее чем за 3000 лет
20. Beall CM (февраль 2006 г.). «Андские, тибетские и эфиопские модели адаптации к высотной гипоксии». Интегративная и сравнительная биология. 46 (1): 18–24. CiteSeerX  10.1.1.595.7464. Дои:10.1093 / icb / icj004. PMID  21672719.
21. Beall CM, Song K, Elston RC, Goldstein MC (сентябрь 2004 г.). «Более высокая выживаемость потомства среди тибетских женщин с генотипами с высокой насыщенностью кислородом, проживающими на высоте 4000 м». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (39): 14300–4. Дои:10.1073 / pnas.0405949101. ЧВК  521103. PMID  15353580.
22. Beall CM (май 2007 г.). «Два пути к функциональной адаптации: тибетцы и высокогорные жители Анд». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 Приложение 1: 8655–60. Дои:10.1073 / pnas.0701985104. ЧВК  1876443. PMID  17494744.
23. Хогенеш Дж. Б., Чан В. К., Джеки В. Х., Браун Р. К., Гу Ю. З., Прай-Грант М., Пердью Г. Х., Брэдфилд, Калифорния (март 1997 г.). «Характеристика подмножества суперсемейства basic-helix-loop-helix-PAS, которое взаимодействует с компонентами пути передачи сигналов диоксина». Журнал биологической химии. 272 (13): 8581–93. Дои:10.1074 / jbc.272.13.8581. PMID  9079689.
24. Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (май 1998 г.). «Базовая спираль-петля-спираль-PAS сирота MOP3 образует транскрипционно активные комплексы с циркадными факторами и факторами гипоксии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (10): 5474–9. Bibcode:1998PNAS ... 95.5474H. Дои:10.1073 / пнас.95.10.5474. ЧВК  20401. PMID  9576906.

дальнейшее чтение

• Брахими-Хорн MC, Пуиссегюр Дж. (2005). «Фактор, индуцируемый гипоксией и прогрессирование опухоли по ангиогенному пути». Международный обзор цитологии. 242: 157–213. Дои:10.1016 / S0074-7696 (04) 42004-X. ISBN  9780123646460. PMID  15598469.
• Haase VH (август 2006 г.). «Факторы, индуцируемые гипоксией в почках». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 291 (2): F271-81. Дои:10.1152 / айпренал.00071.2006. ЧВК  4232221. PMID  16554418.
• Андерссон Б., Вентланд М.А., Рикафренте Ю.Ю., Лю В., Гиббс Р.А. (апрель 1996 г.). «Метод« двойного адаптера »для улучшения конструкции библиотеки дробовиков». Аналитическая биохимия. 236 (1): 107–13. Дои:10.1006 / abio.1996.0138. PMID  8619474.
• Ю. В., Андерссон Б., Уорли К. К., Музни Д. М., Дин Й., Лю В., Рикафренте Д. Ю., Вентланд М. А., Леннон Г., Гиббс Р. А. (апрель 1997 г.). «Крупномасштабное конкатенационное секвенирование кДНК». Геномные исследования. 7 (4): 353–8. Дои:10.1101 / гр. 7.4.353. ЧВК  139146. PMID  9110174.
• Эма М., Тая С., Йокотани Н., Согава К., Мацуда Ю., Фуджи-Курияма Ю. (апрель 1997 г.). «Новый фактор bHLH-PAS с близким сходством последовательности с индуцируемым гипоксией фактором 1альфа регулирует экспрессию VEGF и потенциально участвует в развитии легких и сосудов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (9): 4273–8. Дои:10.1073 / пнас.94.9.4273. ЧВК  20712. PMID  9113979.
• Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (май 1998 г.). «Базовая спираль-петля-спираль-PAS сирота MOP3 образует транскрипционно активные комплексы с циркадными факторами и факторами гипоксии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (10): 5474–9. Bibcode:1998PNAS ... 95.5474H. Дои:10.1073 / пнас.95.10.5474. ЧВК  20401. PMID  9576906.
• Такахата С., Согава К., Кобаяси А., Эма М., Мимура Дж., Одзаки Н., Фудзи-Курияма Ю. (июль 1998 г.). «Транскрипционно активное гетеродимерное образование Arnt-подобного белка PAS, Arnt3, с HIF-1a, HLF и часами». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 248 (3): 789–94. Дои:10.1006 / bbrc.1998.9012. PMID  9704006.
• Эма М., Хирота К., Мимура Дж., Абэ Х., Йодой Дж., Согава К., Поллингер Л., Фуджи-Курияма Й. (апрель 1999 г.). «Молекулярные механизмы активации транскрипции HLF и HIF1alpha в ответ на гипоксию: их стабилизация и взаимодействие с CBP / p300, вызванное окислительно-восстановительным сигналом». Журнал EMBO. 18 (7): 1905–14. Дои:10.1093 / emboj / 18.7.1905. ЧВК  1171276. PMID  10202154.
• Cockman ME, Masson N, Mole DR, Jaakkola P, Chang GW, Clifford SC, Maher ER, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Maxwell PH (август 2000 г.). "Связывание индуцируемого гипоксией фактора-альфа и убиквитилирование белком-супрессором опухоли фон Хиппеля-Линдау". Журнал биологической химии. 275 (33): 25733–41. Дои:10.1074 / jbc.M002740200. PMID  10823831.
• Маэмура К., де ла Монте С.М., Чин М.Т., Лейн М.Д., Хси С.М., Йет СФ, Перрелла М.А., Ли М.Э. (ноябрь 2000 г.). «CLIF, новый циклоподобный фактор, регулирует циркадные колебания экспрессии гена ингибитора-1 активатора плазминогена». Журнал биологической химии. 275 (47): 36847–51. Дои:10.1074 / jbc.C000629200. PMID  11018023.
• Луо Дж.С., Сибуя М. (март 2001 г.). «Вариант сигнала ядерной локализации двудольного типа необходим для ядерной транслокации факторов, индуцируемых гипоксией (1альфа, 2альфа и 3альфа)». Онкоген. 20 (12): 1435–44. Дои:10.1038 / sj.onc.1204228. PMID  11313887.
• Woods SL, Whitelaw ML (март 2002 г.). «Дифференциальная активность мышиных однонаправленных 1 (SIM1) и SIM2 на элементе гипоксического ответа. Перекрестная связь между факторами транскрипции основной спираль-петля-спираль / per-Arnt-Sim». Журнал биологической химии. 277 (12): 10236–43. Дои:10.1074 / jbc.M110752200. PMID  11782478.
• Лэндо Д., Пит DJ, Уилан Д.А., Горман Дж. Дж., Уайтлоу М.Л. (февраль 2002 г.). «Гидроксилирование аспарагина домена трансактивации HIF - гипоксический переключатель». Наука. 295 (5556): 858–61. Bibcode:2002Наука ... 295..858Л. Дои:10.1126 / science.1068592. PMID  11823643. S2CID  24045310.
• Mole DR, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Maxwell PH (2002). «Регулирование пути HIF: ферментативное гидроксилирование консервативного пролильного остатка в субъединицах альфа-индуцируемого гипоксией фактора регулирует захват убиквитин-лигазным комплексом pVHL E3». Достижения в регуляции ферментов. 42: 333–47. Дои:10.1016 / S0065-2571 (01) 00037-1. PMID  12123724.
• Сивридис Э., Гиатроманолаки А., Гаттер К.С., Харрис А.Л., Кукуракис М.И. (сентябрь 2002 г.). «Связь индуцируемых гипоксией факторов 1альфа и 2альфа с активированными ангиогенными путями и прогноз у пациентов с карциномой эндометрия». Рак. 95 (5): 1055–63. Дои:10.1002 / cncr.10774. PMID  12209691. S2CID  72624677.
• Элверт Г., Каппель А., Хайденрайх Р., Энгльмайер Ю., Ланц С., Акер Т., Раутер М., Плейт К, Сивеке М., Брейер Г., Фламм I (февраль 2003 г.). «Совместное взаимодействие индуцируемого гипоксией фактора-2альфа (HIF-2альфа) и Ets-1 в транскрипционной активации рецептора-2 фактора роста эндотелия сосудов (Flk-1)». Журнал биологической химии. 278 (9): 7520–30. Дои:10.1074 / jbc.M211298200. PMID  12464608.
• Sang N, Stiehl DP, Bohensky J, Leshchinsky I, Srinivas V, Caro J (апрель 2003 г.). «Передача сигналов MAPK активирует активность факторов, индуцируемых гипоксией, за счет своего воздействия на p300». Журнал биологической химии. 278 (16): 14013–9. Дои:10.1074 / jbc.M209702200. ЧВК  4518846. PMID  12588875.

внешняя ссылка

• EPAS1 + белок, + человеческий в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.