TBX2 - TBX2

TBX2
Белок TBX2 PDB 1h6f.png
Идентификаторы
ПсевдонимыTBX2, T-box 2, VETD, фактор транскрипции T-box 2
Внешние идентификаторыOMIM: 600747 MGI: 98494 ГомолоГен: 38123 Генные карты: TBX2
Расположение гена (человек)
Хромосома 17 (человек)
Chr.Хромосома 17 (человек)[1]
Хромосома 17 (человек)
Геномное расположение TBX2
Геномное расположение TBX2
Группа17q23.2Начните61,399,843 бп[1]
Конец61,409,466 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TBX2 213417 в формате fs.png

PBB GE TBX2 40560 в формате fs.png

PBB GE TBX2 205993 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

6909

21385

Ансамбль

ENSG00000121068

ENSMUSG00000000093

UniProt

Q13207

Q60707

RefSeq (мРНК)

NM_005994

NM_009324

RefSeq (белок)

NP_005985

NP_033350

Расположение (UCSC)Chr 17: 61,4 - 61,41 МбChr 11: 85,83 - 85,84 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Фактор транскрипции T-box 2 Tbx2 это фактор транскрипции который закодирован Tbx2 ген на хромосоме 17q21-22 у человека.[5][6][7] Этот ген является членом филогенетически консервативного семейства генов, которые имеют общий ДНК-связывающий домен, Т-образная коробка. Tbx2 и Tbx3 являются единственными факторами транскрипции Т-бокса, которые действуют как репрессоры транскрипции, а не активаторами транскрипции, и тесно связаны с точки зрения развития и туморогенеза.[8] Этот ген играет важную роль в развитии эмбриона и плода посредством контроля экспрессии генов, а также имеет значение при различных раковых заболеваниях. Tbx2 связан с многочисленными сигнальными путями, BMP, TGFβ, Wnt, и FGF, которые позволяют формировать паттерн и пролиферацию во время органогенеза во внутриутробном развитии.[8]

Роль в развитии

Во время внутриутробного развития взаимосвязь Tbx2 с сигнальными путями FGF, BMP и Wnt указывает на его обширный контроль в развитии различных систем органов. Он действует преимущественно в формировании паттерна развития органов, а не в пролиферации тканей. Tbx2 влияет на развитие конечностей, атриовентрикулярное развитие сердца и развитие передних отделов мозга.[9][10][11]

Во время развития зачатка конечности передача сигналов Shh и FGF стимулирует отрастание конечности. В определенный момент концентрации Tbx2 таковы, что передача сигналов Shh и FGF прекращается, останавливая дальнейшее прогрессирование и рост конечностей. Это происходит непосредственно через Tbx2, подавляющий экспрессию Grem1, создавая отрицательную зону Grem1, тем самым нарушая передачу сигналов отростка с помощью Shh и FGF.[9]

Развитие сердца сильно регулируется и требует развития четырех камер сердца, перегородки и различных компонентов клапана для оттока и притока. В развитии сердца Tbx2 активируется с помощью BMP2 для стимуляции атриовентрикулярного развития.[10] Разработка модели мышей с нокаутом Tbx2 позволила определить специфические роли Tbx2 в развитии сердца, и ученые определили, что Tbx2 и Tbx3 являются избыточными в большей части сердечного развития.[10] Кроме того, использование этих моделей нокаута определило значимость Tbx2 в сигнальном пути BMP для развития атриовентрикулярного канала, фенотипа атриовентрикулярного узла и атриовентрикулярной подушки.[10]

В сигнальном каскаде атриовентрикулярного канала участвует ген предсердного натрийуретического фактора (ANF). Этот ген является одним из первых признаков формирования камеры в развивающемся миокарде. Небольшой фрагмент в этом гене может репрессировать промотор сердечного тропонина I (cTnI) выборочно в атриовентрикулярном канале. Фактор Т-бокса и элемент, связывающий фактор гомеобокса NK2, участвуют в репрессии атриовентрикулярного канала, не влияя на его камерную активность. Tbx2 образует комплекс с Nkx2.5 на гене ANF для репрессии его промоторной активности, так что экспрессия гена подавляется в атриовентрикулярном канале во время дифференцировки камеры.[12] Атриовентрикулярный канал также является источником атриовентрикулярной узловой оси и помогает в конечном итоге координировать биение сердца. Роль Tbx2 в формировании подушек в развивающемся сердце заключается в работе с Tbx3, чтобы запустить петлю прямой связи с BMP2 для скоординированного развития этих подушек.[10] Также было обнаружено, что Tbx2 временно подавляет пролиферацию и дифференцировку подмножества первичных миокардиальных клеток.[13]

Наконец, во время развития переднего отдела мозга BMP стимулирует экспрессию Tbx2, который подавляет передачу сигналов FGF. Это подавление передачи сигналов FGF дополнительно подавляет экспрессию Flrt3, что необходимо для развития переднего мозга.

Сопутствующие врожденные дефекты

Известно, что Tbx2 действует дозозависимым образом; следовательно, дупликация или делеция области, охватывающей Tbx2, может вызывать различные врожденные дефекты, включая: микроцефалия, различные дефекты межжелудочковой перегородки и аномалии скелета.[14][15][16] Некоторые специфические отклонения обсуждаются ниже. Мутации в TBX2 вызывают предрасположенность к грыжи.[17]

Аномалии цифр

Во время развития зачатка конечности подавление Tbx2 неспособно ингибировать передачу сигналов Shh / FGF4; следовательно, это приводит к увеличению размера зачатка конечности и удвоению 4-го пальца, полидактилии.[9] Напротив, когда Tbx2 чрезмерно экспрессируется или дублируется, зачатки конечностей меньше и могут иметь уменьшенное число цифр из-за раннего прекращения Шшш и FGF4 сигнализация.[9]

Дефекты межжелудочковой перегородки

Это широкая категория, охватывающая многие более специфические врожденные пороки сердца. Из тех, что связаны с Tbx2, некоторые вызваны дупликацией или сверхэкспрессией Tbx2, а другие вызваны делецией области гена Tbx2. Например, пациенты с дупликацией области гена Tbx2 имели атриовентрикулярные аномалии, включая дефект межжелудочковой перегородки, открытое овальное отверстие, коарктацию аорты, недостаточность трикуспидального клапана и стеноз митрального клапана.[16] Напротив, пациенты с делецией гена Tbx2 имели легочную гипертензию и другие пороки сердца, но о них меньше сообщалось.[18][15]

Роль в онкогенезе

Tbx2 вовлечен в рак легких, груди, костей, поджелудочной железы и меланомы. Известно, что он чрезмерно экспрессируется в этой группе рака, изменяя пути передачи сигналов между клетками, что приводит к онкогенезу. Было предложено и изучено несколько путей с использованием мышей нокаутных моделей генов сигнальных путей. В настоящее время исследования с использованием нокаутной модели Tbx2 для изучения туморогенеза ограничены.

p14ARF / MDM2 / p35 / p21CIP1 Путь. При повышенной регуляции Tbx2 ингибирует стр.21CIP1. стр.21CIP1 необходим для старения тканей и, когда нарушается, делает ткань уязвимой для сигналов, способствующих развитию опухоли.[19]

Путь Wnt / бета-катенина. Роль Tbx2 в передаче сигналов Wnt еще предстоит подтвердить; однако повышающая регуляция Tbx2 в бета-катенин сигнальный путь приводит к потере молекулы адгезии E-кадгерин.[20] Это возвращает клетки в мезенхимальное состояние и облегчает инвазию опухолевых клеток.

Сигнальный тракт EGR1. Наконец, повышающая регуляция Tbx2 увеличивает его взаимодействие с EGR1. EGR1 подавляет NDGR1 для увеличения пролиферации клеток, что приводит к метастазированию или развитию опухоли.[21]

Вместе повышающая регуляция Tbx2 на этих сигнальных путях может привести к развитию злокачественных опухолей.

Цель лечения рака

Понимание сигнальных путей и роли Tbx2 в онкогенезе может помочь в разработке нацеленных на гены методов лечения рака. Поскольку Tbx2 активируется в различных типах раковых клеток во многих системах органов, возможности генной терапии оптимистичны. Ученые заинтересованы в нацеливании на небольшой домен Tbx2 и Tbx3, чтобы уменьшить его экспрессию, и в использовании небольших пептидов, которые, как известно, подавляют гены опухоли, для подавления пролиферации. Исследование in vitro с использованием клеточной линии рака простаты человека блокировало эндогенный Tbx2 с использованием доминантно-отрицательных ретровирусных векторов Tbx2, обнаружившее снижение пролиферации опухолевых клеток.[22] Кроме того, в том же исследовании предлагается таргетинг WNT3A из-за его роли в передаче клеточных сигналов с помощью Tbx2 за счет использования антагониста WNT, такого как SFRP-2. Поскольку соматические клетки имеют низкую экспрессию Tbx2, целенаправленная обработка гена Tbx2 оставит здоровые соматические клетки невредимыми, тем самым обеспечивая лечение с низкой токсичностью и отрицательными побочными эффектами.[8] Для определения эффективности этих специфических генов-мишеней для противоракового лечения все еще требуется много исследований.

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000121068 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000000093 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Кэмпбелл С., Гудрич К., Кейси Г., Битти Б. (июль 1995 г.). «Клонирование и картирование гена человека (TBX2), разделяющего высококонсервативный белковый мотив с геном Drosophila omb». Геномика. 28 (2): 255–60. Дои:10.1006 / geno.1995.1139. PMID  8530034.
  6. ^ "Entrez Gene: TBX2 T-box 2".
  7. ^ Law DJ, Гебур Т., Гарви Н., Агульник С.И., Сильвер Л.М. (ноябрь 1995 г.). «Идентификация, характеристика и локализация в хромосоме 17q21-22 гомолога TBX2 человека, члена консервативного семейства генов развития». Геном млекопитающих. 6 (11): 793–7. Дои:10.1007 / bf00539006. HDL:2027.42/47017. PMID  8597636. S2CID  15779406.
  8. ^ а б c Лу Дж, Ли ХР, Донг Кью, Кунг Х.Ф., Хе М.Л. (декабрь 2010 г.). «TBX2 и TBX3: особое значение для мишеней противораковых препаратов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры на рак. 1806 (2): 268–74. Дои:10.1016 / j.bbcan.2010.07.001. ЧВК  7127380. PMID  20624445.
  9. ^ а б c d Фарин Х.Ф., Людтке Т.Х., Шмидт М.К., Плачко С., Шустер-Госслер К., Петри М., Кристоффельс В.М., Кисперт А. (2013-04-25). «Tbx2 завершает передачу сигналов shh / fgf в развивающемся зачатке конечности мыши путем прямой репрессии gremlin1». PLOS Genetics. 9 (4): e1003467. Дои:10.1371 / journal.pgen.1003467. ЧВК  3636256. PMID  23633963.
  10. ^ а б c d е Сингх Р., Хугаарс В.М., Барнетт П., Грискэмп Т., Рана М.С., Берманс Х., Фарин Х.Ф., Петри М., Хиллен Т., Мартин Дж. Ф., Мурман А.Ф., 'т Хоэн П.А., Кисперт А., Кристоффельс В.М. (апрель 2012 г.). «Tbx2 и Tbx3 вызывают развитие атриовентрикулярного миокарда и формирование эндокардиальной подушки». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 69 (8): 1377–89. Дои:10.1007 / s00018-011-0884-2. ЧВК  3314179. PMID  22130515.
  11. ^ Чо Г.С., Пак Д.С., Чой СК, Хан Дж.К. (январь 2017 г.). «Tbx2 регулирует переднюю нервную спецификацию путем репрессии сигнального пути FGF». Биология развития. 421 (2): 183–193. Дои:10.1016 / j.ydbio.2016.11.020. PMID  27913219.
  12. ^ Habets PE, Moorman AF, Clout DE, van Roon MA, Lingbeek M, van Lohuizen M, Campione M, Christoffels VM (май 2002 г.). «Совместное действие Tbx2 и Nkx2.5 подавляет экспрессию ANF в атриовентрикулярном канале: последствия для формирования камеры сердца». Гены и развитие. 16 (10): 1234–46. Дои:10.1101 / gad.222902. ЧВК  186286. PMID  12023302.
  13. ^ Аанханен В.Т., Бронс Дж. Ф., Домингес Дж. Н., Рана М. С., Норден Дж., Айрик Р., Ваккер В., де Жир-де Фриз К., Браун Н. А., Кисперт А., Мурман А. Ф., Кристоффельс В. М. (июнь 2009 г.). «Первичный миокард Tbx2 + атриовентрикулярного канала образует атриовентрикулярный узел и основание левого желудочка». Циркуляционные исследования. 104 (11): 1267–74. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.108.192450. PMID  19423846.
  14. ^ Пан С., Лю И, Чжао З, Хуан В., Чен Д., Ян Б. (сентябрь 2013 г.). «Новые и функциональные варианты последовательностей в промоторе гена TBX2 при дефектах межжелудочковой перегородки». Биохимия. 95 (9): 1807–9. Дои:10.1016 / j.biochi.2013.05.007. PMID  23727221.
  15. ^ а б Ниммакаялу М., Майор Х., Шеффилд В., Соломон Д.Х., Смит Р.Дж., Патил С.Р., Щелочков О.А. (февраль 2011 г.). «Микроделеция 17q22q23.2, включающая TBX2 и TBX4, у пациента с врожденной микроцефалией, кистой протока щитовидной железы, нейросенсорной тугоухостью и легочной гипертензией». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 155A (2): 418–23. Дои:10.1002 / ajmg.a.33827. PMID  21271665. S2CID  24377700.
  16. ^ а б Radio FC, Бернардини Л., Лоддо С., Боттилло I, Новелли А, Мингарелли Р., Даллапиккола Б. (август 2010 г.). «Дупликация гена TBX2, связанная со сложным пороком сердца и пороками скелета». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 152A (8): 2061–6. Дои:10.1002 / ajmg.a.33506. PMID  20635360. S2CID  13614834.
  17. ^ Zhang, Y .; Han, Q .; Fan, H .; Li, W .; Xing, Q .; Ян Б. (2014). «Генетический анализ промотора гена TBX2 при непрямой паховой грыже - PubMed». Грыжа: журнал грыж и хирургии брюшной стенки. 18 (4): 513–7. Дои:10.1007 / s10029-013-1199-z. PMID  24309999. S2CID  10028037.
  18. ^ Пуусепп Х., Жилина О., Тик Р., Мянник К., Паркель С., Круустюк К., Куузе К., Кург А., Оунап К. (01.01.2009). «Микроделеция 5,9 Mb в полосе хромосомы 17q22-q23.2, связанная с трахео-пищеводным свищом и кондуктивной тугоухостью». Европейский журнал медицинской генетики. 52 (1): 71–4. Дои:10.1016 / j.ejmg.2008.09.006. PMID  18983945.
  19. ^ Принц С., Каррейра С., Вэнс К. В., Абрахамс А., Годинг С. Р. (март 2004 г.). «Tbx2 напрямую подавляет экспрессию циклинзависимого ингибитора киназы p21 (WAF1)». Исследования рака. 64 (5): 1669–74. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-03-3286. PMID  14996726.
  20. ^ Родригес М., Аладович Э., Ланфранконе Л., Годинг ЧР (октябрь 2008 г.). «Tbx3 подавляет экспрессию E-кадгерина и увеличивает инвазивность меланомы». Исследования рака. 68 (19): 7872–81. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-08-0301. PMID  18829543.
  21. ^ Редмонд К.Л., Кроуфорд Н.Т., фермер Х., Д'Коста З.С., О'Брайен Г.Дж., Бакли Н.Э., Кеннеди Р.Д., Джонстон П.Г., Харкин Д.П., Маллан П.Б. (июнь 2010 г.). «T-box 2 репрессирует NDRG1 через EGR1-зависимый механизм, чтобы управлять пролиферацией клеток рака груди». Онкоген. 29 (22): 3252–62. Дои:10.1038 / onc.2010.84. PMID  20348948.
  22. ^ Нандана С., Трипати М., Дуан П., Чу С.Й., Мишра Р., Лю С., Джин Р., Ямашита Х., Зайзафун М., Бхоумик Н.А., Чжау Х.Э., Матусик Р.Дж., Чанг Л.В. (март 2017 г.). «Костные метастазы рака простаты могут быть терапевтически нацелены на сигнальную ось TBX2-WNT». Исследования рака. 77 (6): 1331–1344. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-16-0497. ЧВК  5783646. PMID  28108510.

дальнейшее чтение

внешние ссылки