Mef2 - Mef2

Димерная структура доменов MADS (красный) и MEF2 (зеленый) человека MEF2B фактор транскрипции в комплексе с ДНК (оранжевый) на основе PDB: 1N6J​ кристаллографический координаты.
Организация домена и сравнение последовательностей белков Mef2 репрезентативных видов.[1] Показанная нумерация аминокислот соответствует человеческой MEF2A последовательность и процент идентичностей последовательностей относятся к hMEF2A. Три домена, MADS (красный), MEF2 (зеленый) и домена трансактивации (TAD; голубой) выделены разным цветом.

В области молекулярная биология, фактор усиления миоцитов-2 (Mef2) белки семья факторы транскрипции который через контроль экспрессия гена являются важными регуляторами клеточная дифференциация и, следовательно, играют важную роль в эмбриональном развитие.[1] У взрослых организмов белки Mef2 опосредуют стресс ответ в некоторых тканях.[1] Белки Mef2 содержат оба MADS-коробка и Mef2 ДНК-связывающие домены.

Открытие

Mef2 был первоначально идентифицирован как комплекс факторов транскрипции через промоутер анализ мышцы креатинкиназа (мк) ген для выявления ядерных факторов, взаимодействующих с МКК усилитель регион во время дифференцировки мышц.[2] Три кодирующие последовательности человеческой мРНК, обозначенные RSRF (относящиеся к Фактор ответа сыворотки ) были клонированы, и было показано, что они димеризуются, связываются с консенсусной последовательностью, подобной той, которая присутствует в области энхансера MCK, и управляют транскрипцией.[3] Впоследствии было продемонстрировано, что RSRF кодируют гены человека, которые теперь называются Mef2A, Mef2B и Mef2D.

Распространение видов

Ген Mef2 широко экспрессируется во всех ветвях эукариоты из дрожжи людям. Хотя у дрозофилы один ген Mef2, позвоночные имеют как минимум четыре версии гена Mef2 (человеческие версии обозначаются как MEF2A, MEF2B, MEF2C, и MEF2D ), все выразил в различных, но частично совпадающих паттернах во время эмбриогенеза в зрелом возрасте.[4]

Последовательность и структура

Все гены Mef2 млекопитающих имеют примерно 50% общей аминокислотной идентичности и примерно 95% сходства во всем высококонсервативном N-концевой MADS-box и Mef2 домены, однако их последовательности расходятся в своих C-терминал домен трансактивации (см. рисунок справа).[5]

MADS-бокс служит минимальным ДНК-связывающим доменом, однако для связывания ДНК с высокой аффинностью и димеризации требуется соседнее расширение из 29 аминокислот, называемое доменом Mef2. За счет взаимодействия с MADS-боксом факторы транскрипции Mef2 обладают способностью гомо- и гетеродимеризоваться,[6] и классическая последовательность ядерной локализации (NLS ) на С-конце Mef2A, -C и -D обеспечивает ядерную локализацию белка.[7] D-Mef2 и человеческий MEF2B лишены этого консервативного NLS, но все еще находятся в ядре.[8]

Функция

Разработка

В Дрозофила, Mef2 регулирует развитие мышц.[9] Mammalian Mef2 может сотрудничать с bHLH факторы транскрипции для превращения немышечных клеток в культуре в мышцы.[10] Факторы bHLH могут активировать экспрессию Mef2c, которая затем поддерживает свою собственную экспрессию.[11]

Потеря Mef2c в нервный гребень клетки приводит к черепно-лицевой дефекты развивающегося эмбриона и смерть новорожденного, вызванные закупоркой верхних дыхательных путей.[12][13] Mef2c усиливает экспрессию гомеодомен факторы транскрипции DLX5 и DLX6, два фактора транскрипции, которые необходимы для краниофациального развития.[12][13]

Реакция на стресс

Во взрослых тканях белки Mef2 регулируют стресс-ответ во время сердечная гипертрофия[14] и ремоделирование тканей в сердечных и скелетных мышцах.[15]

Сердечно-сосудистая система

Mef2 является критическим регулятором развития сердца и экспрессии сердечных генов.[16] У позвоночных в семействе факторов транскрипции Mef2 имеется четыре гена: Mef2a, Mef2b, Mef2c и Mef2d. Каждый из них выражается в определенное время во время разработки. Mef2c, первый ген, который экспрессируется в сердце, необходим для развития переднего (вторичного) поля сердца (AHF), которое помогает формировать компоненты оттока сердца и большей части правого желудочка.[17][18] Кроме того, гены Mef2 активируют экспрессию генов, чтобы способствовать развитию ангиогенеза, образованию новых кровеносных сосудов из существующих сосудов.[19]

Нокаут-исследования

Нокаутные исследования Mef2c на мышах продемонстрировали ту важную роль, которую он играет в развитии сердца. Мыши без Mef2c умирают в течение 9,5-10 дней эмбриона с серьезными пороками сердца, включая неправильное образование петель, аномалии тракта оттока и полное отсутствие правого желудочка.[16] Это указывает на неправильную дифференциацию переднего поля сердца. Когда Mef2c нокаутируется конкретно в AHF, мыши умирают при рождении с рядом дефектов тракта оттока и тяжелым цианозом. Таким образом, Mef2 необходим для многих аспектов развития сердца, в частности, для регулирования переднего поля сердца.[20]

Рекомендации

  1. ^ а б c Potthoff MJ, Olson EN (декабрь 2007 г.). «MEF2: центральный регулятор разнообразных программ развития». Разработка. 134 (23): 4131–40. Дои:10.1242 / dev.008367. PMID  17959722. S2CID  27125540.
  2. ^ Госсетт Л.А., Кельвин Д.Д., Стернберг Е.А., Олсон Е.Н. (1 ноября 1989 г.). «Новый фактор связывания энхансера, специфичный для миоцитов, который распознает консервативный элемент, связанный с множеством специфичных для мышц генов». Мол. Клетка. Биол. 9 (11): 5022–33. Дои:10.1128 / MCB.9.11.5022. ЧВК  363654. PMID  2601707.
  3. ^ Поллок Р., Трейсман Р. (1991). «Человеческие SRF-связанные белки: ДНК-связывающие свойства и потенциальные регуляторные мишени». Genes Dev. 5 (12a): 2327–41. Дои:10.1101 / gad.5.12a.2327. PMID  1748287.
  4. ^ McKinsey TA, Zhang CL, Olson EN (2002). «MEF2: кальций-зависимый регулятор деления, дифференцировки и гибели клеток». Trends Biochem. Наука. 27 (1): 40–7. Дои:10.1016 / S0968-0004 (01) 02031-X. PMID  11796223.
  5. ^ Блэк Б.Л., Олсон Е.Н. (1998). «Транскрипционный контроль мышечного развития белками фактора усиления миоцитов-2 (MEF2)». Анну Рев Селл Дев Биол. 14: 167–96. Дои:10.1146 / annurev.cellbio.14.1.167. PMID  9891782.
  6. ^ Молькентин JD, Олсон EN (1996). «Комбинаторный контроль мышечного развития с помощью основных факторов транскрипции спираль-петля-спираль и MADS-бокса». Proc Natl Acad Sci USA. 93 (18): 9366–73. Bibcode:1996ПНАС ... 93.9366М. Дои:10.1073 / пнас.93.18.9366. ЧВК  38433. PMID  8790335.
  7. ^ Borghi S, Molinari S, Razzini G, Parise F, Battini R, Ferrari S (2001). «Домен ядерной локализации семейства транскрипционных факторов Mef2 показывает член-специфические особенности и опосредует ядерный импорт гистондеацетилазы 4». J Cell Sci. 114 (Pt 24): 4477–83. PMID  11792813.
  8. ^ Ю. Ю. Т. (1996). «Определенные домены фактора связывания усилителя миоцитов-2А, определяющие ядерную локализацию и типоспецифичную транскрипционную активность». J Biol Chem. 271 (40): 24675–83. Дои:10.1074 / jbc.271.40.24675 (неактивно 10.09.2020). PMID  8798735.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на сентябрь 2020 г. (ссылка на сайт)
  9. ^ Lilly B, Galewsky S, Firulli AB, Schulz RA, Olson EN (июнь 1994 г.). «D-MEF2: фактор транскрипции MADS-бокса, экспрессирующийся в дифференцирующих линиях мезодермы и мышечных клеток во время эмбриогенеза дрозофилы». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 91 (12): 5662–6. Bibcode:1994PNAS ... 91.5662L. Дои:10.1073 / пнас.91.12.5662. ЧВК  44056. PMID  8202544.
  10. ^ Молькентин Дж. Д., Блэк Б. Л., Мартин Дж. Ф., Олсон Е. Н. (декабрь 1995 г.). «Совместная активация экспрессии мышечных генов с помощью MEF2 и миогенных белков bHLH». Клетка. 83 (7): 1125–36. Дои:10.1016/0092-8674(95)90139-6. PMID  8548800. S2CID  14140159.
  11. ^ Ван Д.З., Вальдес М.Р., Маканалли Дж., Ричардсон Дж., Олсон Э.Н. (ноябрь 2001 г.). «Ген Mef2c является прямой мишенью для транскрипции миогенных белков bHLH и MEF2 во время развития скелетных мышц». Разработка. 128 (22): 4623–33. PMID  11714687.
  12. ^ а б Verzi MP, Agarwal P, Brown C, McCulley DJ, Schwarz JJ, Black BL (апрель 2007 г.). «Фактор транскрипции MEF2C необходим для краниофациального развития». Dev. Клетка. 12 (4): 645–52. Дои:10.1016 / j.devcel.2007.03.007. ЧВК  1920108. PMID  17420000.
  13. ^ а б Miller CT, Swartz ME, Khuu PA, Walker MB, Eberhart JK, Kimmel CB (август 2007 г.). «mef2ca необходим в краниальном нервном гребне для воздействия на передачу сигналов Endothelin1 у рыбок данио». Dev. Биол. 308 (1): 144–57. Дои:10.1016 / j.ydbio.2007.05.018. ЧВК  2148033. PMID  17574232.
  14. ^ Чжан С.Л., МакКинси Т.А., Чанг С., Антос С.Л., Хилл Дж.А., Олсон Э.Н. (август 2002 г.). «Гистоновые деацетилазы класса II действуют как репрессоры сердечной гипертрофии, реагирующие на сигнал». Клетка. 110 (4): 479–88. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 00861-9. ЧВК  4459650. PMID  12202037.
  15. ^ Potthoff MJ, Wu H, Arnold MA, Shelton JM, Backs J, McAnally J, Richardson JA, Bassel-Duby R, Olson EN (сентябрь 2007 г.). «Деградация гистон-деацетилазы и активация MEF2 способствуют образованию медленно сокращающихся миофибрилл». J. Clin. Вкладывать деньги. 117 (9): 2459–67. Дои:10.1172 / JCI31960. ЧВК  1957540. PMID  17786239.
  16. ^ а б Андерсон К.М., Ху Дж., Томас Р., Гайнос Б., Селона Б., Синха Т., Дикель Д.Э., Хайдт А.Б., Сюй С.М., Бруно Б.Г., Поллард К.С., Пеннаккио Л.А., Блэк Б.Л. (2017). «Совместная активация сердечной транскрипции посредством миокардинового связывания парных сайтов MEF2». Разработка. 144 (7): 1234–1241. Дои:10.1242 / dev.138487. ЧВК  5399617. PMID  28351867.
  17. ^ . Барнс Р.М., Харрис И.С., Джениг Э.Дж., Саулс К., Синха Т., Рохас А., Шачтерле В., МакКалли Д.Дж., Норрис Р.А., Блэк Б.Л. (Январь 2016 г.). «Mef2c регулирует выравнивание тракта оттока и транскрипционный контроль Tdgf1». Развитие. 143: 774-779. oi: 10.1242 / dev.126383
  18. ^ Verzi MP, McCulley DJ, De Val S, Dodou E, Black BL (2005). «Правый желудочек, тракт оттока и межжелудочковая перегородка содержат ограниченный домен экспрессии во вторичном / переднем поле сердца». Биология развития. 287 (1): 134–145. Дои:10.1016 / j.ydbio.2005.08.041. PMID  16188249.
  19. ^ Сасилотто Н., Чулиарас К.М., Никитенко Л.Л., Лу Ю.В., Фриче М., Уоллес М.Д., Норнес С., Гарсия-Морено Ф., Пейн С., Бриджес Е., Лю К., Биггс Д., Ратнаяка И., Герберт С.П., Молнар З., Харрис А.Л., Дэвис Б., Бонд Г.Л., Боу-Гариос Г., Шварц Дж. Дж., Де Вал С. (2016). «Факторы транскрипции MEF2 являются ключевыми регуляторами ангиогенеза прорастания». Genes Dev. 30 (20): 2297–2309. Дои:10.1101 / gad.290619.116. ЧВК  5110996. PMID  27898394.
  20. ^ Барнс Р.М., Харрис И.С., Джениг Э.Дж., Саулс К., Синха Т., Рохас А., Шачтерле В., МакКалли Д.Д., Норрис Р.А., Блэк Б.Л. (Январь 2016 г.). «Mef2c регулирует выравнивание тракта оттока и транскрипционный контроль Tdgf1». Развитие. 143: 774-779. oi: 10.1242 / dev.126383

внешняя ссылка