Фактор транскрипции Sp7 - Sp7 transcription factor

SP7
Идентификаторы
ПсевдонимыSP7, OI11, OI12, OSX, остерикс, фактор транскрипции Sp7
Внешние идентификаторыOMIM: 606633 MGI: 2153568 ГомолоГен: 15607 Генные карты: SP7
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Геномное расположение SP7
Геномное расположение SP7
Группа12q13.13Начинать53,326,575 бп[1]
Конец53,345,315 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SP7 gnf1h02764 s на fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

121340

170574

Ансамбль

ENSG00000170374

ENSMUSG00000060284

UniProt

Q8TDD2

Q8VI67

RefSeq (мРНК)

NM_001173467
NM_001300837
NM_152860

NM_130458
NM_001348205

RefSeq (белок)

NP_001287766.1
NP_001166938
NP_001287766
NP_690599

NP_569725
NP_001335134

Расположение (UCSC)Chr 12: 53.33 - 53.35 МбChr 15: 102,36 - 102,37 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Фактор транскрипции Sp7, также называемый Osterix (Osx), является белок что у людей кодируется SP7 ген.[5] Это член семейства Sp. факторы транскрипции цинкового пальца[5] Он очень консервативен среди видов позвоночных, образующих кость.[6][7] Он играет важную роль, наряду с Runx2 и Dlx5 в стимулировании дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников в остеобласты и в конце концов остеоциты.[8] Sp7 также играет регулирующую роль, ингибируя хондроцит дифференциация, поддерживающая баланс между дифференцировкой мезенхимальных клеток-предшественников в окостеневшую кость или хрящ.[9] Мутации этого гена связаны с множественными дисфункциональными фенотипами костей у позвоночных. Во время развития модель эмбриона мыши с выключенной экспрессией Sp7 не имела образования костной ткани.[5] Благодаря использованию исследований GWAS локус Sp7 у людей был сильно связан с плотностью костной массы.[10] Кроме того, существуют значительные генетические доказательства его роли в таких заболеваниях, как Несовершенный остеогенез (OI).[11]

Генетика

У человека Sp7 был сопоставлен с 12q13.13. На 78% гомологичен другому члену семейства Sp. Sp1, особенно в областях, которые кодируют три ДНК-связывающих типа Cys-2 His-2 цинковые пальцы.[12] Sp7 состоит из трех экзонов, первые два из которых альтернативно сплайсированы, кодируя изоформу с 431 остатком и укороченную по амино-концу изоформу короткого белка с 413 остатками.[13]

Исследование GWAS показало, что плотность костной массы (МПК) связана с локусом Sp7, взрослые и дети с низкой или высокой МПК были проанализированы, показывая, что несколько распространенных вариантов SNP в области 12q13 находились в зоне неравновесного сцепления.[10]

Транскрипционный путь

Есть два основных пути, которые косвенно или прямо вызывают индукцию экспрессии гена Sp7 / Osx. Msx2 обладает способностью напрямую вызывать Sp7. В то время как BMP2 косвенно индуцирует Sp7 через либо Dlx5 или же Runx2.[8] Как только экспрессия Sp7 запускается, он индуцирует экспрессию множества генов зрелых остеобластов, таких как Col1a1, остеонектин, остеопонтин и костный сиалопротеин которые необходимы для продуктивных остеобластов во время образования окостеневшей кости.[6]

Отрицательная регуляция этого пути проявляется в виде p53, микроРНК и TNF воспалительный путь.[8] Нарушение регуляции пути TNF, блокирующего соответствующий рост кости остеобластами, является частичной причиной аномальной деградации кости, наблюдаемой при остеопорозе или ревматоидном артрите.[14]

Диаграмма, детализирующая позитивный регуляторный путь транскрипции между генами, экспрессирующимися на ранней стадии развития, такими как BMP2, и возможной экспрессией костно-специфических генов.[8]

Механизм действия

Точные механизмы действия Sp7 / Osterix в настоящее время спорны, и полная структура белка еще не решена. Как фактор транскрипции цинкового пальца, его относительно высокая гомология с Sp1 это указывает на то, что он может действовать аналогичным образом во время процессов регуляции генов. Предыдущие исследования, проведенные на Sp1, показали, что Sp1 использует ДНК-связывающие домены цинкового пальца в своей структуре для прямого связывания с GC-богатой областью генома, известной как Коробка GC.[15] создание последующих регулирующих эффектов. Существует ряд исследований, подтверждающих, что этот механизм применим и для Sp7,[16] однако другие исследователи не смогли воспроизвести связывание GC-бокса, наблюдаемое в Sp1, при просмотре Sp7.[17][18] Другой предполагаемый механизм действия - это непрямая регуляция гена через белок, известный как фактор транскрипции гомеобокса. Dlx5. Это правдоподобно, поскольку Dlx5 имеет гораздо более высокое сродство к регуляторным областям генов, богатых AT, чем Sp7, как было показано, к GC-боксу.[17] Таким образом, обеспечивается альтернативная методология регулирования.

Методы масс-спектрометрии и протеомики показали, что Sp7 также взаимодействует с РНК геликаза А и, возможно, негативно регулируется RIOX1 оба из них предоставляют доказательства регуляторных механизмов за пределами парадигмы GC box.

Функция

Sp7 действует как главный регулятор образования кости как во время эмбрионального развития, так и во время гомеостатического поддержания кости во взрослом возрасте.

Во время разработки

Диаграмма, подробно описывающая роль Sp7 в пути дифференцировки остеобластов и пути принятия решений между хрящом и окостеневшей костью[5][8]
Череп данио через 34 дня после оплодотворения, изображение получено с помощью кальцеин пятно показывает нормальные лобные и теменные кости. С помощью фуксии наложены нерегулярные участки инициации костеобразования, наблюдаемые у мутантной рыбы Sp7, что указывает на аномальные псевдошвы.[19]

В развивающемся организме Sp7 служит одним из наиболее важных регуляторов образования костей. Созданию окостенелой кости предшествует дифференциация мезенхимальные стволовые клетки в хондроциты и преобразование некоторых из этих хондроцитов в хрящ. Определенные популяции этого исходного хряща служат шаблоном для костных клеток по мере прохождения скелетогенеза.[20]

Нулевые по Sp7 / Osx мышиные эмбрионы проявляли тяжелый фенотип, при котором присутствовали непораженные хондроциты и хрящ, но абсолютно не было образования костной ткани.[5] Удаление генов Sp7 также привело к снижению экспрессии различных других специфичных для остеоцитов маркеров, таких как: Sost, Dkk1, Dmp1, и Phe.[21] Тесная связь между Sp7 / Osx и Runx2 была также продемонстрирована в этом конкретном эксперименте, потому что фенотип нокаутной кости Sp7 очень напоминал фенотип нокаута Runx2, а дальнейшие эксперименты доказали, что Sp7 находится ниже по течению и очень тесно связан с Runx2.[8] Важным выводом этой конкретной серии экспериментов была четкая регулирующая роль Sp7 в процессе решения, принимаемого мезенхимальными стволовыми клетками, относительно их исходной высокой степени. Sox9 положительные остеопрогениторы в кости или хрящи. Без устойчивой экспрессии Sp7 клетки-предшественники превращаются в хондроциты и, в конечном итоге, в хрящ, а не в окостеневшую кость.

У взрослых организмов

Вне контекста развития, у взрослых мышей удаление Sp7 привело к отсутствию образования новой кости, очень нерегулярному накоплению хряща под пластинкой роста и дефектам созревания и функциональности остеоцитов.[21] Другие исследования показали, что условный нокаут Sp7 у остеобластов взрослых мышей приводит к остеопения в позвонках животных проблемы с обменом костной ткани и повышенная пористость кортикальной внешней поверхности длинных костей тела.[22] Наблюдение противоположного эффекта, чрезмерной пролиферации остеобластов Sp7 +, дополнительно подтверждает важные регуляторные эффекты Sp7 у позвоночных. Мутация в гомологе Sp7 рыбок данио вызывала серьезные черепно-лицевые нарушения у созревающих организмов, оставляя остальной скелет в значительной степени нетронутым. Вместо нормального формирования швов вдоль развивающегося черепа пораженные организмы отображали мозаику участков, где образование кости начиналось, но не завершалось. Это привело к появлению множества мелких костей неправильной формы вместо обычных гладких. лобной и теменный кости. Эти фенотипические сдвиги соответствовали чрезмерной пролиферации предшественников остеобластов Runx2 +, указывая на то, что наблюдаемый фенотип был связан с обилием сайтов инициации пролиферации костей, создающих множество псевдо-швы.[19]

Клиническая значимость

Несовершенный остеогенез

Самым прямым примером роли Sp7 в заболевании человека является рецессивный несовершенный остеогенез (OI), это заболевание, связанное с коллагеном I типа, которое вызывает разнородный набор связанных с костями симптомов, которые могут варьироваться от легких до очень тяжелых. Обычно это заболевание вызывается мутациями в Col1a1 или же Col1a2 которые являются регуляторами роста коллагена. Мутации, вызывающие OI в этих генах коллагена, обычно наследуются от аутосомно-доминантный мода. Однако недавно был зарегистрирован случай пациента с рецессивным НО с задокументированной мутацией сдвига рамки считывания в Sp7 / Osx как этиологическом происхождении заболевания.[11] У этого пациента были обнаружены аномальные переломы костей после относительно легких травм и заметно задержка двигательных этапов, требующая помощи, чтобы стоять в возрасте 6 лет, и он не мог ходить в возрасте 8 лет из-за выраженного искривления рук и ног. Это обеспечивает прямую связь между геном Sp7 и фенотипом болезни НО.

Искривленные кости рук у взрослого пациента с несовершенным остеогенезом.

Остеопороз

Исследования GWAS показали связь между плотностью костной массы (МПК) взрослых и молодых людей и локусом Sp7 у людей. Хотя низкая МПК является хорошим показателем предрасположенности к остеопорозу у взрослых, объем информации, доступной в настоящее время из этих исследований, не позволяет установить прямую корреляцию между остеопорозом и Sp7.[10] Аномальная экспрессия воспалительных цитокинов, таких как TNF-α присутствует при остеопорозе, может оказывать пагубное влияние на экспрессию Sp7.[14]

Ревматоидный артрит

Адипонектин представляет собой белковый гормон, который, как было показано, активируется при патологии ревматоидного артрита, вызывая высвобождение воспалительных цитокинов и усиливая разрушение костного матрикса. Было показано, что в первичных культурах клеток человека Sp7 ингибируется адипонектином, что способствует подавлению образования окостеневшей кости.[23] Эти данные дополнительно подтверждаются другим исследованием, в котором воспалительные цитокины, такие как TNF-α и ИЛ-1β было показано, что они подавляют экспрессию гена Sp7 в первичных мезенхимальных стволовых клетках мыши в культуре.[24] Эти исследования, кажется, указывают на то, что воспалительная среда губительна для образования окостеневшей кости.[14]

Восстановление перелома костей

Ускоренное заживление перелома костей было обнаружено, когда исследователи имплантировали Sp7, сверхэкспрессирующие клетки стромы костного мозга, в место перелома кости. Было обнаружено, что механизм, с помощью которого экспрессия Sp7 ускоряет заживление кости, заключается в запуске образования новой кости путем индукции экспрессии соседних клеток генов, характерных для предшественников кости.[25] Механизмом, аналогичным восстановлению кости, является интеграция зубных имплантатов в альвеолярная кость, поскольку установка этих имплантатов вызывает повреждение кости, которое необходимо залечить, прежде чем имплант будет успешно интегрирован.[26] Исследователи показали, что когда стромальные клетки костного мозга подвергаются искусственно повышенному уровню Sp7 / Osx, мыши с дентальными имплантатами, как было показано, имеют лучшие результаты благодаря стимулированию здоровой регенерации костей.[27]

Лечение остеосаркомы

Общая экспрессия Sp7 снижена в клеточных линиях остеосаркомы мыши и человека по сравнению с эндогенными остеобластами, и это снижение экспрессии коррелирует с метастатическим потенциалом. Трансфекция гена SP7 в клеточную линию остеосаркомы мышей для создания более высоких уровней экспрессии снизила общую злокачественность in vitro и снизила частоту опухолей, объем опухоли и метастазирование в легкие, когда клетки вводили мышам. Экспрессия Sp7 также снижает разрушение костей саркомой, вероятно, за счет дополнения нормальных регуляторных путей, контролирующих остеобласты и остеоциты.[28]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000170374 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000060284 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d е Накашима К., Чжоу Х, Кункель Дж., Чжан З., Дэн Дж. М., Берингер Р. Р., де Кромбругге Б. (январь 2002 г.). «Новый фактор транскрипции, содержащий цинковые пальцы osterix, необходим для дифференцировки остеобластов и образования костей». Клетка. 108 (1): 17–29. Дои:10.1016 / s0092-8674 (01) 00622-5. PMID  11792318. S2CID  14030684.
  6. ^ а б Ренн Дж., Винклер С. (январь 2009 г.). «Трансгенная медака Osterix-mCherry для визуализации образования кости in vivo». Динамика развития. 238 (1): 241–8. Дои:10.1002 / dvdy.21836. PMID  19097055. S2CID  34497572.
  7. ^ ДеЛорье А., Имс Б.Ф., Бланко-Санчес Б., Пенг Г., Хе Икс, Шварц М.Э. и др. (Август 2010 г.). «Рыбка данио sp7: EGFP: трансгенный препарат для изучения образования отических пузырьков, скелетогенеза и регенерации костей». Бытие. 48 (8): 505–11. Дои:10.1002 / dvg.20639. ЧВК  2926247. PMID  20506187.
  8. ^ а б c d е ж Синха К.М., Чжоу X (май 2013 г.). «Генетический и молекулярный контроль остерикса в формировании скелета». Журнал клеточной биохимии. 114 (5): 975–84. Дои:10.1002 / jcb.24439. ЧВК  3725781. PMID  23225263.
  9. ^ Кабак Л.А., Сунг Д., Наик А., Смит Н., Шварц Е.М., О'Киф Р.Дж. и др. (Январь 2008 г.). «Osterix / Sp7 регулирует эндохондральную оссификацию, опосредованную мезенхимальными стволовыми клетками». Журнал клеточной физиологии. 214 (1): 173–82. Дои:10.1002 / jcp.21176. PMID  17579353. S2CID  39244842.
  10. ^ а б c Timpson NJ, Tobias JH, Richards JB, Soranzo N, Duncan EL, Sims AM и др. (Апрель 2009 г.). «Распространенные варианты в районе Остерикса связаны с минеральной плотностью костей и ростом в детстве». Молекулярная генетика человека. 18 (8): 1510–7. Дои:10.1093 / hmg / ddp052. ЧВК  2664147. PMID  19181680.
  11. ^ а б Lapunzina P, Aglan M, Temtamy S, Caparrós-Martín JA, Valencia M, Letón R и др. (Июль 2010 г.). «Выявление мутации сдвига рамки считывания в Osterix у пациента с рецессивным несовершенным остеогенезом». Американский журнал генетики человека. 87 (1): 110–4. Дои:10.1016 / j.ajhg.2010.05.016. ЧВК  2896769. PMID  20579626.
  12. ^ Гао Й, Чжон А., Нуркейхани Х., Кобаяши Х., Ганс Б. (октябрь 2004 г.). «Молекулярное клонирование, структура, экспрессия и хромосомная локализация гена Osterix (SP7) человека». Ген. 341: 101–10. Дои:10.1016 / j.gene.2004.05.026. PMID  15474293.
  13. ^ Милона М.А., Гоф Дж. Э., Эдгар А. Дж. (Ноябрь 2003 г.). «Экспрессия альтернативно сплайсированных изоформ Sp7 человека в остеобластоподобных клетках». BMC Genomics. 4 (1): 43. Дои:10.1186/1471-2164-4-43. ЧВК  280673. PMID  14604442.
  14. ^ а б c Гилберт Л., Хе Икс, фермер П., Боден С., Козловски М., Рубин Дж., Нанес М.С. (ноябрь 2000 г.). «Ингибирование дифференцировки остеобластов фактором некроза опухоли альфа». Эндокринология. 141 (11): 3956–64. Дои:10.1210 / en.141.11.3956. PMID  11089525.
  15. ^ Кадонага Дж. Т., Джонс К. А., Тьян Р. (январь 1986 г.). «Промотор-специфическая активация транскрипции РНК-полимеразы II с помощью Sp1». Тенденции в биохимических науках. 11 (1): 20–23. Дои:10.1016/0968-0004(86)90226-4. ISSN  0968-0004.
  16. ^ Чжан Ц., Тан В, Ли И (2012-11-21). «Матриксная металлопротеиназа 13 (MMP13) является прямой мишенью остеобласт-специфического фактора транскрипции osterix (Osx) в остеобластах». PLOS ONE. 7 (11): e50525. Дои:10.1371 / journal.pone.0050525. ЧВК  3503972. PMID  23185634.
  17. ^ а б Hojo H, Ohba S, He X, Lai LP, McMahon AP (май 2016 г.). «Sp7 / Osterix ограничен костеобразующими позвоночными, где он действует как ко-фактор Dlx в спецификации остеобластов». Клетка развития. 37 (3): 238–53. Дои:10.1016 / j.devcel.2016.04.002. ЧВК  4964983. PMID  27134141.
  18. ^ Hekmatnejad B, Gauthier C, St-Arnaud R (август 2013 г.). «Контроль экспрессии Fiat (фактора, ингибирующего опосредованную ATF4 транскрипцию) факторами транскрипции семейства Sp в остеобластах». Журнал клеточной биохимии. 114 (8): 1863–70. Дои:10.1002 / jcb.24528. PMID  23463631. S2CID  10886147.
  19. ^ а б Кагу Е., Рой П., Асселин Дж., Ху Дж., Симонет Дж., Стэнли А., Альбертсон С., Фишер С. (май 2016 г.). «Osterix / Sp7 ограничивает участки зарождения костной ткани черепа и необходим для образования швов». Биология развития. 413 (2): 160–72. Дои:10.1016 / j.ydbio.2016.03.011. ЧВК  5469377. PMID  26992365.
  20. ^ Кроненберг HM (май 2003 г.). «Регуляция развития пластинки роста». Природа. 423 (6937): 332–6. Дои:10.1038 / природа01657. PMID  12748651. S2CID  4428064.
  21. ^ а б Zhou X, Zhang Z, Feng JQ, Dusevich VM, Sinha K, Zhang H и др. (Июль 2010 г.). «Многочисленные функции Osterix необходимы для роста костей и гомеостаза у постнатальных мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (29): 12919–24. Дои:10.1073 / pnas.0912855107. ЧВК  2919908. PMID  20615976.
  22. ^ Пэк В.Й., Ли М.А., Юнг Дж. В., Ким С.И., Акияма Х., де Кромбругге Б., Ким Дж. Э. (июнь 2009 г.). «Положительная регуляция образования кости у взрослых с помощью остеобласт-специфического фактора транскрипции osterix». Журнал исследований костей и минералов. 24 (6): 1055–65. Дои:10.1359 / jbmr.081248. ЧВК  4020416. PMID  19113927.
  23. ^ Крумбхольц Г., Юнкер С., Мейер Ф.М., Рикерт М., Штайнмайер Дж., Рехарт С. и др. (Май 2017). «Ответ остеобластов и остеокластов человека при ревматоидном артрите на адипонектин». Клиническая и экспериментальная ревматология. 35 (3): 406–414. PMID  28079506.
  24. ^ Лейси, округ Колумбия, Симмонс П.Дж., Грейвс С.Е., Гамильтон Дж. «Провоспалительные цитокины ингибируют остеогенную дифференциацию стволовых клеток: последствия для восстановления костей во время воспаления». Остеоартрит и хрящ. 17 (6): 735–42. Дои:10.1016 / j.joca.2008.11.011. PMID  19136283.
  25. ^ Ту Кью, Вальверде П., Ли С., Чжан Дж., Ян П., Чен Дж. (Октябрь 2007 г.). «Сверхэкспрессия Osterix в мезенхимальных стволовых клетках стимулирует заживление дефектов критического размера в кости свода черепа мыши». Тканевая инженерия. 13 (10): 2431–40. Дои:10.1089 / десять.2006.0406. ЧВК  2835465. PMID  17630878.
  26. ^ Ту Кью, Вальверде П., Чен Дж. (Март 2006 г.). «Остерикс усиливает пролиферацию и остеогенный потенциал стромальных клеток костного мозга». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 341 (4): 1257–65. Дои:10.1016 / j.bbrc.2006.01.092. ЧВК  2831616. PMID  16466699.
  27. ^ Сюй Б, Чжан Дж., Брюэр Э, Ту Кью, Ю Л, Тан Дж и др. (Ноябрь 2009 г.). «Osterix усиливает остеоинтеграцию имплантатов, связанных с BMSC». Журнал стоматологических исследований. 88 (11): 1003–7. Дои:10.1177/0022034509346928. ЧВК  2831612. PMID  19828887.
  28. ^ Цао Y, Чжоу З., де Кромбругге Б., Накашима К., Гуань Х., Дуан Х и др. (Февраль 2005 г.). «Остерикс, фактор транскрипции для дифференцировки остеобластов, опосредует противоопухолевую активность при остеосаркоме мышей». Исследования рака. 65 (4): 1124–8. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2128. PMID  15734992.

дальнейшее чтение

  • Гронтос С., Чен С., Ван С.Й., Роби П.Г., Ши С. (апрель 2003 г.). «Теломераза ускоряет остеогенез стромальных стволовых клеток костного мозга за счет активации CBFA1, остерикса и остеокальцина». Журнал исследований костей и минералов. 18 (4): 716–22. Дои:10.1359 / jbmr.2003.18.4.716. PMID  12674332. S2CID  19944557.
  • Morsczeck C (февраль 2006 г.). «Экспрессия генов runx2, Osterix, c-fos, DLX-3, DLX-5 и MSX-2 в клетках зубных фолликулов во время остеогенной дифференцировки in vitro». Calcified Tissue International. 78 (2): 98–102. Дои:10.1007 / s00223-005-0146-0. PMID  16467978. S2CID  7621703.
  • Ву Л., Ву И, Линь И, Цзин В., Не Икс, Цяо Дж, Лю Л., Тан В., Тянь В. (июль 2007 г.). «Остеогенная дифференцировка стволовых клеток, полученных из жировой ткани, вызванная сверхэкспрессией остерикса». Молекулярная и клеточная биохимия. 301 (1–2): 83–92. Дои:10.1007 / s11010-006-9399-9. PMID  17206379. S2CID  1130824.
  • Fan D, Chen Z, Wang D, Guo Z, Qiang Q, Shang Y (июнь 2007 г.). «Остерикс - ключевая мишень для механических сигналов в клетках желтой связки грудной клетки человека». Журнал клеточной физиологии. 211 (3): 577–84. Дои:10.1002 / jcp.21016. PMID  17311298. S2CID  7095613.
  • Чжэн Л., Йохара К., Исикава М., Инто Т, Такано-Ямамото Т., Мацусита К., Накашима М. (июль 2007 г.). «Runx3 отрицательно регулирует экспрессию Osterix в клетках пульпы зуба». Биохимический журнал. 405 (1): 69–75. Дои:10.1042 / BJ20070104. ЧВК  1925241. PMID  17352693.

внешняя ссылка