Белок, связывающий регуляторный элемент стерола - Sterol regulatory element-binding protein

Фактор транскрипции 1, связывающий регуляторный элемент стерола
Стерол-регуляторный элемент, связывающий белок 1A.png
Рентгеновская кристаллография белка 1А, связывающего регуляторный элемент стерола, с полидезоксирибонуклеотидом.[1]
Идентификаторы
СимволSREBF1
Ген NCBI6720
HGNC11289
OMIM184756
PDB1:00 9
RefSeqNM_004176
UniProtP36956
Прочие данные
LocusChr. 17 стр. 11.2
фактор транскрипции 2, связывающий регуляторный элемент стерола
Идентификаторы
СимволSREBF2
Ген NCBI6721
HGNC11290
OMIM600481
RefSeqNM_004599
UniProtQ12772
Прочие данные
LocusChr. 22 q13

Белки, связывающие регуляторные элементы стеролов (SREBP) находятся факторы транскрипции которые связаны с стерол регулирующий элемент ДНК последовательность TCACNCCAC. SREBP млекопитающих кодируются генами SREBF1 и SREBF2. SREBP относятся к основная спираль, петля, спираль лейциновая молния класс факторов транскрипции.[2] Неактивированные SREBP прикреплены к ядерная оболочка и эндоплазматический ретикулум мембраны. В клетках с низким уровнем стеринов SREBP расщепляются до водорастворимого N-концевого домена, который перемещается в ядро. Эти активированные SREBP затем связываются с последовательностями ДНК специфического стеринового регуляторного элемента, таким образом активируя синтез ферментов, участвующих в биосинтезе стеролов.[3][4] Стерины, в свою очередь, ингибируют расщепление SREBP, и поэтому синтез дополнительных стеринов снижается из-за петли обратной связи.

Изоформы

В геномах млекопитающих есть два отдельных гена SREBP (SREBF1 и SREBF2 ):

  • Экспрессия SREBP-1 дает две разные изоформы, SREBP-1a и -1c. Эти изоформы различаются своими первыми экзонами из-за использования разных стартовых сайтов транскрипции для гена SREBP-1. SREBP-1c также был идентифицирован у крыс как ADD-1. SREBP-1c отвечает за регуляцию генов, необходимых для de novo липогенез.[5]
  • SREBP-2 регулирует гены метаболизма холестерина.[5]

Функция

Белки SREB косвенно необходимы для холестерин биосинтез и для поглощения и жирная кислота биосинтез. Эти белки работают с асимметричным регуляторным элементом стерола (StRE). SREBP имеют структуру, аналогичную Электронная коробка переплет спираль-петля-спираль (HLH) белки. Однако, в отличие от белков HLH, связывающихся с E-боксом, остаток аргинина заменяется тирозином, что делает их способными распознавать StRE и тем самым регулировать биосинтез мембраны.[6]

Механизм действия

подпись
SREBP активация протеолитическим расщеплением. Прекурсоры SREBP сохраняются в ER мембраны через тесную связь с SCAP и белок INSIG семья. При соответствующих условиях SCAP отделяется от INSIG и сопровождает предшественники SREBP из ER в аппарат Гольджи. Оказавшись там, две протеазы, S1P и S2P, последовательно расщепляют белок-предшественник, высвобождая зрелую форму SREBP в цитоплазму. Затем зрелая форма мигрирует в ядро, где активирует промотор генов, участвующих в поглощение холестерина или в синтез холестерина. Обработка SREBP может контролироваться содержанием клеточных стеролов.

Клетки животных поддерживают надлежащий уровень внутриклеточного липиды (жиры и масла) при самых разных обстоятельствах (липид гомеостаз ).[7][8][9] Например, когда сотовая холестерин уровни падают ниже необходимого уровня, клетка производит больше ферментов, необходимых для выработки холестерина. Принципиальный шаг в этом ответе - сделать больше мРНК транскрипты, управляющие синтезом этих ферменты. И наоборот, когда вокруг достаточно холестерина, клетка перестает вырабатывать эти мРНК и уровень ферментов падает. В результате клетка перестает вырабатывать холестерин, когда его достаточно.

Примечательная особенность этого механизма регуляторной обратной связи была впервые обнаружена для пути SREBP - регулируемый внутримембранный протеолиз (РВАТЬ). Впоследствии было обнаружено, что RIP используется почти во всех организмах, от бактерий до людей, и регулирует широкий спектр процессов, от развития до нейродегенерации.

Особенностью пути SREBP является протеолитическое высвобождение связанного с мембраной фактора транскрипции, SREBP. Протеолитическое расщепление освобождает его для продвижения через цитоплазму к ядру. Попадая в ядро, SREBP может связываться со специфическими последовательностями ДНК (стериновыми регуляторными элементами или SRE), которые находятся в контрольных областях генов, кодирующих ферменты, необходимые для производства липидов. Эта привязка к ДНК приводит к усилению транскрипции мишени гены.

Белок-предшественник SREBP ~ 120 кДа заякорен в мембранах эндоплазматический ретикулум (ER) и ядерная оболочка за счет двух пронизывающих мембрану спиралей в середине белок. Предшественник имеет шпильочную ориентацию в мембране, так что оба аминоконца фактор транскрипции домен и COOH-концевой регуляторный домен обращены к цитоплазма. Две мембранные спирали разделены петлей примерно 30 аминокислоты что лежит в просвете ER. Для высвобождения транскрипционно активного аминоконцевого домена необходимы два отдельных сайт-специфических протеолитических расщепления. Эти расщепления осуществляются двумя различными протеазы, называемая протеазой сайта-1 (S1P ) и протеазы сайта 2 (S2P ).

В дополнение к S1P и S2P для регулируемого высвобождения транскрипционно активного SREBP требуется холестерин-чувствительный белок, активирующий расщепление SREBP (SCAP ), который образует комплекс с SREBP за счет взаимодействия между их соответствующими карбоксиконцевыми доменами. SCAP, в свою очередь, может обратимо связываться с другим мембранным белком, резидентным в ER, INSIG. В присутствии стеролов, которые связываются с INSIG и SCAP, INSIG и SCAP также связываются друг с другом. INSIG всегда остается в мембране ER, поэтому комплекс SREBP-SCAP остается в ER, когда SCAP связывается с INSIG. Когда уровень стерола низкий, INSIG и SCAP больше не связываются. Затем SCAP претерпевает конформационное изменение, которое открывает часть белка («MELADL»), которая сигнализирует о включении его в качестве груза в везикулы COPII, которые перемещаются из ER в аппарат Гольджи. В этих пузырьках SCAP, увлекая за собой SREBP, транспортируется к Golgi. Регулирование расщепления SREBP использует примечательную особенность: эукариотические клетки субклеточная компартментализация, определяемая внутриклеточными мембранами, чтобы гарантировать, что расщепление происходит только при необходимости.

Попав в аппарат Гольджи, комплекс SREBP-SCAP встречает активный S1P. S1P расщепляет SREBP в сайте-1, разрезая его на две половины. Поскольку каждая половина все еще имеет спираль, соединяющую мембрану, каждая остается связанной в мембране. Вновь образованная аминоконцевая половина SREBP (которая является «бизнес-концом» молекулы) затем продолжает расщепляться в сайте-2, который находится внутри ее спирали, соединяющей мембрану. Это работа S2P, необычной металлопротеиназы. Это высвобождает цитоплазматическую часть SREBP, которая затем перемещается в ядро, где активирует транскрипцию генов-мишеней (например, Рецептор ЛПНП ген)

Регулирование

Отсутствие стеролов активирует SREBP, тем самым увеличивая синтез холестерина.[10]

Было продемонстрировано, что инсулин, производные холестерина, Т3 и другие эндогенные молекулы регулируют экспрессию SREBP1c, особенно у грызунов. Серийные исследования делеций и мутаций показывают, что как SREBP (SRE), так и LXR (LXRE) ответные элементы участвуют в регуляции транскрипции SREBP-1c, опосредованной производными инсулина и холестерина. Рецептор, активируемый пролиферацией пероксисом альфа (PPARα ) агонисты усиливают активность промотора SREBP-1c через элемент DR1 на -453 в промоторе человека. Агонисты PPARα действуют совместно с LXR или инсулином, вызывая липогенез.[11]

Среда, богатая аминокислотами с разветвленной цепью, стимулирует экспрессию гена SREBP-1c через mTORC1 /S6K1 путь. В фосфорилирование S6K1 был увеличен в печени мышей db / db с ожирением. Кроме того, истощение печеночного S6K1 у мышей db / db с использованием аденовирусного вектора, кодирующего кшРНК S6K1, привело к подавлению экспрессии гена SREBP-1c в печени, а также к снижению содержания триглицеридов в печени и концентрации триглицеридов в сыворотке.[12]

Активации mTORC1 недостаточно для стимуляции печеночного SREBP-1c в отсутствие Акт сигнализация, выявляя наличие дополнительного нижестоящего пути, также необходимого для этой индукции, который, как предполагается, включает mTORC1-независимое Akt-опосредованное подавление ИНСИГ-2а, специфичный для печени транскрипт, кодирующий ингибитор SREBP-1c INSIG2.[13]

FGF21 было показано, что он подавляет транскрипцию белка, связывающего регуляторный элемент стерола 1c (SREBP-1c). Сверхэкспрессия FGF21 улучшала повышающую регуляцию SREBP-1c и синтазы жирных кислот (FAS) в клетках HepG2, вызванную обработкой FFA. Более того, FGF21 может ингибировать уровни транскрипции ключевых генов, участвующих в процессинге и ядерной транслокации SREBP-1c, и уменьшать количество белка зрелого SREBP-1c. Неожиданно сверхэкспрессия SREBP-1c в клетках HepG2 также может ингибировать эндогенную транскрипцию FGF21 за счет снижения активности промотора FGF21.[14]

Также было показано, что SREBP-1c стимулирует тканеспецифическим образом экспрессию PGC1alpha выражение в коричневой жировой ткани.[15]

Nur77 Предполагается, что ингибирует LXR и последующую экспрессию SREBP-1c, модулируя метаболизм липидов в печени.[16]

История

SREBP были выявлены в лаборатории нобелевских лауреатов. Майкл Браун и Джозеф Гольдштейн в Юго-западном медицинском центре Техасского университета в Далласе. Их первая публикация на эту тему появилась в октябре 1993 года.[2][17]

Рекомендации

  1. ^ PDB: 1AM9​; Párraga A, Bellsolell L, Ferré-D'Amaré AR, Burley SK (1998). «Сокристаллическая структура стеринового регуляторного элемента, связывающего белок 1a с разрешением 2,3 A». Структура. 6 (5): 661–72. Дои:10.1016 / S0969-2126 (98) 00067-7. PMID  9634703.
  2. ^ а б Ёкояма С., Ван Х, Бриггс М.Р., Адмон А., Ву Дж., Хуа Х, Гольдштейн Д.Л., Браун М.С. (октябрь 1993 г.). «SREBP-1, белок основной спирали, петли, спирали, лейциновой молнии, который контролирует транскрипцию гена рецептора липопротеинов низкой плотности». Клетка. 75 (1): 187–97. Дои:10.1016 / S0092-8674 (05) 80095-9. PMID  8402897. S2CID  2784016.
  3. ^ Ван Х, Сато Р., Браун М.С., Хуа Х, Гольдштейн Дж. Л. (апрель 1994 г.). «SREBP-1, связанный с мембраной фактор транскрипции, высвобождаемый стерол-регулируемым протеолизом». Клетка. 77 (1): 53–62. Дои:10.1016/0092-8674(94)90234-8. PMID  8156598. S2CID  44899129.
  4. ^ Gasic GP (апрель 1994 г.). "Фактор транскрипции" основная спираль-петля-спираль "и сенсор стерола в одной мембраносвязанной молекуле". Клетка. 77 (1): 17–9. Дои:10.1016/0092-8674(94)90230-5. PMID  8156593. S2CID  42988814.
  5. ^ а б Го Д., Белл Э., Мишель П., Чакраварти А (2014). «Ориентация на липидный метаболизм, управляемый SREBP-1, для лечения рака». Текущий фармацевтический дизайн. 20 (15): 2619–2626. Дои:10.2174/13816128113199990486. ЧВК  4148912. PMID  23859617.
  6. ^ Párraga A, Bellsolell L, Ferré-D'Amaré AR, Burley SK (май 1998 г.). «Сокристаллическая структура стеринового регуляторного элемента, связывающего белок 1a с разрешением 2,3 A». Структура. 6 (5): 661–72. Дои:10.1016 / S0969-2126 (98) 00067-7. PMID  9634703.
  7. ^ Браун М.С., Гольдштейн Дж. Л. (май 1997 г.). «Путь SREBP: регуляция метаболизма холестерина путем протеолиза мембраносвязанного фактора транскрипции». Клетка. 89 (3): 331–40. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80213-5. PMID  9150132. S2CID  17882616.
  8. ^ Браун М.С., Гольдштейн Дж. Л. (сентябрь 1999 г.). «Протеолитический путь, контролирующий содержание холестерина в мембранах, клетках и крови». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (20): 11041–8. Bibcode:1999PNAS ... 9611041B. Дои:10.1073 / пнас.96.20.11041. ЧВК  34238. PMID  10500120.
  9. ^ Brown MS, Ye J, Rawson RB, Goldstein JL (февраль 2000 г.). «Регулируемый внутримембранный протеолиз: механизм контроля, сохраняющийся от бактерий к человеку». Клетка. 100 (4): 391–8. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80675-3. PMID  10693756. S2CID  12194770.
  10. ^ Эспеншад П.Дж., Хьюз А.Л. (2007). «Регуляция синтеза стеролов у эукариот» (PDF). Ежегодный обзор генетики. 41 (7): 401–427. Дои:10.1146 / annurev.genet.41.110306.130315. PMID  17666007. S2CID  18964672.
  11. ^ Фернандес-Альварес А., Альварес М.С., Гонсалес Р., Кукарелла С., Мунтане Дж., Касадо М. (июнь 2011 г.). «Экспрессия человеческого SREBP1c в печени напрямую регулируется альфа-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом (PPARalpha)». Журнал биологической химии. 286 (24): 21466–77. Дои:10.1074 / jbc.M110.209973. ЧВК  3122206. PMID  21540177.
  12. ^ Ли С., Огава В., Эми А., Хаяси К., Сенга Ю., Номура К., Хара К., Ю Д., Касуга М. (август 2011 г.). «Роль S6K1 в регуляции экспрессии SREBP1c в печени». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 412 (2): 197–202. Дои:10.1016 / j.bbrc.2011.07.038. PMID  21806970.
  13. ^ Йесис Дж. Л., Чжан Х. Х., Менон С., Лю С., Йесис Д., Липовский А. И., Горгун С., Квятковски Д. Д., Хотамислигил Г. С., Ли СН, Мэннинг Б. Д. (июль 2011 г.). «Akt стимулирует печеночный SREBP1c и липогенез посредством параллельных mTORC1-зависимых и независимых путей». Клеточный метаболизм. 14 (1): 21–32. Дои:10.1016 / j.cmet.2011.06.002. ЧВК  3652544. PMID  21723501.
  14. ^ Чжан Ю., Лэй Т., Хуанг Дж. Ф., Ван С.Б., Чжоу Л.Л., Ян З.К., Чен XD (август 2011 г.). «Связь между фактором роста фибробластов 21 и белком 1c, связывающим регуляторный элемент стерола во время липогенеза в гепатоцитах». Молекулярная и клеточная эндокринология. 342 (1–2): 41–7. Дои:10.1016 / j.mce.2011.05.003. PMID  21664250. S2CID  24001799.
  15. ^ Хао К., Хансен Дж. Б., Петерсен Р. К., Халленборг П., Йоргенсен К., Синти С., Ларсен П. Дж., Стеффенсен К. Р., Ван Х., Коллинз С., Ван Дж., Густафссон Дж. А., Мадсен Л., Кристиансен К. (апрель 2010 г.). «ADD1 / SREBP1c активирует промотор PGC1-альфа в коричневых адипоцитах». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная и клеточная биология липидов. 1801 (4): 421–9. Дои:10.1016 / j.bbalip.2009.11.008. PMID  19962449.
  16. ^ Pols TW, Ottenhoff R, Vos M, Levels JH, Quax PH, Meijers JC, Pannekoek H, Groen AK, de Vries CJ (февраль 2008 г.). «Nur77 модулирует метаболизм липидов в печени путем подавления активности SREBP1c». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 366 (4): 910–6. Дои:10.1016 / j.bbrc.2007.12.039. PMID  18086558.
  17. ^ Андерсон Р.Г. (октябрь 2003 г.). «Джо Голдштейн и Майк Браун: от гомеостаза холестерина к новым парадигмам в мембранной биологии». Тенденции в клеточной биологии. 13 (10): 534–9. Дои:10.1016 / j.tcb.2003.08.007. PMID  14507481.

внешняя ссылка