В RAR-связанные орфанные рецепторы (ROR) являются членами ядерный рецептор семья внутриклеточныйфакторы транскрипции.[1][2] Есть три формы ROR: ROR-α, -β, и -γ и каждый кодируется отдельным геном RORA, RORB и RORC соответственно. ROR несколько необычны тем, что они, по-видимому, связываются как мономеры с элементы гормонального ответа в отличие от большинства других ядерных рецепторов, которые связываются как димеры.[3] Они связываются с элементами ДНК, называемыми Элементы ответа ROR (RORE).[4]
В то время как идентификация природных лигандов для сферических зеркал остается спорной, похожа на Х-рецепторы печени (LXR), похоже, что ROR активируются оксистерины.[5][6] Более того, ROR, по-видимому, являются конститутивно активными (отсутствие лиганда), и эта активность может быть обусловлена непрерывно связанными природными лигандами.[5] Окисленные стерины с боковой цепью (например, 20α-гидроксихолестерин, 22R-гидроксихолестерин, и 25-гидроксихолестерин ) являются высокоаффинными агонистами RORγ[7] в то время как стерины, насыщенные кислородом в положении 7, (например, (7-гидроксихолестерин и 7-кетохолестерин ) функционируют как обратные агонисты как для RORa, так и для RORγ.[5] Сообщается также, что ряд других природных веществ связываются с ROR. К ним относятся полностью транс-ретиноевая кислота связывается с высоким сродством с ROR-β и -γ, но не с ROR-α.[8] Наконец, ROR могут функционировать как липидные сенсоры и, следовательно, могут играть роль в регуляции липидного метаболизма.[5]
Мелатонин утверждалось, что это эндогенный лиганд для ROR-α, а CGP 52608 был идентифицирован как селективный синтетический лиганд ROR-α.[9]
Распределение тканей
RORα, RORβ и RORγ в первую очередь экспрессируются в следующих тканях:[7]
ROR-α - широко экспрессируется в печени, скелетных мышцах, коже, легких, жировой ткани, почках, тимусе и головном мозге.
ROR-β - экспрессия ограничена мозгом и сетчаткой.
ROR-γ - высоко экспрессируется в тимусе (изоформа, специфичная для тимуса, обозначается как RORγt), мышцах, семенниках, поджелудочной железе, простате, сердце и печени.
Функция
Три формы ROR выполняют ряд важнейших ролей.[10] включая:
ROR-β - циркадный ритм, костный метаболизм и нейрогенез сетчатки.[12]
ROR-γ - развитие лимфатических узлов и иммунный ответ, выживаемость Т-хелпер 17 клеток.
Как мишени для наркотиков
Ряд синтетических обратных агонистов RORγt находится на различных стадиях разработки лекарств для лечения воспалительные заболевания. Агонисты RORγt также были предложены для использования в качестве иммуноонкология агенты для активации иммунной системы для лечения рака.[13][14]
^Джеттен AM (декабрь 2004 г.). «Последние достижения в механизмах действия и физиологических функциях ретиноид-связанных орфанных рецепторов (ROR)». Текущие цели в отношении лекарств. Воспаление и аллергия. 3 (4): 395–412. Дои:10.2174/1568010042634497. PMID15584888.
^Сир П., Броннер С.М., Кроуфорд Дж. Дж. (2016). «Последние достижения в области модуляторов ядерных рецепторов RORγ». Письма по биоорганической и медицинской химии. 26 (18): 4387–93. Дои:10.1016 / j.bmcl.2016.08.012. PMID27542308.
^Броннер С.М., Збиг Дж. Р., Кроуфорд Дж. Дж. (2017). «Антагонисты RORγ и обратные агонисты: обзор патента». Экспертное заключение о терапевтических патентах. 27 (1): 101–112. Дои:10.1080/13543776.2017.1236918. PMID27629281. S2CID27177212.
