Нейрогенины - Neurogenins

нейрогенин 1
Идентификаторы
СимволNEUROG1
Альт. символыNEUROD3
Ген NCBI4762
HGNC7764
OMIM601726
RefSeqNM_006161
UniProtQ92886
Прочие данные
LocusChr. 5 q23-q31
нейрогенин 2
Идентификаторы
СимволNEUROG2
Ген NCBI63973
HGNC13805
OMIM606624
RefSeqNM_024019
UniProtQ9H2A3
Прочие данные
LocusChr. 4 q25
нейрогенин 3
Идентификаторы
СимволNEUROG3
Ген NCBI50674
HGNC13806
OMIM604882
RefSeqNM_020999
UniProtQ9Y4Z2
Прочие данные
LocusChr. 10 q21.3

Нейрогенины семья bHLH факторы транскрипции участвует в определении дифференцировки нейронов. Это один из многих ген семьи, связанные с атональный ген в Дрозофила. Другие позитивные регуляторы нейрональной дифференцировки, также экспрессируемые во время раннего нервного развития, включают: NeuroD и ASCL1.[1]

В нервный гребень клеток, семейство нейрогенинов необходимо для нейрогенез в развивающихся ганглии задних корешков и развитие сенсорной линии.[2][3]

Нейрогенин-1

Основная статья: Нейрогенин-1

Нейрогенин 1 (Ngn1) относится к классу А основная спираль, петля, спираль (bHLH) фактор транскрипции который действует как регулятор нейронных дифференциация, и действует путем привязки к усилитель регулирующие элементы на гены которые кодируют регуляторы транскрипции нейрогенез. Для того, чтобы Ngn1 мог связываться с высокой точностью с геномными ДНК, это должно димеризовать с другим bHLH белок.[4] Ngn1 является пронейральным геном, потому что его экспрессия наблюдается до нейронного происхождения. решимость, что указывает на то, что он играет роль в дифференцировке нейронов.[1]

Нейрональная дифференциация

У крыс E14, когда Ngn1 присутствует в кора головного мозга, он привязан к CBP /p300 /Smad1 комплекс транскрипционного коактиватора, который привлекает его к коробка усилителя перед геном в промоутер для нейрональных генов. Связывание Ngn1 с блоком энхансера индуцирует фактор транскрипции. NeuroD связываться со своими собственными энхансерными боксами, индуцируя гены, участвующие в дифференцировке нейронов.[5]

Регулирование BMP

Костно-морфогенетический белок (BMP) передача сигналов отвечает за экспрессию коактиваторы транскрипции CBP, p300 и Smad1.[5] В присутствии Ngn1 BMP способствуют дифференцировке нейронов в стволовые клетки через связывание всех эндогенный CBP / p300 / Smad1 к Ngn1 и рекрутируется на промоторы нейронов, вызывая дифференцировку нейронов.[5] в эмбриональный передний мозг, Ngn1 связан с формированием дорсального паттерна и спецификацией клеточной судьбы, при этом формирующие паттерн молекулы и пронейральные белки устанавливают пространственные домены как пронейральных, так и гомеодомен экспрессия белка. Это очень важно для запуска нейрогенеза.[6]

Регулирование LIF

В присутствии Ngn1 фактор ингибирования лейкемии (LIF) путь ингибируется блокированием Ngn1 СТАТИСТИКА активация. Обычно сайт связывания STAT способствует GFAP транскрипция через связывание комплекса STAT1 / 3, который активируется через путь LIF.[5]

Глиальная дифференциация

Наряду с поддержкой нейрональной дифференцировки, когда он экспрессируется в нервной ткани эмбриона, Ngn1 также действует, чтобы ингибировать глиальный дифференциация.[7] В отсутствие Ngn1 комплекс транскрипционных коактиваторов CBP / p300 / Smad1 рекрутируется и связывается с активированным STAT1 / 3, что, в свою очередь, вызывает экспрессию GFAP, вызывая глиальную дифференцировку. В присутствии Ngn1 ингибирование глиогенез происходит через связывание Ngn1 с транскрипционным коактиваторным комплексом CBP / p300 / Smad1, рекрутируя его от STAT1 / 3.[5]

Регулирование BMP

В случаях низкого уровня Ngn1 BMP способствуют дифференцировке глии. Поскольку Ngn1 является ограничивающим фактором, CBP / p300 / Smad1 способен взаимодействовать с STAT1 / 3 и индуцировать глиогенез.[5]

Регулирование Notch

Активация выемка путь, вызывает ингибирование пронейральных генов bHLH, таких как Ngn1, что позволяет CBP / p300 / Smad1 взаимодействовать с STAT1 / 3 и индуцировать глиогенез.[5] Наряду с эмбриональной крысой его видели также у данио что репрессия Ngn1 Notch способствует глиальному клонированию в нервный гребень и Центральная нервная система образование через ингибирование дифференцировки нейронов.[1][8] В дополнение к пути Notch, активирующему транскрипционные факторы, участвующие в стимулировании глиогенеза, возможно, что те же самые факторы участвуют в ингибировании других судеб.

Регулирование LIF

В отсутствие Ngn1 путь LIF способен активировать STAT1 / 3, что позволяет стимулировать транскрипцию GFAP через сайт связывания STAT. Стимуляция транскрипции GFAP индуцировала глиальную дифференцировку.[5]

Нейрогенин-2

Основная статья: Нейрогенин-2

Нейрогенин 2 (Ngn2) представляет собой фактор транскрипции bHLH, участвующий как в нейрогенезе, так и в нервной спецификации. Этот белок связывается с регуляторными элементами энхансерного бокса на промоторах многих генов, связанных с нейрогенезом и спецификацией нейронов. Для достаточного связывания ДНК Ngn2 должен образовывать димер с белком-усилителем.[9]

Нейрогенез и ингибирование глии

Ngn2 - это фактор транскрипции, который как увеличивает экспрессию пронейральных генов, так и управляет нервной судьбой, подавляя экспрессию глиальных генов в нейральные клетки-предшественники (NPC). Это наблюдалось у мышей, лишенных Ngn2 и mash-1 (еще один пронейральный фактор транскрипции bHLH), у которых больше глии в коре головного мозга и снижена способность генерировать нейроны. Выражение Olig2 в том, что станет NPC, предшествует Ngn2 и способствует его выражению.[5] Во время переключения от судьбы нейральных предшественников к судьбе глии, Ngn2 подавляется и Nkx2.2, который ингибирует пронейральные гены, активируется.[10] Переключение судьбы глии снижалось за счет ингибирования Nkx2.2 и Olig2 в нейральных предшественниках, позволяя экспрессию Ngn2. Способность Olig2 индуцировать экспрессию Ngn2 снижается, когда экспрессируется Nkx2.2.[11]

Нейронная спецификация

У мышей без Ngn2 меньше двигательные нейроны и брюшной интернейроны, указывая на то, что Ngn2 играет роль в спецификации этих нейронов.[12]

Пан-нейрональная судьба

Гетеродимеризованный комплекс Ngn2 / энхансерный белок может связываться с энхансерными боксами, способствуя транскрипции генов, связанных с неспецифической судьбой нейронов.[12]

Судьба интернейрона V2

Когда энхансерный бокс промотора, который был связан комплексом Ngn-2 / энхансерный белок, также связывается димером адаптерного ядерного взаимодействия LIM (NLI), связанным с двумя LIM гомеобокс протеин 3 (Lhx3) экспрессируются гены, связанные с идентичностью интернейрона V2.[12]

Судьба мотонейрона

Димер адаптера NLI, связанный с двумя островок 1 (Isl1) белков, и каждый Isl1 связан с Lhx3, называется LIM-гомеодомен (LIM-HD) транскрипционный комплекс. Когда энхансерный бокс промотора, который был связан гетеродимеризованным комплексом Ngn2 / E-белок, транскрипционный комплекс LIM-HD способен связываться, чтобы управлять экспрессией генов, связанных с судьбой двигательных нейронов, но только если Ngn2 был правильно фосфорилированный.[12]

Ngn2 имеет два серины, S231 и S234, которые могут фосфорилироваться киназа гликогенсинтазы 3 (Gsk3). Фосфорилирование Ngn2 делает возможным взаимодействие с LIM-гомеодоменными белками, что приводит к вентральной нервной судьбе и спецификации мотонейронов.[13] Важность этого фосфорилирования была определена с использованием мышей, которые экспрессируют мутированную форму белка Ngn2, в котором серины из ранее упомянутых сайтов фосфорилирования мутировали в аланины, который не может быть фосфорилирован. Эти мутантные мыши имеют уменьшенное количество моторных нейронов и увеличенное количество интернейронов V2, что позволяет предположить, что фосфорилирование необходимо для управления экспрессией генов, связанных с судьбой моторных нейронов, но не с судьбой интернейронов V2 и неспецифической судьбой нейронов.[12]

Нейрогенин-3

Основная статья: Нейрогенин-3

Нейрогенин 3 (Ngn3) - еще один член семейства транскрипционных факторов bHLH. Ngn3 функционирует при дифференцировании эндокринный поджелудочная железа клетки. Хотя его основная функция находится в поджелудочной железе, клетки кишечника и нервные клетки также экспрессируют Ngn3. Несколько исследований подчеркнули важность Ngn3 для дифференцировки эндокринных клеток. У мышей Ngn3 присутствует в клетках, когда поджелудочная железа начинает отрастать и глюкагон образуются ячейки. Есть несколько путей, по которым работает Ngn3.[14][15][16][17]

Ngn3 является важным компонентом развития поджелудочной железы и играет вспомогательную роль в развитии кишечных и нейрональных клеток. Исследования показали, что нокаут Ngn3 у мышей приводит к смерти вскоре после рождения, возможно, из-за последствий тяжелого диабета.[14] Дальнейшие исследования проводятся для изучения возможной роли Ngn3 в качестве лечения сахарный диабет и регенерация клеток поджелудочной железы.[14][16]

Нейрогенин 3 (NGN3) экспрессируется 2-10% ацинарных и протоковых клеток в гистологически нормальной поджелудочной железе взрослого человека. Клетки NGN3 +, выделенные из культивированной экзокринной ткани коэкспрессируемым гликопротеином CD133 на клеточной поверхности, имеют транскриптом, соответствующий экзокринной дедифференцировке, фенотип, напоминающий эндокринные клетки-предшественники во время развития, и способность к эндокринной дифференцировке in vitro.[18] Человек [19] и грызун [20][21][22][23][24][25][26][27][28] экзокринные клетки были перепрограммированы в клетки с фенотипом островковых клеток после прямой экспрессии NGN3 или манипуляций, которые приводят к его экспрессии.

Фазы развития поджелудочной железы

Развитие поджелудочной железы делится на три фазы: первичную фазу, вторичную фазу и третичную фазу. Ngn3 активен в первичной и вторичной фазах. В начальной фазе Ngn3 помогает в α ячейка дифференцировка, а во вторичной фазе другая волна Ngn3 помогает в дифференцировке β клетки, полипептидные клетки поджелудочной железы и δ ячеек. Дифференциация отмечается как завершенная после вторичной фазы. Ngn3 позволяет использовать клетки-предшественники поджелудочной железы стать эндокринным мультипотентным про-предшественником.[14]

Модуляция через канал notch

Путь Notch является одним из ключевых модуляторов Ngn3. Связывание Дельта и Serrate, лиганды активации пути Notch, активируют поверхностную молекулу Notch. Это позволяет внутриклеточному домену Notch активировать RBK-Jκ для перемещения в ядро. Затем этот комплекс активирует волосяной белок и усилитель белков расщепленного (HES) типа, которые являются ингибиторами Ngn3. Клетки, которые позволяют входить комплексу Notch / RBK-Jκ, - это те клетки, которые не будут дифференцироваться в клетки поджелудочной железы, потому что Ngn3 подавлен. Важно отметить, что Ngn3 имеет три HES1 сайты связывания, прилегающие к Коробка ТАТА последовательность, которая позволяет регулировать этот фактор транскрипции.[14]

Нижестоящие цели Ngn3

NeuroD

Ngn3 также может активировать фактор нейрогенной дифференциации 1 (NeuroD1), как и большинство других членов его семейства, через боксы энхансеров, присутствующие в его структуре. Поскольку NeuroD1 экспрессируется вместе с Ngn3 в дифференцирующихся клетках, он считается одной из нижестоящих мишеней транскрипционных факторов.[14]

Pax4

Еще одна важная цель - парный бокс ген 4 (Pax4), который играет главную роль в дифференцировке β-клеток и δ-клеток. Ngn3 работает рука об руку с HNF1α для активации промотора Pax4 для индукции специфической клеточной дифференцировки.[14]

Nkx2.2

Другой фактор транскрипции, который может быть нижестоящей мишенью для Ngn3, - это Nkx2.2, потому что он часто коэкспрессируется с ним. Исследования показали, что нарушение экспрессии Nkx2.2 приводит к проблемам с дифференцировкой α- и β-клеток.[15][16]

Рекомендации

  1. ^ а б c Кагеяма Р., Исибаши М., Такебаяши К., Томита К. (декабрь 1997 г.). «Факторы транскрипции bHLH и дифференцировка нейронов млекопитающих». Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 29 (12): 1389–99. Дои:10.1016 / S1357-2725 (97) 89968-2. PMID  9570134.
  2. ^ Рао М.С., Якобсон М. (2005). Нейробиология развития. Нью-Йорк: Kluwer Academic / Plenum. ISBN  0-306-48330-0.
  3. ^ Ma Q, Fode C, Guillemot F, Anderson DJ (июль 1999 г.). «Нейрогенин-1 и нейрогенин-2 контролируют две отдельные волны нейрогенеза в развивающихся ганглиях задних корешков». Genes Dev. 13 (13): 1717–1728. Дои:10.1101 / gad.13.13.1717. ЧВК  316844. PMID  10398684.
  4. ^ Инвентарный номер универсального белкового ресурса Q92886 на «Нейрогенин-1» при UniProt.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я Моррисон SJ (май 2001 г.). «Дифференцировка нейронов: пронейральные гены подавляют глиогенез». Текущая биология. 11 (9): R349-51. Дои:10.1016 / S0960-9822 (01) 00191-9. PMID  11369245. S2CID  15885798.
  6. ^ Рович Д.Х., Кригштейн А.Р. (ноябрь 2010 г.). "Генетика развития спецификации глиальных клеток позвоночных". Природа. 468 (7321): 214–22. Дои:10.1038 / природа09611. PMID  21068830. S2CID  573477.
  7. ^ "Продукция Нейрогенин-1: НИОКР". www.rndsystems.com. В архиве из оригинала от 16.01.2014.
  8. ^ Гэмилл Л.С., Броннер-Фрейзер М. (октябрь 2003 г.). «Спецификация нервного гребня: переход в геномику». Обзоры природы. Неврология. 4 (10): 795–805. Дои:10.1038 / номер 1219. PMID  14523379. S2CID  10863124.
  9. ^ Инвентарный номер универсального белкового ресурса Q9H2A3 в UniProt.
  10. ^ Харрис WA, Санес DH, Рех TA (2011). Развитие нервной системы (Третье изд.). Бостон: Academic Press. п.15. ISBN  978-0-12-374539-2.
  11. ^ Marquardt T, Pfaff SL (сентябрь 2001 г.). «Взлом транскрипционного кода для спецификации клеток в нервной трубке». Клетка. 106 (6): 651–4. Дои:10.1016 / S0092-8674 (01) 00499-8. PMID  11572771. S2CID  2624758.
  12. ^ а б c d е Лай ХК, Джонсон Дж. Э. (апрель 2008 г.). «Нейрогенез или спецификация нейронов: фосфорилирование снова поражает!». Нейрон. 58 (1): 3–5. Дои:10.1016 / j.neuron.2008.03.023. PMID  18400155. S2CID  13530075.
  13. ^ Ма YC, Song MR, Park JP и др. (2008). «Регуляция спецификации двигательных нейронов фосфорилированием нейрогенина 2». Нейрон. 58 (1): 65–77. Дои:10.1016 / j.neuron.2008.01.037. ЧВК  2587148. PMID  18400164.
  14. ^ а б c d е ж грамм Руксталис Дж. М., Хабенер Дж. Ф. (2009). «Нейрогенин3: главный регулятор дифференцировки и регенерации островков поджелудочной железы». Островки. 1 (3): 177–84. Дои:10.4161 / isl.1.3.9877. PMID  21099270.
  15. ^ а б Ли Х.Дж., Рэй С.К., Сингх Н.К., Джонстон Б., Лейтер А.Б. (октябрь 2011 г.). «Основные факторы транскрипции спираль-петля-спираль и дифференцировка энтероэндокринных клеток». Диабет, ожирение и метаболизм. 13 Дополнение 1 (Дополнение 1): 5–12. Дои:10.1111 / j.1463-1326.2011.01438.x. ЧВК  3467197. PMID  21824251.
  16. ^ а б c Watada H (июнь 2004 г.). «Нейрогенин 3 - ключевой фактор транскрипции для дифференциации эндокринной поджелудочной железы». Эндокринный журнал. 51 (3): 255–64. Дои:10.1507 / endocrj.51.255. PMID  15256770.
  17. ^ Bramswig NC, Kaestner KH (октябрь 2011 г.). «Транскрипционная регуляция дифференцировки α-клеток». Диабет, ожирение и метаболизм. 13 Дополнение 1 (Дополнение 1): 13–20. Дои:10.1111 / j.1463-1326.2011.01440.x. PMID  21824252. S2CID  691004.
  18. ^ Гомес Д.Л., О'Дрисколл М., Листы Т.П., Хрубан Р.Х., Оберхольцер Дж., МакГарригл Дж.Дж., Шамблотт М.Дж. (2015). «Клетки, экспрессирующие нейрогенин 3 в экзокринной поджелудочной железе человека, обладают способностью определять судьбу эндокринных клеток». PLOS ONE. 10 (8): e0133862. Дои:10.1371 / journal.pone.0133862. ЧВК  4545947. PMID  26288179.
  19. ^ Свалес Н., Мартенс Г.А., Бонне С., Херманс Й., Борап Р., Ван де Кастил М., Линг З., Пайплеерс Д., Равассард П., Нильсен Ф., Феррер Дж., Хаймберг Х. (2012). «Пластичность клеток протока поджелудочной железы взрослого человека посредством нейрогенин-3-опосредованного перепрограммирования». PLOS ONE. 7 (5): e37055. Дои:10.1371 / journal.pone.0037055. ЧВК  3351393. PMID  22606327.
  20. ^ Xu X, D'Hoker J, Stangé G, Bonné S, De Leu N, Xiao X, Van de Casteele M, Mellitzer G, Ling Z, Pipeleers D, Bouwens L, Scharfmann R, Gradwohl G, Heimberg H (январь 2008 г.) . «Бета-клетки могут быть получены из эндогенных предшественников в поврежденной поджелудочной железе взрослой мыши». Клетка. 132 (2): 197–207. Дои:10.1016 / j.cell.2007.12.015. PMID  18243096. S2CID  8058714.
  21. ^ Ван де Кастил М., Лейккс Дж., Байенс Л., Кай И., Ючи Ю., Коппенс В., Де Гроф С., Эрикссон М., Свенссон К., Альгрен Ю., Анфельт-Рённе Дж., Мадсен О. Д., Вайсман А., Дор Ю., Йенсен Дж. Н., Heimberg H (7 марта 2013 г.). «Клетки нейрогенина 3+ способствуют регенерации и пролиферации β-клеток в поджелудочной железе у взрослых мышей». Смерть и болезнь клеток. 4 (3): e523. Дои:10.1038 / cddis.2013.52. ЧВК  3613830. PMID  23470530.
  22. ^ Figeac F, Ilias A, Bailbe D, Portha B, Movassat J (октябрь 2012 г.). «Локальный нокдаун in vivo GSK3β способствует регенерации β-клеток поджелудочной железы и ацинарных клеток у 90% крыс, подвергшихся резекции поджелудочной железы». Молекулярная терапия. 20 (10): 1944–52. Дои:10.1038 / mt.2012.112. ЧВК  3464647. PMID  22828498.
  23. ^ Ли В. К., Руксталис Дж. М., Нисимура В., Чипашвили В., Хабенер Дж. Ф., Шарма А., Боннер-Вейр С. (август 2010 г.). «Активация клеток-предшественников из протоков поджелудочной железы во время регенерации поджелудочной железы у взрослых крыс». Журнал клеточной науки. 123 (Pt 16): 2792–802. Дои:10.1242 / jcs.065268. ЧВК  2915881. PMID  20663919.
  24. ^ Baeyens L, Lemper M, Leuckx G, De Groef S, Bonfanti P, Stangé G, Shemer R, Nord C, Scheel DW, Pan FC, Ahlgren U, Gu G, Stoffers DA, Dor Y, Ferrer J, Gradwohl G, Wright Резюме, Ван де Кастил М., Немецкий МС, Бувенс Л., Хаймберг Х. (январь 2014 г.). «Временное лечение цитокинами вызывает перепрограммирование ацинарных клеток и регенерирует функциональную массу бета-клеток у мышей с диабетом». Природа Биотехнологии. 32 (1): 76–83. Дои:10.1038 / nbt.2747. ЧВК  4096987. PMID  24240391.
  25. ^ Baeyens L, Bonné S, German MS, Ravassard P, Heimberg H, Bouwens L (ноябрь 2006 г.). «Экспрессия Ngn3 во время постнатального новообразования бета-клеток in vitro, индуцированного путем JAK / STAT». Смерть и дифференциация клеток. 13 (11): 1892–9. Дои:10.1038 / sj.cdd.4401883. PMID  16514419.
  26. ^ Lemper M, Leuckx G, Heremans Y, German MS, Heimberg H, Bouwens L, Baeyens L (июль 2015 г.). «Перепрограммирование экзокринных клеток поджелудочной железы человека в β-подобные клетки». Смерть и дифференциация клеток. 22 (7): 1117–30. Дои:10.1038 / cdd.2014.193. ЧВК  4572860. PMID  25476775.
  27. ^ Чжоу К., Браун Дж., Канарек А., Раджагопал Дж., Мелтон Д.А. (октябрь 2008 г.). «In vivo перепрограммирование экзокринных клеток поджелудочной железы в бета-клетки». Природа. 455 (7213): 627–32. Дои:10.1038 / природа07314. PMID  18754011. S2CID  205214877.
  28. ^ Санчо Р., Грубер Р., Гу Г., Беренс А. (август 2014 г.). «Потеря Fbw7 перепрограммирует взрослые клетки протока поджелудочной железы в α, δ и β клетки». Стволовая клетка. 15 (2): 139–53. Дои:10.1016 / j.stem.2014.06.019. ЧВК  4136739. PMID  25105579.