GLIS1 - GLIS1

GLIS1
Идентификаторы
ПсевдонимыGLIS1, Цинковый палец семейства GLIS 1
Внешние идентификаторыOMIM: 610378 MGI: 2386723 ГомолоГен: 77390 Генные карты: GLIS1
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение GLIS1
Геномное расположение GLIS1
Группа1п32.3Начинать53,506,237 бп[1]
Конец53,738,106 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

148979

230587

Ансамбль

ENSG00000174332

ENSMUSG00000034762

UniProt

Q8NBF1

Q8K1M4

RefSeq (мРНК)

NM_147193
NM_001367484

NM_147221

RefSeq (белок)

NP_671726
NP_001354413

NP_671754

Расположение (UCSC)Chr 1: 53.51 - 53.74 МбChr 4: 107,43 - 107,64 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Glis1 (Семейство Glis Zinc Finger 1) - это ген, кодирующий Krüppel -подобный одноименный белок, локус находится на хромосоме 1п32.3.[5][6] Ген обогащен неоплодотворенные яйца и эмбрионы на одноклеточной стадии[7] и его можно использовать для прямого перепрограммирования соматические клетки к индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, также известные как iPS-клетки.[7] Glis1 очень беспорядочный фактор транскрипции, регулирующие экспрессию множества генов, положительно или отрицательно. В организмах Glis1, по-видимому, не выполняет каких-либо важных функций. мышей чей ген Glis1 был удаленный не имеют заметных изменений в их фенотип.[8]

Структура

Домен цинковых пальцев Gli1 в комплексе с ДНК. Третий, четвертый и пятый цинковые пальцы Gli1 составляют более 80% гомологичный к домену цинкового пальца в Glis1, при этом четвертый и пятый пальцы обеспечивают наиболее тесное взаимодействие с ДНК.[6][9]

Glis1 - 84,3 кДа пролин богатый белок, состоящий из 789 аминокислот.[6] Нет Кристальная структура для Glis1 еще не определено, однако он гомологичен другим белкам во многих частях своей аминокислотной последовательности, структуры которых выяснены.

Домен цинкового пальца

Glis1 использует Домен цинкового пальца состоящий из пяти тандемов Cys2Его2 мотивы цинковых пальцев (это означает, что атом цинка скоординирован двумя цистеин и два гистидин остатки) для взаимодействия с мишенью ДНК последовательности для регулирования транскрипция гена. Домен взаимодействует с последовательностью специфически с ДНК, следуя большая канавка вдоль двойная спираль. Он имеет консенсусная последовательность GACCACCCAC.[6] Отдельные мотивы цинковых пальцев отделены друг от друга аминокислота последовательность (T / S) GEKP (Y / F) X,[6] где X может быть любой аминокислотой, а (A / B) может быть A или B. Этот домен гомологичен домену цинкового пальца, обнаруженному в Gli1, и поэтому считается, что он взаимодействует с ДНК таким же образом.[6] В альфа спирали четвертого и пятого цинковых пальцев вставляются в большую бороздку и обеспечивают самый обширный контакт из всех цинковых пальцев с ДНК.[9][10] Второй и третий пальцы очень редко контактируют, а первый палец вообще не контактирует с ДНК.[10] Первый палец делает множество белок-белковые взаимодействия а вторым цинковым пальцем.[9][10]

Термини

Glis1 имеет домен активации на своем C-конец и репрессивная область на ее N-конец. Репрессивный домен намного сильнее, чем домен активации, что означает, что транскрипция слабая. Домен активации Glis1 в четыре раза сильнее в присутствии CaM киназа IV. Это может быть связано с соактиватором. Богатая пролином область белка также находится ближе к N-концу. Концы белка довольно необычны и не имеют сильного сходства последовательностей с другими белками.[6]

Использование в перепрограммировании клеток

Glis1 может использоваться в качестве одного из четырех факторов, используемых для перепрограммирования соматических клеток для индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.[7] Три фактора транскрипции 3 октября / 4, Sox2 и Klf4 необходимы для репрограммирования, но сами по себе они крайне неэффективны, полностью перепрограммируя примерно только 0,005% от числа клеток, обработанных факторами.[11] Когда Glis1 вводится с этими тремя факторами, эффективность репрограммирования значительно увеличивается, производя гораздо больше полностью перепрограммированных клеток. Фактор транскрипции c-Myc также может использоваться как четвертый фактор и был исходным четвертым фактором, используемым Шинья Яманака кто получил Нобелевская премия по физиологии и медицине 2012 г. за его работу по превращению соматических клеток в iPS-клетки.[12][13][14] Работа Яманаки позволяет обойти полемика вокруг стволовых клеток.[14]

Механизм

Соматические клетки чаще всего полностью дифференцируются для выполнения определенной функции и поэтому экспрессируют только гены, необходимые для выполнения их функции. Это означает, что гены, необходимые для дифференциации с другими типами клеток, упакованы в хроматин структуры, чтобы они не были выражены.[15]

Glis1 перепрограммирует клетки, способствуя множественным путям перепрограммирования.[7] Эти пути активируются из-за активации факторов транскрипции. N-Myc, Mycl1, c-Myc, Наног, ESRRB, FOXA2, GATA4, NKX2-5, а также другие три фактора, используемые для перепрограммирования.[7] Glis1 также регулирует экспрессию белка. LIN28 который связывает let-7 микроРНК предшественник, предотвращая добычу активного лету-7. МикроРНК Let-7 снижают экспрессию генов программирования через РНК-интерференция.[16][17] Glis1 также может напрямую связываться с тремя другими факторами перепрограммирования, которые могут способствовать их функционированию.[7]

Результатом различных изменений экспрессии генов является превращение гетерохроматин, к которому очень трудно получить доступ, чтобы эухроматин, к которым могут легко получить доступ транскрипционные белки и ферменты, такие как РНК-полимераза.[18] Во время перепрограммирования гистоны, которые составляют нуклеосомы комплексы, используемые для упаковки ДНК, обычно деметилированный и ацетилированный «распаковка» ДНК путем нейтрализации положительного заряда лизин остатки на N-концах гистонов.[18]

Преимущества перед c-myc

Glis1 имеет ряд чрезвычайно важных преимуществ перед c-myc при репрограммировании клеток.

  • Нет риска рака: Хотя c-myc повышает эффективность перепрограммирования, его основным недостатком является то, что он протоонкоген Это означает, что iPS-клетки, полученные с помощью c-myc, с гораздо большей вероятностью станут злокачественными. Это огромное препятствие между iPS-клетками и их использованием в медицине.[19] Когда Glis1 используется для перепрограммирования клеток, нет повышенного риска развитие рака.[7]
  • Производство меньшего количества «плохих» колоний: Хотя c-myc продвигает распространение перепрограммированных клеток, он также способствует пролиферации «плохих» клеток, которые не перепрограммированы должным образом и составляют подавляющее большинство клеток в чашке обработанных клеток. Glis1 активно подавляет пролиферацию клеток, которые не полностью перепрограммированы, что делает отбор и сбор правильно перепрограммированных клеток менее трудоемкими.[7][19] Вероятно, это связано с тем, что многие из этих «плохих» клеток экспрессируют Glis1, но не все четыре фактора репрограммирования. Когда экспрессируется сам по себе, Glis1 подавляет пролиферацию.[7]
  • Более эффективное перепрограммирование: Сообщается, что использование Glis1 дает более полностью перепрограммированные iPS-клетки, чем c-myc. Это важное качество, учитывая неэффективность перепрограммирования.[7]

Недостатки

  • Подавление распространения: Неспособность остановить экспрессию Glis1 после перепрограммирования подавляет пролиферацию клеток и в конечном итоге приводит к гибели перепрограммированной клетки. Следовательно, требуется тщательная регуляция экспрессии Glis1.[20] Это объясняет, почему выражение Glis1 выключено в эмбрионы после того, как они начали делиться.[7][20]

Роли в болезни

Glis1 участвует в ряде заболеваний и расстройств.

Псориаз

Было показано, что Glis1 сильно регулируется в псориаз,[21] заболевание, вызывающее хроническое воспаление кожи. Обычно Glis1 вообще не экспрессируется в коже. Однако при воспалении выражается в остистый слой кожи, второй слой снизу из четырех слоев как реакция на воспаление. Это последний слой, где клетки имеют ядра и, следовательно, последний слой, на котором происходит экспрессия генов. Считается, что роль Glis1 в этом заболевании состоит в том, чтобы способствовать дифференциация клеток в коже, изменяя увеличение экспрессии нескольких генов про-дифференциации, таких как IGFBP2 который подавляет распространение, а также может способствовать апоптоз[22] Это также уменьшает выражение Jagged1, лиганд выемка в сигнальный путь notch[23] и Вьющиеся10 рецептор в wnt сигнальный путь.[24]

Позднее начало болезни Паркинсона

Определенный аллель Glis1, который существует благодаря однонуклеотидный полиморфизм, изменение одного нуклеотида в последовательности ДНК гена, считается фактором риска нейродегенеративного расстройства. болезнь Паркинсона. Аллель связан с поздним началом болезни Паркинсона, которая возникает в пожилом возрасте. Причина этой ссылки пока не известна.[25]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000174332 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000034762 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ "Entrez Gene: цинковый палец 1 семейства GLIS".
  6. ^ а б c d е ж грамм Ким Ю.С., Левандоски М., Перантони А.О., Куребаяши С., Наканиши Г., Джеттен А.М. (август 2002 г.). «Идентификация Glis1, нового связанного с Gli, Kruppel-подобного белка цинкового пальца, содержащего трансактивационные и репрессорные функции». J. Biol. Chem. 277 (34): 30901–13. Дои:10.1074 / jbc.M203563200. PMID  12042312.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k Маэкава М., Ямагути К., Накамура Т., Сибукава Р., Коданака И., Ичисака Т., Кавамура И., Мотидзуки Н., Госима Н., Яманака С. (июнь 2011 г.). «Прямому репрограммированию соматических клеток способствует материнский фактор транскрипции Glis1». Природа. 474 (7350): 225–9. Дои:10.1038 / природа10106. HDL:2433/141930. PMID  21654807. S2CID  4428172. Сложить резюме – Азиатский ученый.
  8. ^ Канг Х.С., ЗеРут Г., Личти-Кайзер К., Васант С., Инь З., Ким Ю.С., Джеттен А.М. (ноябрь 2010 г.). «Gli-подобные (Glis) Krüppel-подобные белки с цинковыми пальцами: понимание их физиологических функций и критической роли в неонатальном диабете и кистозной болезни почек». Histol. Гистопатол. 25 (11): 1481–96. ЧВК  2996882. PMID  20865670.
  9. ^ а б c Павлетич Н.П., Пабо КО (сентябрь 1993 г.). «Кристаллическая структура пятипальцевого комплекса GLI-ДНК: новые взгляды на цинковые пальцы». Наука. 261 (5129): 1701–7. Bibcode:1993Научный ... 261.1701П. Дои:10.1126 / science.8378770. PMID  8378770.
  10. ^ а б c Клуг А., Швабе Дж. В. (май 1995 г.). «Белковые мотивы 5. Цинковые пальцы». FASEB J. 9 (8): 597–604. Дои:10.1096 / fasebj.9.8.7768350. PMID  7768350.
  11. ^ Накагава М., Коянаги М., Танабэ К., Такахаши К., Ичисака Т., Аой Т., Окита К., Мотидуки И., Такидзава Н., Яманака С. (январь 2008 г.). «Создание индуцированных плюрипотентных стволовых клеток без Myc из фибробластов мыши и человека». Nat. Биотехнология. 26 (1): 101–6. Дои:10.1038 / nbt1374. PMID  18059259. S2CID  1705950.
  12. ^ Такахаши К., Яманака С. (август 2006 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из эмбриональных и взрослых культур фибробластов мыши с помощью определенных факторов». Клетка. 126 (4): 663–76. Дои:10.1016 / j.cell.2006.07.024. HDL:2433/159777. PMID  16904174. S2CID  1565219.
  13. ^ Такахаши К., Танабе К., Охнуки М., Нарита М., Ичисака Т., Томода К., Яманака С. (ноябрь 2007 г.). «Индукция плюрипотентных стволовых клеток из фибробластов взрослого человека определенными факторами». Клетка. 131 (5): 861–72. Дои:10.1016 / j.cell.2007.11.019. HDL:2433/49782. PMID  18035408. S2CID  8531539.
  14. ^ а б "Нобелевская премия по физиологии и медицине - пресс-релиз 2012 г.". Nobel Media AB. 8 октября 2012 г.
  15. ^ Ральстон А., Шоу К. (2008). «Экспрессия гена регулирует дифференцировку клеток». Природное образование. 1 (1).
  16. ^ Boyerinas B, Park SM, Hau A, Murmann AE, Peter ME (март 2010 г.). «Роль let-7 в дифференцировке клеток и раке». Endocr. Relat. Рак. 17 (1): F19–36. Дои:10.1677 / ERC-09-0184. PMID  19779035.
  17. ^ Али PS, Ghoshdastider U, Hoffmann J, Brutschy B, Filipek S (2012). «Распознавание предшественника let-7g miRNA человеческим Lin28B». Письма FEBS. 586 (22): 3986–90. Дои:10.1016 / j.febslet.2012.09.034. PMID  23063642. S2CID  28899778.
  18. ^ а б Люгер К., Dechassa ML, Tremethick DJ (июль 2012 г.). «Новое понимание структуры нуклеосом и хроматина: упорядоченное состояние или беспорядок?». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol. 13 (7): 436–47. Дои:10.1038 / nrm3382. ЧВК  3408961. PMID  22722606.
  19. ^ а б Окита К., Ичисака Т., Яманака С. (июль 2007 г.). «Генерация плюрипотентных стволовых клеток, компетентных в зародышевой линии». Природа. 448 (7151): 313–7. Bibcode:2007Натура.448..313O. Дои:10.1038 / природа05934. PMID  17554338. S2CID  459050.
  20. ^ а б Мочидуки Ю., Окита К. (июнь 2012 г.). «Методы генерации iPS-клеток для фундаментальных исследований и клинических приложений». Biotechnol J. 7 (6): 789–97. Дои:10.1002 / biot.201100356. PMID  22378737. S2CID  22317543.
  21. ^ Наканиши Г., Ким Ю.С., Накадзима Т., Джеттен А.М. (январь 2006 г.). «Регулирующая роль Krüppel-подобного цинк-пальцевого белка Gli-подобного 1 (Glis1) в эпидермисе, обработанном PMA, и псориатическом эпидермисе». J. Invest. Дерматол. 126 (1): 49–60. Дои:10.1038 / sj.jid.5700018. ЧВК  1435652. PMID  16417217.
  22. ^ Вольф Э., Лам Х., Ву М., Ванке Р., Хефлих А. (июль 2000 г.). «Эффекты сверхэкспрессии IGFBP-2 in vitro и in vivo». Педиатр. Нефрол. 14 (7): 572–8. Дои:10.1007 / s004670000362. PMID  10912521. S2CID  5823615.
  23. ^ Николофф Б.Дж., Цинь Дж.З., Чатурведи В., Деннинг М.Ф., Бониш Б., Миле Л. (август 2002 г.). «Jagged-1-опосредованная активация передачи сигналов notch индуцирует полное созревание кератиноцитов человека посредством NF-kappaB и PPARgamma». Разница в гибели клеток. 9 (8): 842–55. Дои:10.1038 / sj.cdd.4401036. PMID  12107827.
  24. ^ Джанда CY, Waghray D, Levin AM, Thomas C, Garcia KC (июль 2012 г.). «Структурная основа распознавания Wnt Frizzled». Наука. 337 (6090): 59–64. Bibcode:2012Научный ... 337 ... 59J. Дои:10.1126 / science.1222879. ЧВК  3577348. PMID  22653731.
  25. ^ Сонг В., Чен Ю.П., Хуанг Р., Чен К., Пан П.Л., Ли Дж., Ян И, Шан Х.Ф. (2012). «GLIS1 rs797906: повышенный фактор риска болезни Паркинсона с поздним началом в популяции ханьцев». Евро. Neurol. 68 (2): 89–92. Дои:10.1159/000337955. PMID  22759478. S2CID  25891959.