Морфий - Morphine

«Морфия» перенаправляется сюда. Для использования в других целях см. Морфия (значения) и Морфин (значения).

Морфий
Морфин - Morphine.svg
Морфин-из-xtal-3D-balls.png
Клинические данные
Произношение/ˈмoʊржяп/
Торговые наименованияStatex, MSContin, Oramorph, Sevredol и другие[1]
AHFS /Drugs.comМонография
Беременность
категория
  • Австралия: C[2]
  • нас: N (еще не классифицировано)[2]
Зависимость
обязанность		Высоко
Зависимость
обязанность		Высоко[3]
Маршруты
администрация		Вдыхание (курение ), инсуффляция (фыркает), устно (PO), ректальный, подкожный (SC), внутримышечный (Я), внутривенный (IV), эпидуральная анестезия, и интратекальный (ЭТО)
Класс препаратаопиоид
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность20–40% (внутрь), 36–71% (ректально),[4] 100% (в / в / в / м)
Связывание с белками30–40%
МетаболизмПеченочный 90%
Начало действия5 минут (в / в), 15 минут (в / м),[5] 20 минут (PO)[6]
Устранение период полураспада2–3 часа
Продолжительность действия3–7 часов[7][8]
ЭкскрецияПочечный 90%, желчный 10%
Идентификаторы
Количество CAS
  • 57-27-2 проверитьY
    64-31-3 (нейтральный сульфат),
    52-26-6 (гидрохлорид)
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.291 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC17ЧАС19NО3
Молярная масса285.343 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Растворимость в водеHCl и сульфид: 60 мг / мл (20 ° C)
  (проверять)

Морфий это болеутоляющее средство из опиум семейство, которое в природе встречается у ряда растений и животных, включая человека.[7][9] Он действует непосредственно на Центральная нервная система (ЦНС), чтобы уменьшить чувство боли.[7] Его можно принять как за острая боль и хроническая боль и часто используется при боли от инфаркт миокарда и во время труд.[7] Морфин можно принимать внутрь инъекция в мышцу, к инъекция под кожу, внутривенно, инъекция в пространство вокруг спинной мозг, или же ректально.[7] Его максимальный эффект достигается примерно через 20 минут при внутривенном введении и через 60 минут при пероральном введении, а продолжительность его действия составляет 3–7 часов.[7][8] Также существуют составы морфина пролонгированного действия.[7]

Потенциально серьезный побочные эффекты морфина включают снижение дыхательного усилия и низкое кровяное давление.[7] Морфин - это вызывающий привыкание и склонен к злоупотреблять.[7] Если доза уменьшается после длительного использования, опиоидный синдром могут возникнуть симптомы.[7] Общие побочные эффекты морфина включают сонливость, рвоту и запор.[7] Рекомендуется с осторожностью использовать морфин во время беременность или же кормление грудью, так как это может повлиять на здоровье ребенка.[7][2]

Морфин был впервые выделен между 1803 и 1805 годами немецким фармацевтом. Фридрих Сертюрнер.[10] Обычно считается, что это первая изоляция активный компонент из растения.[11] Merck начал продавать его в коммерческих целях в 1827 году.[10] Морфин получил более широкое распространение после изобретения шприц для подкожных инъекций в 1853–1855 гг.[10][12] Сертюрнер первоначально назвал вещество морфий, в честь греческого бога снов, Морфеус, так как он имеет тенденцию вызывать сон.[12][13]

Основным источником морфина является выделение из маковая солома из опийный мак.[14] В 2013 году было произведено около 523 тонн морфина.[15] Около 45 тонн было использовано непосредственно для обезболивания, что в четыре раза больше, чем за последние двадцать лет.[15] Чаще всего для этой цели использовались разработанный мир.[15] Около 70 процентов морфина используется для производства других опиоиды Такие как гидроморфон, оксиморфон, и героин.[15][16][17] Это Препарат из Списка II в Соединенные Штаты,[16] Класс А в объединенное Королевство,[18] и График I в Канада.[19] Это также на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[20] Морфин продается во многих торговые наименования.[1] В 2017 году это было 155-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более четырех миллионов рецептов.[21][22]

Медицинское использование

Боль

Морфин используется в основном для лечения как острых, так и хронических тяжелых заболеваний. боль. Его продолжительность обезболивания составляет от трех до семи часов.[7][8] Побочные эффекты тошноты и запора редко бывают достаточно серьезными, чтобы потребовать прекращения лечения.

Применяется при болях из-за инфаркт миокарда и от схваток.[23] Однако существуют опасения, что морфин может увеличить смертность в случае инфаркт миокарда без подъема сегмента ST.[24] Морфин также традиционно использовался для лечения острый отек легких.[23] Однако в обзоре 2006 года было обнаружено мало доказательств, подтверждающих эту практику.[25] В Кокрановском обзоре 2016 года сделан вывод о том, что морфин эффективен при облегчении боли при раке.[26]

Одышка

Морфин полезен для уменьшения симптомов одышка из-за обоих рак и нераковые причины.[27][28] При одышке в состоянии покоя или при минимальной нагрузке из-за таких состояний, как запущенный рак или терминальные кардиореспираторные заболевания, регулярные низкие дозы морфина с замедленным высвобождением значительно снижают одышку, при этом его преимущества сохраняются с течением времени.[29][30]

Расстройство, связанное с употреблением опиоидов

Морфин также доступен в виде препарата с замедленным высвобождением для опиатная заместительная терапия (ОЗТ) в Австрии, Германии, Болгарии, Словении и Канаде для наркоманов, которые не переносят ни метадон, ни бупренорфин.[31]

  • Две капсулы (5 мг и 10 мг) морфина сульфата пролонгированного действия

  • Ампула объемом 1 миллилитр, содержащая 10 мг морфина.

Противопоказания

Относительный противопоказания к морфину относятся:

Побочные эффекты

Побочные эффекты опиоидов
Обычные и краткосрочные
Другой
Локальная реакция на внутривенный морфин, вызванная высвобождением гистамина в венах.

Запор

Нравиться лоперамид и другие опиоиды, морфин действует на мышечно-кишечное сплетение в кишечном тракте, снижая перистальтику кишечника, вызывая запоры. Желудочно-кишечные эффекты морфина в первую очередь опосредуются: μ-опиоидные рецепторы в кишечнике. Путем подавления опорожнения желудка и уменьшения пропульсивного перистальтика кишечника морфин снижает скорость кишечного транзита. Снижение секреции кишечника и повышенное всасывание кишечной жидкости также способствуют возникновению запора. Опиоиды также могут воздействовать на кишечник косвенно через тонические спазмы кишечника после подавления оксид азота поколение.[34] Этот эффект был показан на животных, когда предшественник оксида азота, L-аргинин, обратил вспять вызванные морфином изменения моторики кишечника.[35]

Гормональный дисбаланс

Смотрите также: Опиоидные § Гормональный дисбаланс

Клинические исследования неизменно заключают, что морфин, как и другие опиоиды, часто вызывает гипогонадизм и гормональный дисбаланс у хронических потребителей обоих полов. Этот побочный эффект дозозависимый и встречается как у терапевтических, так и у рекреационных пользователей. Морфин может мешать менструации у женщин, подавляя уровни лютеинизирующий гормон. Многие исследования показывают, что большинство (возможно, до 90%) хронических потребителей опиоидов страдают гипогонадизмом, вызванным опиоидами. Этот эффект может вызвать повышенную вероятность остеопороз и трещина в кости наблюдается у хронических потребителей морфина. Исследования показывают, что эффект временный. По состоянию на 2013 годвлияние низких доз или острого употребления морфина на эндокринную систему неясно.[36][37]

Влияние на работоспособность человека

В большинстве обзоров делается вывод о том, что опиоиды вызывают минимальное ухудшение работоспособности человека при тестировании сенсорных, моторных или внимательных способностей. Однако недавние исследования смогли показать некоторые нарушения, вызванные морфином, что неудивительно, учитывая, что морфин является Центральная нервная система депрессант. Морфин привел к нарушению функционирования при критической частоте мерцания (показатель общего возбуждения ЦНС) и ухудшению работы Крыло Мэддокса тест (мера отклонения зрительных осей глаз). В нескольких исследованиях изучалось влияние морфина на двигательные способности; высокая доза морфина может ухудшить постукивание пальцами и способность поддерживать низкий постоянный уровень изометрическая сила (т.е. нарушена точная моторика),[38] хотя никакие исследования не показали корреляции между морфином и крупными двигательными способностями.

С точки зрения познавательный способностей, одно исследование показало, что морфин может оказывать негативное влияние на антероградный и ретроградная память,[39] но эти эффекты минимальны и преходящи. В целом, кажется, что острые дозы опиоидов у нетолерантных субъектов оказывают незначительное влияние на некоторые сенсорные и моторные способности, а также, возможно, на внимание и познание. Вероятно, что эффекты морфина будут более выраженными у субъектов, ранее не принимавших опиоиды, чем у лиц, хронически употребляющих опиоиды.

У хронических потребителей опиоидов, например, получающих хроническую опиоидную анальгетическую терапию (ХОТ) для лечения тяжелых, хроническая боль, поведенческое тестирование в большинстве случаев показало нормальное функционирование восприятия, познания, координации и поведения. Одно исследование 2000 года[40] проанализировали пациентов COAT, чтобы определить, могут ли они безопасно управлять автомобилем. Результаты этого исследования показывают, что стабильное употребление опиоидов не оказывает значительного ухудшения способностей, присущих вождению (в том числе физических, когнитивных и перцептивных навыков). Пациенты COAT показали быстрое выполнение задач, которые требуют скорости ответа для успешного выполнения (например, Сложная фигура Рей Test), но допустил больше ошибок, чем контролей. Пациенты COAT не показали нарушений зрительно-пространственного восприятия и организации (как показано на WAIS-R Block Design Test), но показал нарушение немедленной и краткосрочной зрительной памяти (как показано в тесте Rey Complex Figure - Recall). У этих пациентов не было выявлено нарушений когнитивных способностей более высокого порядка (то есть планирования). Пациенты COAT, по-видимому, с трудом следовали инструкциям и проявляли склонность к импульсивному поведению, но это не достигло статистической значимости. Важно отметить, что это исследование показывает, что у пациентов с COAT нет доменно-специфических дефицитов, что подтверждает мнение о том, что хроническое употребление опиоидов оказывает незначительное влияние на психомоторный, познавательный, или же нейропсихологический функционирует.

Нарушения подкрепления

Зависимость

Перед морфием к Сантьяго Русиньол.

Морфин очень вызывающий привыкание субстанция. В контролируемых исследованиях, сравнивающих физиологические и субъективные эффекты героин и морфин у лиц, ранее употреблявших опиаты, субъекты не выказывали предпочтения одному наркотику перед другим. Равнодействующие введенные дозы имели сопоставимые курсы действия, без разницы в самооценке испытуемых ощущений эйфории, амбиций, нервозности, расслабления, сонливости или сонливости.[41] Краткосрочные исследования зависимости, проведенные теми же исследователями, показали, что толерантность развивается с одинаковой скоростью как к героину, так и к морфину. По сравнению с опиоидами гидроморфон, фентанил, оксикодон, и петидин /меперидин, бывшие наркоманы сильно отдавали предпочтение героину и морфину, что позволяет предположить, что героин и морфин особенно подвержены злоупотреблению и зависимости. Морфин и героин также с большей вероятностью вызывали эйфорию и другие положительные субъективные эффекты по сравнению с другими опиоидами.[41] Выбор героина и морфина по сравнению с другими опиоидами бывшими наркоманами также может быть вызван тем, что героин (также известный как диацетат морфина, диаморфин или диацетилморфин) является сложным эфиром морфина и морфина. пролекарство, по сути означает, что это идентичные препараты in vivo. Героин превращается в морфин перед связыванием с опиоидные рецепторы в головном и спинном мозге, где морфин вызывает субъективные эффекты, чего и добиваются зависимые люди.[42]

Толерантность

Выдвигается несколько гипотез о том, как развивается толерантность, включая опиоидные рецепторы. фосфорилирование (что изменит конформацию рецептора), функциональное разъединение рецепторов от G-белки (что приводит к десенсибилизации рецепторов),[43] Интернализация μ-опиоидного рецептора или подавление рецептора (уменьшение количества доступных рецепторов для действия морфина) и усиление регуляции лагерь pathway (механизм противодействия опиоидным эффектам) (обзор этих процессов см. в Koch and Hollt.[44]) CCK может опосредовать некоторые контррегуляторные пути, ответственные за толерантность к опиоидам. Препараты-антагонисты CCK, в частности проглумид, как было показано, замедляют развитие толерантности к морфину.

Зависимость и уход

Смотрите также: Расстройство, связанное с употреблением опиоидов и Отмена опиоидов

Прекращение приема морфина создает прототипный синдром отмены опиоидов, который, в отличие от барбитураты, бензодиазепины, алкоголь, или успокаивающие-снотворные, сами по себе не смертельны для здоровых людей.

Острая отмена морфина, как и отмена любого другого опиоида, проходит через несколько этапов. Другие опиоиды различаются по интенсивности и продолжительности приема каждого, а слабые опиоиды и смешанные агонисты-антагонисты могут иметь острые синдромы отмены, которые не достигают наивысшего уровня. Как обычно цитируется[кем? ], они есть:

  • I этапЧерез 6-14 часов после последней дозы: тяга к наркотикам, беспокойство, раздражительность, потоотделение и от легкой до умеренной дисфория
  • II этапОт 14 до 18 часов после последней дозы: зевота, обильный пот, легкая депрессия, слезотечение, плач, головные боли, насморк, дисфория, а также усиление вышеперечисленных симптомов, «сон йен» (состояние, подобное трансу бодрствования)
  • III стадияЧерез 16-24 часа после последней дозы: Ринорея (насморк) и увеличение других из вышеперечисленных, расширенных зрачков, пилоэрекции (мурашки по коже - предполагаемое происхождение фразы «холодная индейка», но на самом деле эта фраза возникла за пределами лечения наркотиками),[45] мышечные подергивания, приливы, приливы холода, боли в костях и мышцах, потеря аппетита и начало кишечных спазмов
  • IV этап, От 24 до 36 часов после последней дозы: усиление всего вышеперечисленного, включая сильные спазмы и непроизвольные движения ног («отказ от привычки», также называемый Синдром беспокойных ног ), жидкий стул, бессонница, повышение артериального давления, умеренное повышение температуры тела, увеличение частоты дыхания и дыхательного объема, тахикардия (учащенный пульс), беспокойство, тошнота
  • V этап, От 36 ч до 72 ч после последней дозы: усиление вышеуказанного положения плода, рвота, частая и свободная жидкая диарея, которая иногда может ускорять время прохождения пищи изо рта к выходу из организма, потеря веса от 2 до 5 кг. кг в сутки, увеличено количество лейкоцитов, и другие изменения крови
  • VI этаппосле выполнения вышеуказанного: Восстановление аппетита и нормальной функции кишечника, начало перехода к постострым и хроническим симптомам, которые в основном являются психологическими, но могут также включать повышенную чувствительность к боли, гипертонию, колит или другие желудочно-кишечные расстройства, связанные с моторикой, и проблемы с контролем веса в любом направлении

На поздних стадиях абстиненции у некоторых пациентов были продемонстрированы ультразвуковые доказательства панкреатита, которые предположительно связаны со спазмом поджелудочной железы. сфинктер Одди.[46]

Симптомы отмены, связанные с зависимостью от морфина, обычно возникают незадолго до приема следующей запланированной дозы, иногда уже через несколько часов (обычно от 6 до 12 часов) после последнего приема. Ранние симптомы включают слезотечение, бессонницу, диарею, насморк, зевоту, дисфория, потливость и в некоторых случаях сильная тяга к наркотикам. По мере прогрессирования синдрома появляются сильная головная боль, беспокойство, раздражительность, потеря аппетита, ломота в теле, сильная боль в животе, тошнота и рвота, тремор и даже более сильная и интенсивная тяга к наркотикам. Очень часто бывает тяжелая депрессия и рвота. В период острой абстиненции систолическое и диастолическое артериальное давление повышаются, обычно превышая уровни преморфина, и увеличивается частота сердечных сокращений.[47] которые могут вызвать сердечный приступ, сгусток крови или инсульт.

Озноб или приливы холода с мурашками по коже ("холодная индейка ») чередующиеся с покраснением (приливы), пинками ногами (« избавление от привычки »[42]) и повышенное потоотделение также являются характерными симптомами.[48] Возникают сильные боли в костях и мышцах спины и конечностей, а также мышечные спазмы. В любой момент во время этого процесса можно ввести подходящий наркотик, который резко изменит симптомы отмены. Основные симптомы отмены достигают пика между 48 и 96 часами после приема последней дозы и проходят примерно через 8–12 дней. Внезапная абстиненция у сильно зависимых потребителей с плохим здоровьем очень редко заканчивается летальным исходом. Отмена морфина считается менее опасной, чем отмена алкоголя, барбитуратов или бензодиазепинов.[49][50]

Психологическая зависимость, связанная с морфином зависимость сложный и длительный. Спустя долгое время после того, как физическая потребность в морфине прошла, наркоман обычно будет продолжать думать и говорить об употреблении морфина (или других наркотиков) и чувствовать себя странно или подавленно, справляясь с повседневными делами, не находясь под влиянием морфина. Психологический отказ от морфина - обычно очень длительный и болезненный процесс. Наркоманы часто страдают тяжелой депрессией, тревогой, бессонницей, перепадами настроения, амнезией (забывчивостью), низкой самооценкой, замешательством, паранойей и другими психологическими расстройствами. Без вмешательства синдром пройдет, и большинство явных физических симптомов исчезнут в течение 7-10 дней, включая психологическую зависимость. После отмены морфина существует высокая вероятность рецидива, если не изменились ни физическая среда, ни поведенческие мотиваторы, которые способствовали злоупотреблению. Свидетельством того, что морфин вызывает привыкание и укрепляет его, является частота его рецидивов. У лиц, злоупотребляющих морфином (и героином), один из самых высоких показателей рецидивов среди всех потребителей наркотиков, составляющий до 98% по оценке некоторых медицинских экспертов.[51]

Токсичность

Свойства морфина
Молярная масса[52]285,338 г / моль
Кислотность (пKа)[52]
Шаг 1: 8.21при 25 ° C
Шаг 2: 9,85при 20 ° C
Растворимость[52]0,15 г / л при 20 ° C
Температура плавления[52]255 ° С
Точка кипения[52]190 ° C сублимирует
Смотрите также: Передозировка опиоидов

Большой передозировка может вызвать асфиксия и смерть от угнетения дыхания, если человеку не будет немедленно оказана медицинская помощь.[53] Лечение передозировки включает прием налоксон. Последний полностью отменяет действие морфина, но может привести к немедленному развитию синдрома отмены у лиц, зависимых от опиатов. Может потребоваться несколько доз.[53]

LD50 для человека сульфата морфина и других препаратов достоверно не известно. Одно низкокачественное исследование передозировки морфина среди солдат показало, что смертельная доза составила 0,78 мкг / мл для мужчин (~ 71 мг для среднего взрослого мужчины 90 кг) и 0,98 мкг / мл для женщин (~ 74 мг для среднего веса женщины 75 кг). ). Не указано, была ли доза пероральной, парентеральной или внутривенной.[54] Исследования на лабораторных животных обычно цитируются в литературе. При серьезной лекарственной зависимости (высокая переносимость) можно переносить 2000–3000 мг в день.[55]

Фармакология

Морфин классически подразделяется на два класса, где класс I (также известный как «морфиновая основа») представляет собой коричневый нерастворимый в воде порошок, сделанный из концентрированных опиум а класс II после химической обработки превращается в белый водорастворимый порошок. (Некоторые таможенные службы по всему миру также определили коричневый Героин как морфин класса III и белый водорастворимый героин как морфин класса IV.[нужна цитата ] В качестве разрешенного законом лекарства используется только старый морфин класса II.[56]

Фармакодинамика

Морфин на опиоидных рецепторах
СложныйРодство (Kя )СоотношениеСсылка
MORDORKORMOR: DOR: KOR
Морфий1,8 нМ90 нМ317 нМ1:50:176[57]
(-) - Морфин1,24 нМ145 нМ23,4 нМ1:117:19[58]
(+) - Морфин> 10 мкМ> 100 мкМ> 300 мкМND[58]

Эквианальгетические дозы[59][60][61]
СложныйМаршрутДоза
КодеинPO200 мг
ГидрокодонPO20–30 мг
ГидроморфонPO7,5 мг
ГидроморфонIV1,5 мг
МорфийPO30 мг
МорфийIV10 мг
ОксикодонPO20 мг
ОксикодонIV10 мг
ОксиморфонPO10 мг
ОксиморфонIV1 мг

Морфин является прототипом опиоидов и стандартом, по которому тестируются другие опиоиды.[62] Он взаимодействует преимущественно с μ – δ-опиоидом (Mu-Delta). рецепторный гетеромер.[63][64] Сайты связывания μ дискретно распределены в человеческий мозг, с высокой плотностью в задней миндалина, гипоталамус, таламус, хвостовое ядро, скорлупа, и определенные области коры. Их также можно найти на терминальные аксоны первичных афферентов внутри пластинок я и II (желатиновая субстанция ) спинного мозга и в спинномозговом ядре тройничный нерв.[65]

Морфин - это фенантрен опиоидный рецептор агонист - его основное действие - связывание и активация μ-опиоидный рецептор (MOR) в Центральная нервная система. Его внутренняя активность в MOR сильно зависит от проба и исследуемая ткань; в некоторых ситуациях это полный агонист в то время как в других это может быть частичный агонист или даже антагонист.[66] В клинических условиях морфин оказывает свое основное фармакологическое действие на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт. Его основные терапевтические действия - обезболивание и седативный эффект. Активация MOR связана с обезболиванием, седативным действием, эйфория, физический зависимость, и угнетение дыхания. Морфин также κ-опиоидный рецептор (KOR) и δ-опиоидный рецептор (DOR) агонист. Активация KOR связана со спинальной анальгезией, миоз (точно определить зрачки) и психотомиметик последствия. Считается, что DOR играет роль в обезболивании.[65] Хотя морфин не связывается с рецептор σ, было показано, что агонисты σ-рецепторов, такие как (+) - пентазоцин, ингибируют морфиновую анальгезию, а антагонисты σ-рецепторов усиливают морфиновую анальгезию,[67] предполагая последующее участие σ-рецептора в действиях морфина.

Эффект морфина можно нейтрализовать с помощью антагонисты опиоидных рецепторов Такие как налоксон и налтрексон; развитие толерантности к морфину может тормозиться Антагонисты рецепторов NMDA Такие как кетамин или же декстрометорфан.[68] Чередование морфина с химически разнородными опиоидами при долгосрочном лечении боли замедлит рост толерантности в долгосрочной перспективе, особенно агентов, которые, как известно, имеют значительно неполную перекрестную толерантность с морфином, такие как леворфанол, кетобемидон, пиритрамид, и метадон и его производные; все эти препараты также обладают свойствами антагонистов NMDA.Считается, что сильным опиоидом с наиболее неполной перекрестной толерантностью с морфином является либо метадон, либо декстроморамид.

Морфий Гидрохлорид Ампула для Ветеринарное использование

Экспрессия гена

Исследования показали, что морфин может изменять экспрессию ряда гены. Было показано, что однократная инъекция морфина изменяет экспрессию двух основных групп генов белков, участвующих в митохондриальный дыхание и для цитоскелет -зависимые белки.[69]

Воздействие на иммунную систему

Давно известно, что морфин действует на рецепторы, экспрессируемые на клетках Центральная нервная система что приводит к облегчению боли и обезболивание. В 1970-х и 80-х годах свидетельства того, что у опиоидных наркоманов наблюдается повышенный риск заражения (например, повышенный пневмония, туберкулез, и ВИЧ / СПИД ) привел ученых к мысли, что морфин также может влиять на иммунная система. Эта возможность повысила интерес к влиянию хронического употребления морфина на иммунную систему.

Первым шагом для определения того, что морфин может влиять на иммунную систему, было установить, что рецепторы опиатов, которые, как известно, экспрессируются на клетках центральной нервной системы, также экспрессируются на клетках иммунной системы. Одно исследование успешно показало, что дендритные клетки, часть врожденной иммунной системы, отображают опиатные рецепторы. Дендритные клетки отвечают за производство цитокины, которые являются инструментами коммуникации в иммунной системе. Это же исследование показало, что дендритные клетки, хронически обработанные морфином во время дифференцировки, производят больше интерлейкин-12 (IL-12), цитокин, ответственный за стимулирование пролиферации, роста и дифференцировки Т-клеток (другой клетки адаптивной иммунной системы) и менее интерлейкин-10 (IL-10), цитокин, ответственный за стимулирование B-клеточного иммунного ответа (B-клетки вырабатывают антитела для борьбы с инфекцией).[70]

Эта регуляция цитокинов, по-видимому, происходит через p38 MAPKs (митоген-активированная протеинкиназа) -зависимый путь. Обычно р38 в дендритной клетке экспрессирует TLR 4 (toll-подобный рецептор 4), который активируется через лиганд LPS (липополисахарид ). Это заставляет p38 MAPK быть фосфорилированный. Это фосфорилирование активирует p38 MAPK чтобы начать производство IL-10 и IL-12. Когда дендритные клетки хронически подвергаются действию морфина в процессе их дифференцировки, а затем обрабатываются ЛПС, производство цитокинов меняется. После обработки морфином p38 MAPK не вырабатывает IL-10, а способствует выработке IL-12. Точный механизм, благодаря которому продукция одного цитокина увеличивается в пользу другого, неизвестен. Скорее всего, морфин вызывает повышенное фосфорилирование p38 MAPK. Взаимодействие на уровне транскрипции между IL-10 и IL-12 может дополнительно увеличивать продукцию IL-12, если IL-10 не продуцируется. Это увеличенное производство IL-12 вызывает усиленный иммунный ответ Т-клеток.

Дальнейшие исследования влияния морфина на иммунную систему показали, что морфин влияет на производство нейтрофилы и другие цитокины. Поскольку цитокины продуцируются как часть немедленного иммунологического ответа (воспаление ), было высказано предположение, что они также могут влиять на боль. Таким образом, цитокины могут быть логической мишенью для развития анальгетиков. Недавно в одном исследовании использовалась модель на животных (разрез задней лапы), чтобы наблюдать эффекты введения морфина на острый иммунологический ответ. После разреза задней лапы измеряли болевой порог и продукцию цитокинов. Как правило, производство цитокинов в ране и вокруг нее увеличивается, чтобы бороться инфекционное заболевание и контролировать заживление (и, возможно, контролировать боль), но предоперационное введение морфина (от 0,1 мг / кг до 10,0 мг / кг) уменьшало количество цитокинов, обнаруживаемых вокруг раны, в зависимости от дозы. Авторы предполагают, что введение морфина в остром посттравматическом периоде может снизить резистентность к инфекции и может ухудшить заживление раны.[71]

Фармакокинетика

Поглощение и метаболизм

Морфин можно принимать устно, сублингвально, буккально, ректально, подкожно, интраназально, внутривенно, интратекально или же эпидурально и вдохнул через небулайзер. Как рекреационный наркотик, его все чаще вдыхают ("В погоне за драконом "), но для медицинских целей наиболее распространенным методом введения является внутривенная (IV) инъекция. метаболизм первого прохождения (большая часть расщепляется в печени), поэтому при пероральном приеме только от 40% до 50% дозы достигает центральной нервной системы. Результирующие уровни в плазме после подкожной (SC), внутримышечной (IM) и IV инъекции сопоставимы. После внутримышечных или подкожных инъекций уровни морфина в плазме достигают пика примерно через 20 минут, а после перорального введения - примерно через 30 минут.[72] Морфин - это метаболизированный прежде всего в печень и примерно 87% дозы морфина выводится с моча в течение 72 часов после администрации. Морфин метаболизируется в основном в морфин-3-глюкуронид (M3G) и морфин-6-глюкуронид (M6G)[73] через глюкуронизация ферментом метаболизма фазы II UDP-глюкуронозилтрансфераза-2B7 (UGT2B7). Около 60% морфина превращается в M3G и от 6% до 10% превращается в M6G.[74] Метаболизм происходит не только в печени, но также может происходить в мозге и почках. M3G не связывается с опиоидными рецепторами и не оказывает обезболивающего. M6G связывается с μ-рецепторами и является в два раза слабее анальгетика, чем морфин, для человека.[74] Морфин также может метаболизироваться в небольшие количества норморфин, кодеин, и гидроморфон. Скорость метаболизма определяется полом, возрастом, диетой, генетическим составом, болезненным состоянием (если таковое имеется) и использованием других лекарств. Устранение период полураспада дозирования морфина составляет примерно 120 минут, хотя между мужчинами и женщинами могут быть небольшие различия. Морфин может накапливаться в жире, поэтому его можно обнаружить даже после смерти. Морфин может пересечь гематоэнцефалический барьер, но из-за плохой растворимости липидов, связывания с белками, быстрой конъюгации с глюкуроновой кислотой и ионизации он не проходит легко. Героин, который получают из морфина, легче проникает через гематоэнцефалический барьер, что делает его более эффективным.[75]

Расширенный выпуск

Основная статья: Морфин с пролонгированным высвобождением

Есть расширенный выпуск составы морфина для перорального введения, действие которых длится дольше, которые можно вводить один раз в день. Торговые марки этого состава морфина включают Avinza,[76] Кадиан,[76] MS Contin[76] и Долконтин.[77] При постоянной боли - успокаивающий эффект однократного введения морфина с пролонгированным высвобождением (для Кадиан)[78] или дважды (для MS Contin)[78] каждые 24 часа примерно то же самое, что и многократное введение немедленное освобождение (или «обычный») морфин.[79] Морфин с пролонгированным высвобождением можно вводить вместе с «спасательными дозами» морфина с немедленным высвобождением по мере необходимости в случае внезапной боли, каждая из которых обычно составляет от 5% до 15% от 24-часовой дозировки с пролонгированным высвобождением.[79]

Обнаружение в биологических жидкостях

Морфин и его основные метаболиты, морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид, могут быть обнаружены в крови, плазме, волосах и моче с помощью иммуноанализ. Хроматография можно использовать для тестирования каждого из этих веществ индивидуально. Некоторые процедуры тестирования гидролизовать продукты метаболизма в морфин перед иммуноанализом, что необходимо учитывать при сравнении уровней морфина в отдельно опубликованных результатах. Морфин также можно выделить из образцов цельной крови путем твердофазная экстракция (SPE) и обнаружен с помощью жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ЖХ-МС).

Проглатывание кодеина или продуктов, содержащих мак, может вызвать ложные срабатывания.[80]

В обзоре 1999 г. было установлено, что относительно низкие дозы героина (который сразу же превращается в морфин) обнаруживаются с помощью стандартных анализов мочи в течение 1–1,5 дней после употребления.[81] Обзор 2009 года определил, что, когда аналит это морфин и предел обнаружения 1 нг / мл, 20 Внутривенная (IV) доза морфина мг определяется в течение 12–24 часов. Предел обнаружения 0,6 нг / мл имели аналогичные результаты.[82]

Естественное явление

Смотрите также: Опиум
Латекс свежесобранных стручков опийного мака.

Морфин - самый распространенный опиат, содержащийся в опиум, сушеные латекс извлекается путем неглубокой подсечки незрелых семенных коробочек Папавер сомниферум мак. Морфин обычно составляет 8–14% от сухой массы опия,[83] хотя специально выведен сорта достигают 26% или вообще производят мало морфина (менее 1%, возможно, до 0,04%). Последние разновидности, включая сорта опийного мака Przemko и Norman, используются для производства двух других алкалоидов: тебаин и орипавин, которые используются в производстве полусинтетических и синтетических опиоидов, таких как оксикодон и эторфин и некоторые другие виды наркотиков. P. bracteatum не содержит морфина или кодеин, или другой наркотик фенантрен -тип, алкалоиды. Этот вид скорее является источником тебаин.[84] Встречаемость морфина в других Папавералес и Papaveraceae, а также у некоторых видов хмель и шелковица деревья не подтверждены. Морфин вырабатывается преимущественно на ранних этапах жизненного цикла растения. За пределами оптимальной точки для экстракции различные процессы на заводе производят кодеин, тебаин, а в некоторых случаях незначительное количество гидроморфон, дигидроморфин, дигидрокодеин, тетрагидротебаин и гидрокодон (эти соединения скорее синтезируются из тебаина и орипавина).

В мозге млекопитающих морфин обнаруживается в следовых концентрациях в постоянных концентрациях.[9] Человеческое тело также производит эндорфины, которые химически связаны эндогенный опиоид пептиды которые функционируют как нейропептиды и действуют аналогично морфину.[85]

Биосинтез человека

Морфин - это эндогенный опиоид у людей, которые могут синтезироваться и высвобождаться различными клетками человека, включая белые кровяные клетки.[9][86][87] CYP2D6, а цитохром P450 изофермент, катализирует биосинтез морфина из кодеина и дофамина из тирамина по пути биосинтеза морфина у людей.[9][88] Путь биосинтеза морфина у человека происходит следующим образом:[9]
L-тирозин → параграф-тирамин или же L-ДОПА → дофамин → (S) -норлауданозолин → (S)-ретикулин → 1,2-дегидроретинулиний → (р) -ретикулин → салутаридин → салютаридинол → тебаин → неопинон → кодеинон → кодеин → морфин
(S) -Норлауданозолин (также известный как тетрагидропапаверолин) также может быть синтезирован из 3,4-дигидроксифенилацетальдегид (ДОПАЛ), метаболит L-ДОФА и дофамина.[9] Было обнаружено, что концентрация эндогенного кодеина и морфина в моче значительно увеличивается у лиц, принимающих L-ДОПА для лечения болезнь Паркинсона.[9]

Биосинтез опийного мака

Биосинтез морфина в опийном маке

Морфин биосинтезируется в опийный мак из тетрагидроизохинолина ретикулин. Он преобразован в салутаридин, тебаин, и орипавин. Ферменты, участвующие в этом процессе, являются салутаридинсинтаза, салутаридин: НАДФН-7-оксидоредуктаза и кодеинон редуктаза.[89] Исследователи пытаются воспроизвести биосинтетический путь, который производит морфин в генно-инженерный дрожжи.[90] В июне 2015 г. S-ретикулин может быть произведен из сахара и р-ретикулин может быть преобразован в морфин, но промежуточная реакция не может быть проведена.[91] В августе 2015 года было сообщено о первом полном синтезе тебаина и гидрокодона в дрожжах, но этот процесс должен быть в 100 000 раз более продуктивным, чтобы его можно было использовать в коммерческих целях.[92][93]

Химия

Элементы структуры морфина были использованы для создания полностью синтетических наркотиков, таких как морфинан семья (леворфанол, декстрометорфан и другие) и другие группы, в которых много членов с морфиноподобными качествами.[нужна цитата ] Модификация морфина и вышеупомянутых синтетических средств также привела к появлению ненаркотических средств с другим применением, таких как рвотные средства, стимуляторы, противокашлевые средства, холинолитики, миорелаксанты, местные анестетики, общие анестетики и другие.[нужна цитата ] Кроме того, производные морфина агонист-антагонист также были разработаны препараты.[нужна цитата ]

Описание конструкции

Химическая структура морфина. В бензилизохинолин магистраль отображается зеленым цветом.
Структура морфина с его стандартной кольцевой системой букв и углеродной нумерацией.[нужна цитата ]
Та же структура, но в трехмерной перспективе.

Морфин - это бензилизохинолин алкалоид с двумя дополнительными кольцами.[нужна цитата ] Как заявил Джек ДеРуйтер из Департамента открытия и разработки лекарственных средств (ранее - Pharmacal Sciences) фармацевтической школы Харрисона Обернского университета в своих примечаниях к курсу «Принципы действия лекарств 2», проведенному ранее этим факультетом, «Исследование морфина. молекула обнаруживает следующие структурные особенности, важные для ее фармакологического профиля ...

  1. Жесткий пентациклический структура, состоящая из бензол кольцо (A), два частично ненасыщенных циклогексан кольца (B и C), a пиперидин кольцо (D) и тетрагидрофуран кольцо (E). Кольца A, B и C - это фенантрен кольцевая система. Эта кольцевая система имеет небольшую конформационную гибкость ...
  2. Две гидроксильные функциональные группы: C3-фенольный [гидроксильная группа] (pKа 9.9) и C6-аллильный [гидроксильная группа],
  3. An эфир связь между C4 и C5,
  4. Ненасыщенность между C7 и C8,
  5. Основная, [третичная] -аминовая функция в положении 17, [и]
  6. [Пять] центров хиральности (C5, C6, C9, C13 и C14) с морфином, проявляющим высокую степень стереоселективности анальгетического действия ».[94][нужен лучший источник ][нуждается в обновлении ]

Морфин и большинство его производных не проявляют оптической изомерии, хотя некоторые более дальние родственники, такие как ряд морфинана (леворфанол, дексторфан и исходный рацемический химический рацеморфан), обладают,[нужна цитата ] и, как отмечалось выше, стереоселективность in vivo является важной проблемой.[нужна цитата ]

Использование и производные

Большая часть законно производимого морфина используется для производства кодеин путем метилирования.[нужна цитата ] Он также является прекурсором многих лекарств, включая героин (3,6-диацетилморфин), гидроморфон (дигидроморфинон) и оксиморфон (14-гидроксидигидроморфинон).[нужна цитата ] Большинство полусинтетических опиоидов, как морфина, так и кодеин подгруппы создаются путем изменения одного или нескольких из следующего:[нужна цитата ]

  • Галогенирование или внесение других модификаций в положения 1 или 2 углеродного скелета морфина.
  • Метильная группа, которая превращает морфин в кодеин, может быть удалена или добавлена ​​обратно или заменена другой функциональной группой, такой как этил и другие, для создания аналогов кодеина лекарств, производных морфина, и наоборот. Аналоги кодеина препаратов на основе морфина часто служат пролекарствами более сильного препарата, как, например, кодеин и морфин, гидрокодон и гидроморфон, оксикодон и оксиморфон, никокодеин и никоморфин, дигидрокодеин и дигидроморфин и т. Д.
  • Насыщение, раскрытие или другие изменения связи между положениями 7 и 8, а также добавление, удаление или модификация функциональных групп в этих положениях; насыщение, восстановление, удаление или иное изменение связи 7-8 и присоединение функциональной группы с 14 выходами гидроморфинол; окисление гидроксильной группы до карбонила и замена связи 7-8 на одинарную с двойной превращает кодеин в оксикодон.
  • Присоединение, удаление или модификация функциональных групп в положениях 3 или 6 (дигидрокодеин и родственные ему, гидрокодон, никоморфин); в случае перемещения метильной функциональной группы из положения 3 в положение 6 кодеин становится гетерокодеин, который в 72 раза сильнее, а значит, в шесть раз сильнее морфина
  • Присоединение функциональных групп или другая модификация в положении 14 (оксиморфон, оксикодон, налоксон)
  • Модификации в положениях 2, 4, 5 или 17, обычно вместе с другими изменениями молекулы в другом месте морфинового скелета. Часто это делается с помощью лекарств, полученных путем каталитического восстановления, гидрирования, окисления и т.п., с получением сильных производных морфина и кодеина.

Многие производные морфина также можно производить с использованием тебаин или кодеин в качестве исходного материала.[нужна цитата ] Замена N-метильная группа морфина с N-фенилэтильная группа приводит к продукту, который в 18 раз сильнее, чем морфин, по активности опиатного агониста.[нужна цитата ] Совмещая данную модификацию с заменой 6-гидроксил с 6-метиленовая группа производит соединение примерно в 1443 раза более мощное, чем морфин, сильнее, чем Компаунды Bentley Такие как эторфин (M99, дротик с транквилизатором Immobilon) по некоторым параметрам.[нужна цитата ] Тесно связаны с морфином опиоиды морфин-N-оксид (геноморфин) - фармацевтический препарат, который больше не используется;[нужна цитата ] и псевдоморфин, алкалоид, присутствующий в опиуме, образуются как продукты разложения морфина.[нужна цитата ]

В результате обширного изучения и использования этой молекулы с последней четверти XIX века было разработано более 250 производных морфина (включая кодеин и родственные ему препараты).[нужна цитата ] Эти препараты варьируются от 25% анальгетической силы кодеина (или чуть более 2% от силы морфина) до нескольких тысяч раз сильнее морфина, до мощных антагонистов опиоидов, включая налоксон (Наркан), налтрексон (Trexan), дипренорфин (M5050, реверсивный агент для дротика Immobilon) и налорфин (Наллайн).[нужна цитата ] Некоторые опиоидные агонисты-антагонисты, частичные агонисты и обратные агонисты также являются производными морфина.[нужна цитата ] Профиль активации рецепторов полусинтетических производных морфина широко варьируется, и некоторые из них, например апоморфин лишены наркотического действия.[нужна цитата ]

Соли

И морфин, и его гидратированная форма плохо растворимы в воде. По этой причине фармацевтические компании производят сульфатные и гидрохлоридные соли препарата, которые более чем в 300 раз растворимы в воде, чем их исходная молекула.[требуется разъяснение ][нужна цитата ] В то время как pH насыщенного раствора гидрата морфина составляет 8,5, соли являются кислыми.[нужна цитата ] Поскольку они происходят от сильной кислоты, но слабого основания, они оба имеют pH около 5;[требуется разъяснение ][нужна цитата ] как следствие, соли морфина смешиваются с небольшими количествами NaOH чтобы сделать их пригодными для инъекций.[нужна цитата ]

Используют ряд солей морфина, из которых наиболее распространенными в настоящее время клиническими применениями являются гидрохлорид, сульфат, тартрат и цитрат;[нужна цитата ] реже метобромид, гидробромид, гидроиодид, лактат, хлорид и битартрат и другие перечисленные ниже.[нужна цитата ] Морфиндиацетат (героин) - это не соль, а его производное,[нужна цитата ] см. выше.[95]

Меконат морфина является основной формой алкалоида в маке, как и пектинат морфина, нитрат, сульфат и некоторые другие.[нужна цитата ] Подобно кодеину, дигидрокодеину и другим (особенно более старым) опиатам, морфин использовался в качестве салицилатной соли некоторыми поставщиками и может быть легко приготовлен, что обеспечивает терапевтическое преимущество как опиоида, так и НПВП;[нужна цитата ] несколько барбитурат соли морфина также использовались в прошлом, как и валерат морфина, причем соль кислоты является активным началом валериана.[нужна цитата ] Морфенат кальция является промежуточным звеном в различных латексных и маковых методах производства морфина, реже его место занимает морфенат натрия.[нужна цитата ] Аскорбат морфина и другие соли, такие как таннат, цитрат и ацетат, фосфат, валерат и другие, могут присутствовать в маковом чае в зависимости от метода приготовления.[нужна цитата ][96]

Соли, перечисленные Управление по борьбе с наркотиками США для целей отчетности, в дополнение к нескольким другим, следующие:[нужна цитата ]

Производство

Производство первого поколения алкалоидов из легального латексного опия

в опийный мак, алкалоиды связаны с меконовая кислота. Метод заключается в экстракции из измельченного растения разбавленной серной кислотой, которая является более сильной кислотой, чем меконовая кислота, но не настолько сильной, чтобы реагировать с молекулами алкалоидов. В добыча выполняется в несколько этапов (одно количество измельченного растения извлекается не менее шести-десяти раз, поэтому практически каждый алкалоид переходит в раствор). Из раствора, полученного на последней стадии экстракции, алкалоиды осаждают гидроксидом аммония или карбонатом натрия. Последний шаг - очистка и отделение морфина от других алкалоидов опия. В некоторой степени похожий процесс Грегори был разработан в Соединенном Королевстве во время Второй мировой войны, который начинается с тушения всего растения, в большинстве случаев, за исключением корней и листьев, в простой или слегка подкисленной воде, с последующим этапом концентрирования, экстракции и тушения. и очистка алкалоидов.[нужна цитата ] В других методах обработки «маковой соломы» (т.е. высушенных стручков и стеблей) используется пар, один или несколько из нескольких типов спирта или другие органические растворители.

Методы с использованием маковой соломы преобладают в континентальной Европе и Британском Содружестве, а латексный метод наиболее распространен в Индии. Латексный метод может включать в себя вертикальное или горизонтальное разрезание незрелых стручков ножом с двумя-пятью лезвиями с защитой, разработанной специально для этой цели, на глубину до долей миллиметра, а надрезание стручков может производиться до в пять раз. Альтернативный метод латекса, который иногда использовался в прошлом в Китае, - это отрезать маковые головки, пропустить через них большую иглу и собрать высохший латекс через 24–48 часов.[нужна цитата ]

В Индии опий, собранный лицензированными фермерами опийного мака, обезвоживается до одинакового уровня гидратации в государственных перерабатывающих центрах, а затем продается фармацевтическим компаниям, которые извлекают морфин из опия. Однако в Турции и Тасмании морфин получают путем сбора и обработки полностью зрелых сухих семенных коробочек с прикрепленными стеблями, называемыми маковая солома. В Турции используется процесс водной экстракции, а на Тасмании - процесс экстракции растворителем.[нужна цитата ]

В опийном маке содержится не менее 50 различных алкалоидов, но большинство из них имеют очень низкую концентрацию. Морфин является основным алкалоидом опия-сырца и составляет примерно 8–19% опиум по сухой массе (в зависимости от условий выращивания).[75] Некоторые специально разработанные сорта мака в настоящее время производят опий с содержанием морфина до 26% по весу.[нужна цитата ] Приблизительное эмпирическое правило для определения содержания морфина в измельченной сушеной маковой соломе состоит в том, чтобы разделить процентное содержание, ожидаемое для штамма или культуры с помощью латексного метода, на восемь или на коэффициент, определенный эмпирически, который часто находится в диапазоне от 5 до 15.[нужна цитата ] Нормандский штамм P. Somniferum, также разработан в Тасмания, производит до 0,04% морфина, но с гораздо большим количеством тебаин и орипавин, которые можно использовать для синтеза полусинтетических опиоидов, а также других препаратов, таких как стимуляторы, рвотные средства, антагонисты опиоидов, холинолитики и средства для гладкой мускулатуры.[нужна цитата ]

В 1950-х и 1960-х годах Венгрия поставляет почти 60% от общего объема производства морфина для медицинских целей в Европе. По сей день выращивание мака в Венгрии разрешено законом, но выращивание мака по закону ограничено 2 акрами (8 100 м 2).2). Также законно продавать сушеный мак в цветочных магазинах для использования в цветочных композициях.

В 1973 году было объявлено, что группа специалистов из Национального института здравоохранения США разработала метод полного синтеза морфина, кодеин, и тебаин с использованием каменноугольной смолы в качестве исходного материала. Первоначальной причиной исследования была нехватка средств от кашля класса кодеин-гидрокодон (все из которых могут быть получены из морфина в один или несколько этапов, а также из кодеина или тебаина).

Большая часть морфина, производимого для фармацевтического использования во всем мире, фактически превращается в кодеин, поскольку концентрация последнего как в опиуме-сырце, так и в маковой соломе намного ниже, чем в морфине; в большинстве стран использование кодеина (как конечного продукта, так и прекурсора) по крайней мере равно или больше, чем у морфина по весу.

Химический синтез

Основная статья: Общий синтез морфина

Первый общий синтез морфина, разработанный Маршалл Д. Гейтс-младший. в 1952 году остается широко используемым примером полный синтез.[97] Сообщалось о нескольких других синтезах, в частности, исследовательскими группами Райса,[98] Эванс,[99] Фукс,[100] Паркер,[101] Сверхчеловек,[102] Мульцер-Траунер,[103] Белый,[104] Табер,[105] Трост,[106] Фукуяма,[107] Гийу,[108] и аист.[109] Из-за стереохимической сложности и связанной с этим проблемы синтеза, представленной этим полициклический структура, Майкл Фримантл выразил мнение, что «очень маловероятно», что химический синтез когда-либо будет таким рентабельным, чтобы он мог конкурировать со стоимостью производства морфина из опийного мака.[110]

Предшественник других опиоидов

Фармацевтическая

Морфин является прекурсором при производстве ряда опиоидов, таких как дигидроморфин, гидроморфон, гидрокодон, и оксикодон а также кодеин, который сам имеет большое семейство полусинтетических производных.[нужна цитата ]

Незаконный

Незаконный морфин производится, хотя и редко, из кодеина, который содержится в безрецептурных лекарствах от кашля и обезболивающих.[нужна цитата ] Еще одним незаконным источником является морфин, извлеченный из продуктов морфина с пролонгированным высвобождением.[111] Затем можно использовать химические реакции для превращения морфина, дигидроморфина и гидрокодона в героин или другие опиоиды [например, диацетилдигидроморфин (Паралаудин) и бекон ].[нужна цитата ] Другие скрытые превращения морфина в кетоны класса гидроморфонов или другие производные, такие как дигидроморфин (Параморфан), дезоморфин (Пермонид), метопон и т. д. и кодеина в гидрокодон (Дикодид), дигидрокодеин (Паракодин) и т. Д. - требуют более высокого уровня знаний, а также типов и количества химикатов и оборудования, которые труднее достать, и поэтому они реже используются незаконно (но случаи были зарегистрированы).[нужна цитата ]

История

Фридрих Сертюрнер

Эликсир на основе опия был приписан алхимики из византийский раз, но конкретная формула была утеряна во время османского завоевания Константинополь (Стамбул ).[112] Около 1522 г. Парацельс упомянул об эликсире на основе опия, который он назвал лауданум от латинского слова Laudare, что означает «хвалить». Он описал его как сильное болеутоляющее, но рекомендовал использовать его с осторожностью. В конце восемнадцатого века, когда Ост-Индская компания получил прямой интерес к торговле опиумом через Индию, еще один рецепт опиума называется лауданум стали очень популярными среди врачей и их пациентов.[нужна цитата ]

Морфин был открыт как первый активный алкалоид, извлеченный из растения опийного мака в декабре 1804 г. Падерборн, Германия, к Фридрих Сертюрнер.[11][113] В 1817 году Сертюрнер сообщил об экспериментах, в которых он вводил морфин себе, трем мальчикам, трем собакам и мыши; все четыре человека чуть не погибли.[114] Сертюрнер первоначально назвал вещество морфий после греческого бога снов, Морфеус, так как он имеет тенденцию вызывать сон.[12][115] Морфий Сертюрнера был в шесть раз сильнее опиума. Он предположил, что, поскольку необходимы более низкие дозы препарата, он вызывает меньшее привыкание. Однако Сертюрнер пристрастился к этому наркотику, предупредив, что «я считаю своим долгом привлечь внимание к ужасным эффектам этого нового вещества, которое я назвал морфием, чтобы предотвратить несчастье».[116]

Впервые препарат был продан на рынок широкой публике компанией Sertürner and Company в 1817 году как болеутоляющее средство, а также как средство от опиумной и алкогольной зависимости. Впервые он был использован как яд в 1822 году, когда доктор А. Эдме Кастен Франции был признан виновным в убийстве пациента.[117] Коммерческое производство началось в Дармштадте, Германия, в 1827 году аптекой, которая стала фармацевтической компанией Merck, и продажи морфина были значительной частью их раннего роста.[нужна цитата ] В 1850-х годах Александр Вуд сообщил, что в качестве эксперимента он ввел морфин своей жене Ребекке; миф гласит, что это убило ее из-за угнетения дыхания,[114] но она пережила своего мужа на десять лет.[118]

Позже было обнаружено, что морфин вызывает большее привыкание, чем алкоголь или опиум, и его широкое употребление во время американская гражданская война якобы привел к более чем 400 000[119] страдающие «солдатской болезнью» морфинистой зависимости.[120] Эта идея была предметом споров, так как высказывались предположения, что такая болезнь на самом деле была выдумкой; Первое задокументированное употребление фразы «солдатская болезнь» было в 1915 году.[121][122]

Диацетилморфин (более известный как героин ) был синтезирован из морфина в 1874 году и доставлен на рынок Байер в 1898 году. Героин примерно в 1,5–2 раза сильнее морфина в зависимости от веса. Из-за растворимость липидов диацетилморфина, он может пересекать гематоэнцефалический барьер быстрее, чем морфин, что впоследствии увеличивает усиливающий компонент зависимости.[123] Используя различные субъективные и объективные критерии, одно исследование оценило относительную эффективность героина по сравнению с морфином, вводимым внутривенно пост-наркоманам, как 1,80–2,66 мг сульфата морфина на 1 мг гидрохлорида диаморфина (героина).[41]

Реклама излечения от морфиновой зависимости, ок. 1900 г.[124]
Ампула морфина со встроенной иглой для немедленного использования. Также известен как «сиретта». Со времен ВОВ. На выставке в Музей медицинской службы армии.

Морфин стал контролируемым веществом в нас под Закон Харрисона о налоге на наркотики в 1914 году, а хранение без рецепта в США является уголовным преступлением. Морфин был самым распространенным наркотическим анальгетиком в мире до тех пор, пока героин не был синтезирован и не стал использоваться. В общем, до синтеза дигидроморфин (около 1900 г.), дигидроморфиноновый класс опиоидов (1920-е гг.) и оксикодон (1916) и аналогичных наркотиков, других наркотиков с таким же диапазоном эффективности, как опиум, морфин и героин, не существовало, а до синтетики еще несколько лет (петидин был изобретен в Германии в 1937 году), а опиоидные агонисты среди полусинтетических препаратов были аналогами и производными кодеина, такими как дигидрокодеин (Паракодин), этилморфин (Дионин) и бензилморфин (Перонин). Даже сегодня морфин является наиболее востребованным наркотиком, отпускаемым по рецепту, среди героиновых наркоманов в условиях дефицита героина при прочих равных условиях; местные условия и предпочтения пользователя могут вызвать гидроморфон, оксиморфон, оксикодон в высоких дозах или метадон а также декстроморамид в конкретных случаях, таких как Австралия 1970-х годов, возглавляет этот конкретный список. В качестве временных препаратов, используемых наибольшим абсолютным числом наркоманов, вероятно, является кодеин, со значительным употреблением также дигидрокодеин, производные маковой соломы, такие как стручок мака и чай из семян мака, пропоксифен, и трамадол.

Структурная формула морфина была определена к 1925 г. Роберт Робинсон.[125] Были запатентованы по крайней мере три метода полного синтеза морфина из таких исходных материалов, как каменноугольная смола и нефтяные дистилляты, первый из которых был объявлен в 1952 г. Маршалл Д. Гейтс-младший. на Университет Рочестера.[126] Тем не менее, подавляющее большинство морфина получают из опийного мака либо традиционным методом сбора латекса из порезанных, незрелых стручков мака, либо процессами с использованием маковой соломы, сушеных стручков и стеблей растения, наиболее распространенного из который был изобретен в Венгрии в 1925 году и объявлен в 1930 году венгерским фармакологом. Янош Кабай.[127]

В 2003 году был открыт эндогенный морфин, естественным образом встречающийся в организме человека. Тридцать лет спекуляции на эту тему велись, потому что существовал рецептор, который, как оказалось, реагировал только на морфин: μ3-опиоидный рецептор в тканях человека.[128] Клетки человека, которые образуются в ответ на раковые нейробластома было обнаружено, что клетки содержат следовые количества эндогенного морфина.[87]

Общество и культура

Легальное положение

Немедицинское использование

Пример различных таблеток морфина

Эйфория, полное облегчение дистресса и, следовательно, всех аспектов страдания, поощрение общительности и сочувствия, «кайф тела» и анксиолиз, обеспечиваемые наркотическими средствами, включая опиоиды, могут вызывать употребление высоких доз при отсутствии боли в течение длительного периода. , что может вызвать у потребителя болезненную тягу к наркотику. То, что он является прототипом всего класса опиоидных препаратов, означает, что морфин обладает свойствами, которые могут способствовать его неправильному использованию. Морфиновая зависимость - это модель, на которой основано нынешнее восприятие зависимости.[требуется медицинская цитата ]

Исследования на животных и людях, а также клинический опыт подтверждают утверждение о том, что морфин является одним из самых вызывающих эйфорию наркотиками, и что героин и морфин не могут быть различимы при любом введении, кроме внутривенного, согласно исследованиям, поскольку героин является пролекарством для доставки системного морфина. Химические изменения в молекуле морфина приводят к другим эйфоригенным веществам, таким как дигидроморфин, гидроморфон (Дилаудид, Гидал) и оксиморфон (Numorphan, Opana), а также метилированные эквиваленты последних трех дигидрокодеин, гидрокодон, и оксикодон соответственно; помимо героина есть дипропаноилморфин, диацетилдигидроморфин, и другие члены категории 3,6-морфинового диэфира, такие как никоморфин и другие подобные полусинтетические опиаты, такие как дезоморфин, гидроморфинол и т. д., которые используются клинически во многих странах мира, но во многих случаях также производятся незаконно в редких случаях.[требуется медицинская цитата ]

Как правило, немедицинское использование морфина влечет за собой прием морфина в большем количестве, чем предписано, или вне медицинского наблюдения, инъекции пероральных препаратов, смешивание их с неутвержденными усилителями, такими как алкоголь, кокаин и т.п., или нарушение механизма пролонгированного высвобождения путем жевания таблеток. или превращение в порошок для нюхания или приготовления инъекций. Последний метод может быть таким же трудоемким и сложным, как и традиционные методы курения опиума. Это, а также тот факт, что печень уничтожает большой процент препарата при первом проходе, влияет на спрос в уравнении для подпольных перепродавцов, поскольку многие клиенты не пользуются иглами и, возможно, были разочарованы приемом препарата внутрь. Поскольку морфин, как правило, так же трудно или труднее отвлечь, чем оксикодон во многих случаях морфин в любой форме редко встречается на улице, хотя очень популярны ампулы и флаконы с морфином для инъекций, чистый фармацевтический порошок морфина и растворимые многоцелевые таблетки там, где они доступны.[требуется медицинская цитата ]

Морфин также доступен в виде пасты, которая используется при производстве героина, которую можно курить отдельно или превращать в растворимую соль и вводить инъекциями; то же самое касается предпоследних продуктов процессов Kompot (Польский героин) и черной смолы. Из маковой соломы, как и из опия, может быть получен морфин различной степени чистоты - от макового чая до морфина почти фармацевтического уровня - отдельно или вместе со всеми более чем 50 другими алкалоидами. Он также является активным наркотическим ингредиентом опия и всех его форм, производных и аналогов, а также образуется в результате распада героина и иным образом присутствует во многих партиях незаконного героина в результате неполного ацетилирования.[требуется медицинская цитата ]

Имена

Морфин - это проданный под многими разными фирменные наименования в разных частях света.[1] Раньше на британском английском языке назывался Morphia.[132]

Неофициальные названия морфина включают: Cube Juice, Dope, Dreamer, Emsel, First Line, God Drug, Hard Stuff, Hocus, Hows, Lydia, Lydic, M, Miss Emma, ​​Mister Blue, Monkey, Morf, Morph, Morphide, Morphie, Морфо, Мать, MS, Мисс Эмма, Грязь, New Jack Swing (если смешать с героин ), Sister, Tab, Unkie, Unkie White и другие.[133]

Таблетки MS Contin известны как мисти, а таблетки с расширенным высвобождением 100 мг - как грейс и блокбастеры. "спидбол "может использовать морфин в качестве опиоидного компонента, который сочетается с кокаином, амфетамины, метилфенидат или аналогичные препараты. «Синий бархат» - комбинация морфина с антигистаминным средством. трипеленнамин (Пирабензамин, PBZ, пеламин), принимаемый путем инъекции, или, реже, смесь при проглатывании или использование в качестве удерживающей клизмы; также известно, что это название относится к комбинации трипеленнамина и дигидрокодеина или таблеток или сиропов кодеина, принимаемых внутрь. «Морфия» - это более старый официальный термин, обозначающий морфин, также используемый в качестве жаргонного термина. «Вождение мисс Эммы» - это внутривенное введение морфина. Многоцелевые таблетки (легко растворимые подкожные таблетки, которые также можно проглотить или растворить под языком или между щекой и челюстью) известны, как и некоторые бренды гидроморфона, такие как Shake & Bake или Shake & Shoot.

Можно курить морфин, особенно диацетилморфин (героин), наиболее распространенным методом является метод «Погоня за драконом». Выполнение относительно грубого ацетилирования для превращения морфина в героин и родственные ему наркотики непосредственно перед употреблением известно как AAing (для уксусного ангидрида) или домашняя выпечка, а результат процедуры также известен как домашняя выпечка или Blue Heroin ( не путать с героином Blue Magic или линктусом, известным как Blue Morphine или Blue Morphone, или смесью Blue Velvet, описанной выше).

Доступ в развивающихся странах

Хотя морфин дешев, люди в более бедных странах часто не имеют к нему доступа. По оценке 2005 г. Международный комитет по контролю над наркотиками, шесть стран (Австралия, Канада, Франция, Германия, Великобритания и США) потребляют 79% мирового морфина. Менее обеспеченные страны, на которые приходится 80% населения мира, потребляли лишь около 6% мировых поставок морфина.[134] Некоторые страны[который? ] практически не ввозят морфин и в других[который? ] препарат редко доступен даже для снятия сильной боли при смерти.[135]

Эксперты по обезболиванию связывают недостаточное распределение морфина с необоснованным страхом перед потенциальной зависимостью и злоупотреблением этим препаратом. Хотя морфин явно вызывает привыкание, западные врачи считают, что стоит использовать это лекарство, а затем отучить пациента, когда лечение закончится.[136]

Рекомендации

  1. ^ а б c наркотики.com Международные списки морфина на Drugs.com В архиве 14 июня 2015 г. Wayback Machine Доступ к странице 2 июня 2015 г.
  2. ^ а б c «Использование морфина во время беременности». Drugs.com. 14 октября 2019 г.. Получено 21 августа 2020.
  3. ^ Боневит-Вест К., Хант С.А., Эпплгейт Е. (2012). Сегодняшний помощник врача: клинические и административные процедуры. Elsevier Health Sciences. п. 571. ISBN  9781455701506.
  4. ^ Йонссон Т., Кристенсен С.Б., Йординг Х., Фрёлунд С. (апрель 1988 г.). «Биодоступность морфина, вводимого ректально». Фармакология и токсикология. 62 (4): 203–5. Дои:10.1111 / j.1600-0773.1988.tb01872.x. PMID  3387374.
  5. ^ Whimster F (1997). Кембриджский учебник по медицине катастроф и неотложной помощи. Кембридж: Издательство Кембриджского университета. п. 191. ISBN  978-0-521-43379-2. В архиве из оригинала от 8 сентября 2017 г.
  6. ^ Либень С (2012). Оксфордский учебник паллиативной помощи детям (2-е изд.). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. п. 240. ISBN  978-0-19-959510-5. В архиве из оригинала от 8 сентября 2017 г.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о «Морфин сульфат». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 2 мая 2015 г.. Получено 1 июня 2015.
  8. ^ а б c Роквуд, Калифорния (2009). Переломы Роквуда и Уилкинса у детей (7-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Lippincott Williams & Wilkins. п. 54. ISBN  978-1-58255-784-7. В архиве из оригинала от 8 сентября 2017 г.
  9. ^ а б c d е ж грамм Стефано Г.Б., Птачек Р., Кужелова Г., Крим Р.М. (2012). «Эндогенный морфин: современный обзор 2011» (PDF). Folia Biologica. 58 (2): 49–56. PMID  22578954. Архивировано из оригинал (PDF) 24 августа 2016 г.. Получено 10 октября 2016. Положительное эволюционное давление, по-видимому, сохранило способность синтезировать химически аутентичный морфин, хотя и в гомеопатических концентрациях, во всех типах животных.
  10. ^ а б c Кортрайт Д. Т. (2009). Силы привычки к наркотикам и создание современного мира (1-е изд.). Кембридж, Массачусетс: Издательство Гарвардского университета. С. 36–37. ISBN  978-0-674-02990-3. В архиве из оригинала от 8 сентября 2017 г.
  11. ^ а б Луч А, изд. (2009). Молекулярная, клиническая и экологическая токсикология. Springer. п. 20. ISBN  978-3-7643-8335-0.
  12. ^ а б c Мошер CJ (2013). Наркотики и наркополитика: контроль над изменением сознания. Публикации SAGE. п. 123. ISBN  978-1-4833-2188-2. В архиве из оригинала от 8 сентября 2017 г.
  13. ^ Фишер Г.Л. (2009). Энциклопедия профилактики, лечения и выздоровления от токсикомании. Лос-Анджелес: SAGE. п. 564. ISBN  978-1-4522-6601-5. В архиве из оригинала от 8 сентября 2017 г.
  14. ^ Оценка мировых потребностей в наркотических средствах на 2008 год, статистика за 2006 год. Нью-Йорк: Издания ООН. 2008. с. 77. ISBN  9789210481199. В архиве из оригинала от 8 сентября 2017 г.
  15. ^ а б c d Наркотические средства 2014 (PDF). МЕЖДУНАРОДНЫЙ СОВЕТ ПО КОНТРОЛЮ НАРКОТИКОВ. 2015. С. 21, 30. ISBN  9789210481571. В архиве (PDF) из оригинала от 2 июня 2015 г.
  16. ^ а б Triggle DJ (2006). Морфий. Нью-Йорк: Издательство Chelsea House. С. 20–21. ISBN  978-1-4381-0211-5.
  17. ^ Карч С.Б. (2006). Справочник по злоупотреблению наркотиками (2-е изд.). Бока-Ратон: CRC / Тейлор и Фрэнсис. С. 7–8. ISBN  978-1-4200-0346-8.
  18. ^ Макферсон G, изд. (2002). Медицинский словарь Блэка. Природа. 87 (40-е изд.). п. 162. Bibcode:1911Натура..87Р.313.. Дои:10.1038 / 087313b0. ISBN  978-0-7136-5442-4. S2CID  3979058. В архиве из оригинала от 8 сентября 2017 г.
  19. ^ Канадский справочник Дэвиса по лекарствам для медсестер. F.A. Davis. 2014. с. 1409. ISBN  978-0-8036-4086-3.
  20. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  21. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  22. ^ «Морфин - статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  23. ^ а б «Сульфат морфина». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала 3 марта 2011 г.. Получено 3 апреля 2011.
  24. ^ Meine TJ, Roe MT, Chen AY, Patel MR, Washam JB, Ohman EM и др. (Июнь 2005 г.). «Связь внутривенного использования морфина и исходов при острых коронарных синдромах: результаты Инициативы по улучшению качества CRUSADE». Американский журнал сердца. 149 (6): 1043–9. Дои:10.1016 / j.ahj.2005.02.010. PMID  15976786.
  25. ^ Сосновский М.А. «BestBets: Уменьшает ли применение опиатов во время приступа острой кардиогенной легочной эдмы смертность и заболеваемость пациентов?». BestBets. Темы с лучшими доказательствами. В архиве из оригинала 16 июня 2010 г.. Получено 6 декабря 2008.
  26. ^ Wiffen PJ, Wee B, Moore RA (апрель 2016 г.). «Пероральный морфин от боли при раке». Кокрановская база данных систематических обзоров. 4: CD003868. Дои:10.1002 / 14651858.CD003868.pub4. ЧВК  6540940. PMID  27105021.
  27. ^ Schrijvers D, van Fraeyenhove F (2010). «Неотложные ситуации в паллиативной помощи». Журнал рака. 16 (5): 514–20. Дои:10.1097 / PPO.0b013e3181f28a8d. PMID  20890149.
  28. ^ Накви Ф., Черво Ф., Филдс С. (август 2009 г.). «Доказательный обзор вмешательств по облегчению боли, одышки, депрессии». Гериатрия. 64 (8): 8–10, 12–4. PMID  20722311.
  29. ^ Паршалл М.Б., Шварцштейн Р.М., Адамс Л., Банцетт Р.Б., Мэннинг Х.Л., Бурбо Дж. И др. (Февраль 2012 г.). «Официальное заявление Американского торакального общества: обновленная информация о механизмах, оценке и лечении одышки». Американский журнал респираторной медицины и реанимации. 185 (4): 435–52. Дои:10.1164 / rccm.201111-2042ST. ЧВК  5448624. PMID  22336677.
  30. ^ Малер Д.А., Селеки П.А., Харрод К.Г., Бендитт Дж.О., Карриери-Кольман В., Кертис Дж. Р. и др. (Март 2010 г.). «Заявление о консенсусе Американского колледжа грудных врачей по лечению одышки у пациентов с прогрессирующими заболеваниями легких или сердца». Грудь. 137 (3): 674–91. Дои:10.1378 / сундук.09-1543. PMID  20202949. S2CID  26739450.
  31. ^ Мэттик Р.П., Дигиусто Э., Доран С., О'Брайен С., Кимбер Дж., Хендерсон Н., Брин Б., Ширер Дж., Гейтс Дж., Шакешафт А, Исследователи судебных процессов НЕПОД (2004). Национальная оценка фармакотерапии опиоидной зависимости (NEPOD): отчет о результатах и ​​рекомендации (PDF). Серия монографий № 52. Правительство Австралии. ISBN  978-0-642-82459-2. Архивировано из оригинал (PDF) 10 октября 2012 г.
  32. ^ Томпсон Д.Р. (апрель 2001 г.). «Наркотические анальгетические эффекты на сфинктер Одди: обзор данных и терапевтическое значение при лечении панкреатита». Американский журнал гастроэнтерологии. 96 (4): 1266–72. PMID  11316181.
  33. ^ а б c d е ж Фурлан А.Д., Сандовал Дж. А., Майлис-Ганьон А., Тункс Е. (май 2006 г.). «Опиоиды при хронической нераковой боли: метаанализ эффективности и побочных эффектов». CMAJ. 174 (11): 1589–94. Дои:10.1503 / cmaj.051528. ЧВК  1459894. PMID  16717269.
  34. ^ Стефано Г.Б., Чжу В., кадет П., Bilfinger TV, Mantione K (март 2004 г.). «Морфин усиливает высвобождение оксида азота в желудочно-кишечном тракте млекопитающих через подтип микро (3) опиатных рецепторов: гормональная роль эндогенного морфина». Журнал физиологии и фармакологии. 55 (1 Пет 2): 279–88. PMID  15082884.
  35. ^ Калиньяно А., Монкада С., Ди Роза М. (декабрь 1991 г.). «Эндогенный оксид азота модулирует запор, вызванный морфином». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 181 (2): 889–93. Дои:10.1016 / 0006-291X (91) 91274-G. PMID  1755865.
  36. ^ Бреннан MJ (март 2013 г.). «Влияние опиоидной терапии на эндокринную функцию». Американский журнал медицины. 126 (3 Дополнение 1): S12-8. Дои:10.1016 / j.amjmed.2012.12.001. PMID  23414717.
  37. ^ Colameco S, Coren JS (январь 2009 г.). «Эндокринопатия, вызванная опиоидами». Журнал Американской остеопатической ассоциации. 109 (1): 20–5. PMID  19193821.
  38. ^ Керр Б., Хилл Х, Кода Б., Калоджеро М., Чепмен С. Р., Хант Е. и др. (Ноябрь 1991 г.). «Связанные с концентрацией эффекты морфина на познание и моторный контроль у людей». Нейропсихофармакология. 5 (3): 157–66. PMID  1755931.
  39. ^ Фрисвелл Дж., Филлипс С., Холдинг Дж., Морган С.Дж., Бранднер Б., Карран Х.В. (июнь 2008 г.). «Острые эффекты опиоидов на функции памяти здоровых мужчин и женщин». Психофармакология. 198 (2): 243–50. Дои:10.1007 / s00213-008-1123-х. PMID  18379759. S2CID  2126631.
  40. ^ Гальский Т., Уильямс Дж. Б., Эле Х. Т. (март 2000 г.). «Влияние опиоидов на способность управлять автомобилем». Журнал по лечению боли и симптомов. 19 (3): 200–8. Дои:10.1016 / S0885-3924 (99) 00158-X. PMID  10760625.
  41. ^ а б c Мартин В. Р., Фрейзер Х. Ф. (сентябрь 1961 г.). «Сравнительное исследование физиологических и субъективных эффектов героина и морфина, вводимых внутривенно у постаддиктов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 133: 388–99. PMID  13767429.
  42. ^ а б Национальный институт злоупотребления наркотиками (NIDA) (апрель 2013 г.). «Героин». Факты наркотиков. Национальные институты здравоохранения США. Архивировано из оригинал 30 ноября 2005 г.. Получено 29 апреля 2008.
  43. ^ Рошанпур М., Гасеми М., Риази К., Рафией-Табатабаи Н., Гахремани М.Х., Дехпур А.Р. (февраль 2009 г.). «Толерантность к противосудорожному эффекту морфина у мышей: блокировка сверхмалой дозой налтрексона». Исследования эпилепсии. 83 (2–3): 261–4. Дои:10.1016 / j.eplepsyres.2008.10.011. PMID  19059761. S2CID  21651602.
  44. ^ Кох Т., Хёлльт В. (февраль 2008 г.). «Роль интернализации рецепторов в толерантности и зависимости от опиоидов». Фармакология и терапия. 117 (2): 199–206. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2007.10.003. PMID  18076994.
  45. ^ «Почему мы выходим из« холодной Турции »?». В архиве из оригинала 21 ноября 2016 г.. Получено 21 ноября 2016.
  46. ^ «Этапы отмены опиатов». В архиве из оригинала 5 июня 2014 г.. Получено 13 июн 2014.
  47. ^ Чан Р., Ирвин Р., Уайт Дж. (Февраль 1999 г.). «Сердечно-сосудистые изменения при введении морфина и спонтанной отмене у крыс». Европейский журнал фармакологии. 368 (1): 25–33. Дои:10.1016 / S0014-2999 (98) 00984-4. PMID  10096766.
  48. ^ «Морфин (и героин)». Информационные бюллетени по наркотикам и возможностям человека. Национальное управление безопасности дорожного движения США. Архивировано из оригинал 3 октября 2006 г.. Получено 17 мая 2007.
  49. ^ «Наркотики». Краткие сведения и история вопроса DEA, Наркотики и злоупотребление ими, Описания лекарств. Управление по борьбе с наркотиками США. Архивировано 14 января 2012 года.CS1 maint: неподходящий URL (связь)
  50. ^ Далримпл Т (2006). Роман с опиатами: фармакологическая ложь и бюрократия наркозависимости. Сталкиваться. стр.160. ISBN  978-1-59403-087-1.
  51. ^ О'Нил MJ (2006). Индекс Merck: энциклопедия химикатов, лекарств и биологических. Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Merck. ISBN  978-0-911910-00-1.
  52. ^ а б c d е Лиде ДР, изд. (2004). Справочник по химии и физике CRC: готовый справочник химических и физических данных (85-е изд.). Бока-Ратан, Флорида: CRC Press. ISBN  978-0-8493-0485-9.
  53. ^ а б MedlinePlus - передозировка морфина В архиве 24 мая 2016 года в Wayback Machine Дата обновления: 2 марта 2009 г. Обновлено: John E. Duldner, Jr., MD
  54. ^ DrugBank - Морфин В архиве 11 июля 2017 г. Wayback Machine Дата обновления: 11 июля 2017 г.
  55. ^ Маккиарелли Л., Пещера Арбарелло Бонди П., Ди Лука Н.М., Феола Т. (2002). Medicina Legale (конспект) (II изд.). Италия, Турин: публикации Минерва Медика.
  56. ^ Организация Объединенных Наций в формате PDF [1] охватывает четыре класса
  57. ^ Корбетт А.Д., Патерсон SJ, Костерлиц HW (1993). Опиоиды. Справочник по экспериментальной фармакологии. 104/1. Берлин, Гейдельберг: Springer. С. 645–679. Дои:10.1007/978-3-642-77460-7_26. ISBN  978-3-642-77462-1. ISSN  0171-2004.
  58. ^ а б Кодд Е.Е., Шанк Р.П., Щупский Дж.Дж., Раффа РБ (сентябрь 1995 г.). «Активность ингибирования захвата серотонина и норэпинефрина анальгетиками центрального действия: структурные детерминанты и роль в антиноцицепции». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 274 (3): 1263–70. PMID  7562497.
  59. ^ Кинг Т.Л., Брукер М.С. (25 октября 2010 г.). Фармакология женского здоровья. Издательство "Джонс и Бартлетт". С. 332–. ISBN  978-1-4496-1073-9.
  60. ^ Флуд П., Алеши П. (28 февраля 2014 г.). «Послеоперационная и хроническая боль: методики системной и регионарной боли». В Chestnut DH, Wong CA, Tsen KC, Ngan Kee WD, Beilin Y, Mhyre J (ред.). Акушерская анестезия Chestnut: принципы и практика, электронная книга. Elsevier Health Sciences. стр. 611–. ISBN  978-0-323-11374-8.
  61. ^ Тициани А.П. (1 июня 2013 г.). Руководство по лекарствам для медсестер Хаварда. Elsevier Health Sciences. стр. 933–. ISBN  978-0-7295-8162-2.
  62. ^ Огура Т., Иган Т.Д. (2013). «Глава 15 - Опиоидные агонисты и антагонисты». Фармакология и физиология анестезии: основы и клиническое применение. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер / Сондерс. Дои:10.1016 / B978-1-4377-1679-5.00015-6. ISBN  978-1-4377-1679-5.
  63. ^ Еккирала А.С., Калюжный А.Е., Портогезе П.С. (февраль 2010 г.). «Стандартные опиоидные агонисты активируют гетеромерные опиоидные рецепторы: данные о морфине и [d-Ala (2) -MePhe (4) -Glyol (5)] энкефалине в качестве селективных μ-δ агонистов». ACS Chemical Neuroscience. 1 (2): 146–54. Дои:10.1021 / cn9000236. ЧВК  3398540. PMID  22816017.
  64. ^ Yekkirala AS, Banks ML, Lunzer MM, Negus SS, Rice KC, Portoghese PS (сентябрь 2012 г.). «Применяемые в клинической практике опиоидные анальгетики вызывают антиноцицепцию через гетеромеры μ-δ опиоидных рецепторов у макак-резусов». ACS Chemical Neuroscience. 3 (9): 720–7. Дои:10.1021 / cn300049m. ЧВК  3447399. PMID  23019498.
  65. ^ а б "Информация о лекарственном средстве MS-Contin (контролируемое высвобождение сульфата морфина): клиническая фармакология". Назначение информации. RxList. Архивировано из оригинал 15 мая 2007 г.
  66. ^ Келли Э (август 2013 г.). «Эффективность и смещение лиганда на μ-опиоидном рецепторе». Британский журнал фармакологии. 169 (7): 1430–46. Дои:10.1111 / бф.12222. ЧВК  3724102. PMID  23646826.
  67. ^ Чиен С.К., Пастернак Г.В. (май 1995 г.). «Антагонисты сигма усиливают опиоидную анальгезию у крыс». Письма о неврологии. 190 (2): 137–9. Дои:10.1016 / 0304-3940 (95) 11504-П. PMID  7644123. S2CID  10033780.
  68. ^ Герман Б. Х., Воччи Ф, Бридж П. (декабрь 1995 г.). «Влияние антагонистов рецептора NMDA и ингибиторов синтазы оксида азота на толерантность к опиоидам и абстинентный синдром. Проблемы разработки лекарств от опиатной зависимости». Нейропсихофармакология. 13 (4): 269–93. Дои:10.1016 / 0893-133X (95) 00140-9. PMID  8747752.
  69. ^ Логуинов А.В., Андерсон Л.М., Кросби Г.Дж., Юхананов Р.Ю. (август 2001 г.). «Экспрессия гена после острого введения морфина». Физиологическая геномика. 6 (3): 169–81. Дои:10.1152 / физиолгеномика.2001.6.3.169. PMID  11526201. S2CID  9296949.
  70. ^ Messmer D, Hatsukari I, Hitosugi N, Schmidt-Wolf IG, Singhal PC (2006). «Морфин реципрокно регулирует выработку ИЛ-10 и ИЛ-12 дендритными клетками человека, происходящими из моноцитов, и усиливает активацию Т-клеток». Молекулярная медицина. 12 (11–12): 284–90. Дои:10.2119 / 2006-00043.Messmer. ЧВК  1829197. PMID  17380193.
  71. ^ Кларк JD, Ши X, Ли X, Qiao Y, Liang D, Angst MS, Yeomans DC (октябрь 2007 г.). «Морфин снижает локальную экспрессию цитокинов и инфильтрацию нейтрофилов после разреза». Молекулярная боль. 3: 1744-8069–3-28. Дои:10.1186/1744-8069-3-28. ЧВК  2096620. PMID  17908329.
  72. ^ Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H (март 2008 г.). «Опиоидная фармакология». Врач боли. 11 (2 Прил.): S133-53. PMID  18443637.
  73. ^ Килпатрик Дж. Дж., Смит Т. В. (сентябрь 2005 г.). «Морфин-6-глюкуронид: действие и механизмы». Обзоры медицинских исследований. 25 (5): 521–44. Дои:10.1002 / med.20035. PMID  15952175. S2CID  20887610.
  74. ^ а б ван Дорп Э.Л., Ромберг Р., Сартон Э., Бовилл Дж. Г., Дахан А (июнь 2006 г.). «Морфин-6-глюкуронид: преемник морфина для послеоперационного обезболивания?». Анестезия и анальгезия. 102 (6): 1789–97. Дои:10.1213 / 01.ane.0000217197.96784.c3. PMID  16717327. S2CID  18890026. В архиве из оригинала от 1 декабря 2008 г.
  75. ^ а б Дженкинс AJ (2008) Фармакокинетика конкретных лекарств. В Карч SB (Эд), Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств, которые злоупотребляют. CRC Press: Бока-Ратон.
  76. ^ а б c «Морфин, медленное высвобождение (внутрь)». Медицинский центр Университета Мэриленда. В архиве из оригинала от 22 декабря 2015 г.
  77. ^ Педерсен Л., Фредхейм О. (февраль 2015 г.). «Опиоиды при хронической нераковой боли: до сих пор нет доказательств превосходства опиоидов с замедленным высвобождением». Клиническая фармакология и терапия. 97 (2): 114–5. Дои:10.1002 / cpt.26. PMID  25670511. S2CID  5603973. Последний раз отзыв 18 ноября 2015 г.
  78. ^ а б «Дозировка и использование». Medscape. В архиве из оригинала 31 октября 2015 г.. Получено 21 декабря 2015.
  79. ^ а б "EndLink: Интернет-образовательная программа по уходу за пациентами в конце жизни - дозирование морфина" (PDF). Северо-Западный университет. В архиве (PDF) из оригинала от 4 марта 2016 г.
  80. ^ Baselt RC (2008). Утилизация токсичных лекарств и химикатов у человека (8-е изд.). Фостер-Сити, Калифорния: Биомедицинские публикации. С. 1057–1062. ISBN  978-0-9626523-7-0.
  81. ^ Vandevenne M, Vandenbussche H, Verstraete A (2000). «Время обнаружения злоупотребления наркотиками в моче». Acta Clinica Belgica. 55 (6): 323–33. Дои:10.1080/17843286.2000.11754319. PMID  11484423. S2CID  43808583.
  82. ^ Verstraete AG (апрель 2004 г.). «Время обнаружения злоупотребления наркотиками в крови, моче и ротовой жидкости». Терапевтический мониторинг лекарственных средств. 26 (2): 200–5. Дои:10.1097/00007691-200404000-00020. PMID  15228165. S2CID  385874.
  83. ^ Капур Л. (1995). Опийный мак: ботаника, химия и фармакология. США: CRC Press. п. 164. ISBN  978-1-56024-923-8.
  84. ^ Винсент П.Г., Bare CE, Джентнер, Вашингтон (декабрь 1977 г.). «Содержание тебаина в выборках Papaver bracteatum Lindl. В разном возрасте». Журнал фармацевтических наук. 66 (12): 1716–9. Дои:10.1002 / jps.2600661215. PMID  925935.
  85. ^ Стюарт О (2000). Функциональная неврология. Нью-Йорк: Спрингер. п. 116. ISBN  978-0-387-98543-5.
  86. ^ "μ-рецептор". IUPHAR / BPS Руководство по ФАРМАКОЛОГИИ. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. 15 марта 2017. В архиве из оригинала 7 ноября 2017 г.. Получено 28 декабря 2017. Морфин возникает эндогенно [117 ].
  87. ^ а б Poeaknapo C, Schmidt J, Brandsch M, Dräger B, Zenk MH (сентябрь 2004 г.). «Эндогенное образование морфина в клетках человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (39): 14091–6. Bibcode:2004ПНАС..10114091П. Дои:10.1073 / pnas.0405430101. ЧВК  521124. PMID  15383669. Без сомнения, человеческие клетки могут производить алкалоид морфин.
  88. ^ Ван Х, Ли Дж, Донг Дж, Юэ Дж (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии. 724: 211–8. Дои:10.1016 / j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199. Кроме того, CYP2D участвует в синтезе эндогенного морфина из различных предшественников, включая L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-DOPA), ретикулин, тетрагидропапаверолин (THP) и тирамин (Kulkarni, 2001; Mantione et al., 2008; Чжу, 2008).
  89. ^ Новак Б., Хадлики Т., Рид Дж., Мульцер Дж., Траунер Д. (март 2000 г.). «Синтез и биосинтез морфина - обновление» (PDF). Современная органическая химия. 4 (3): 343–362. CiteSeerX  10.1.1.515.9096. Дои:10.2174/1385272003376292. В архиве (PDF) из оригинала от 19 июня 2012 г.
  90. ^ Le Page M (18 мая 2015 г.). «Домашний героин: скоро любой сможет делать нелегальные наркотики». Новый ученый. В архиве из оригинала от 13 апреля 2016 г.
  91. ^ Служба РФ (25 июня 2015 г.). «Расшифрован последний этап превращения сахара в морфин». Наука. В архиве из оригинала от 21 августа 2015 года.
  92. ^ Галани С., Тодей К., Тренчард И.Дж., Filsinger Interrante M, Smolke CD (сентябрь 2015 г.). «Полный биосинтез опиоидов в дрожжах». Наука. 349 (6252): 1095–100. Bibcode:2015Научный ... 349.1095G. Дои:10.1126 / science.aac9373. ЧВК  4924617. PMID  26272907.
  93. ^ «Производство опиоидов на дрожжевой основе завершено». 13 августа 2015 г. В архиве из оригинала 7 сентября 2015 г.. Получено 15 августа 2015.
  94. ^ ДеРуитер Дж (осень 2000 г.). «Наркотические анальгетики: морфин и« периферически модифицированные »аналоги морфина» (PDF). Принципы действия лекарств 2. Обернский университет. В архиве (PDF) из оригинала от 11 января 2012 г.
  95. ^ Героин (диацетат морфина) - это вещество, входящее в Список I, поэтому в США он не используется в клинических условиях;[нужна цитата ] это разрешенный препарат в объединенное Королевство И в Канада и в некоторых странах континентальной Европы, его использование особенно распространено (почти до степени гидрохлоридной соли)[требуется разъяснение ] в Соединенном Королевстве.[нужна цитата ]
  96. ^ Валерат морфина был одним из ингредиентов лекарства, доступного как для перорального, так и для парентерального введения, популярного много лет назад в Европе и других странах, под названием Тривалин - не путать с нынешним, не связанным с ним одноименным растительным препаратом, - который также включал валераты кофеин и кокаин.[нужна цитата ] Версия, содержащая валерат кодеина в качестве четвертого ингредиента, распространяется под названием Тетравалин.[нужна цитата ]
  97. ^ Гейтс М., Чуди Г. (апрель 1956 г.). «Синтез морфина». Журнал Американского химического общества. 78 (7): 1380–1393. Дои:10.1021 / ja01588a033.
  98. ^ Райс К.С. (июль 1980 г.). «Синтетические алкалоиды и производные опия. Краткий полный синтез (±) -дигидротебаинона, (±) -дигидрокодеинона и (±) -нордигидрокодеинона как подход к практическому синтезу морфина, кодеина и родственных соединений». Журнал органической химии. 45 (15): 3135–3137. Дои:10.1021 / jo01303a045.
  99. ^ Эванс Д.А., Митч СН (январь 1982 г.). «Исследования, направленные на полный синтез алкалоидов морфина». Буквы Тетраэдра. 23 (3): 285–288. Дои:10.1016 / S0040-4039 (00) 86810-0.
  100. ^ Toth JE, Hamann PR, Fuchs PL (сентябрь 1988 г.). «Исследования, завершившиеся полным синтезом (dl) -морфина». Журнал органической химии. 53 (20): 4694–4708. Дои:10.1021 / jo00255a008.
  101. ^ Паркер К.А., Фокас Д. (ноябрь 1992 г.). «Конвергентный синтез (±) -дигидроизокодеина в 11 этапов с помощью стратегии тандемной радикальной циклизации. Формальный полный синтез (±) -морфина». Журнал Американского химического общества. 114 (24): 9688–9689. Дои:10.1021 / ja00050a075.
  102. ^ Hong CY, Kado N, Overman LE (ноябрь 1993 г.). «Асимметричный синтез любого энантиомера алкалоидов опия и морфинанов. Полный синтез (-) - и (+) - дигидрокодеинона и (-) - и (+) - морфина». Журнал Американского химического общества. 115 (23): 11028–11029. Дои:10.1021 / ja00076a086.
  103. ^ Mulzer J, Dürner G, Trauner D (декабрь 1996 г.). «Формальный полный синтез (-) - морфина добавлением купратного конъюгата». Angewandte Chemie International Edition на английском языке. 35 (2324): 2830–2832. Дои:10.1002 / anie.199628301.
  104. ^ White JD, Hrnciar P, Stappenbeck F (октябрь 1999 г.). «Асимметричный полный синтез (+) - кодеина посредством внутримолекулярного введения карбеноидов». Журнал органической химии. 64 (21): 7871–7884. Дои:10.1021 / jo990905z.
  105. ^ Табер Д.Ф., Нойберт Т.Д., Рейнгольд А.Л. (октябрь 2002 г.). «Синтез (-) - морфина». Журнал Американского химического общества. 124 (42): 12416–7. Дои:10.1021 / ja027882h. PMID  12381175. S2CID  32048193.
  106. ^ Трост Б.М., Тан В. (декабрь 2002 г.). «Энантиоселективный синтез (-) - кодеина и (-) - морфина». Журнал Американского химического общества. 124 (49): 14542–3. Дои:10.1021 / ja0283394. PMID  12465957.
  107. ^ Учида К., Йокосима С., Кан Т., Фукуяма Т. (ноябрь 2006 г.). «Полный синтез (+/-) - морфина». Органические буквы. 8 (23): 5311–3. Дои:10.1021 / ol062112m. PMID  17078705.
  108. ^ Варин М., Барре Э, Йорга Б., Гийу С. (2008). «Диастереоселективный тотальный синтез (+/-) - кодеина». Химия. 14 (22): 6606–8. Дои:10.1002 / chem.200800744. PMID  18561354.
  109. ^ Сторк Дж., Ямасита А., Адамс Дж., Шульте Г. Р., Чесворт Р., Миядзаки Ю., Фермер Дж. Дж. (Август 2009 г.). «Региоспецифический и стереоселективный синтез (+/-) морфина, кодеина и тебаина посредством высокостереоконтролируемого внутримолекулярного циклоприсоединения 4 + 2, приводящего к фенантрофурановой системе». Журнал Американского химического общества. 131 (32): 11402–6. Дои:10.1021 / ja9038505. PMID  19624126.
  110. ^ Freemantle M (20 июня 2005 г.). «Лучшие фармацевтические препараты, которые изменили мир - морфин». Новости химии и техники.
  111. ^ Crews JC, Denson DD (декабрь 1990 г.). «Восстановление морфина из препарата с контролируемым высвобождением. Источник злоупотребления опиоидами». Рак. 66 (12): 2642–4. Дои:10.1002 / 1097-0142 (19901215) 66:12 <2642 :: AID-CNCR2820661229> 3.0.CO; 2-B. PMID  2249204.
  112. ^ Рамуцаки И.А., Аскитопулу Х., Консолаки Э. (декабрь 2002 г.). «Обезболивание и успокоение в римско-византийских текстах: Мандрагора лекарственная, Hyoscyamos niger и Атропа белладонна". Серия международных конгрессов. 1242: 43–50. Дои:10.1016 / S0531-5131 (02) 00699-4.
  113. ^ Фридрих Сертюрнер (1805 г.) (Письмо в редакцию без названия) В архиве 17 августа 2016 г. Wayback Machine, Journal der Pharmacie für Aerzte, Apotheker und Chemisten (Аптечный журнал для врачей, аптекарей и химиков), 13 : 229–243; см. особенно «III. Säure im Opium» (кислота в опиуме), стр. 234–235, и «I. Nachtrag zur Charakteristik der Säure im Opium» (Приложение о характеристиках кислоты в опиуме), стр. 236–241 .
  114. ^ а б Дахан А., Аартс Л., Смит Т.В. (январь 2010 г.). «Заболеваемость, обратимость и профилактика респираторной депрессии, вызванной опиоидами». Анестезиология. 112 (1): 226–38. Дои:10.1097 / ALN.0b013e3181c38c25. PMID  20010421.
  115. ^ Сертюрнер ввел термин морфий в: Sertuerner (1817) "Ueber das Morphium, eine neue salzfähige Grundlage, und die Mekonsäure, als Hauptbestandtheile des Opiums" (О морфине, новом солифицируемом [то есть осажденном] основном веществе, и меконовой кислоте как основных компонентах опия), Annalen der Physik, 55 : 56–89. Это было Гей-Люссак, французский химик и редактор журнала Annales de Chimie et de Physique, кто придумал слово морфий во французском переводе оригинальной немецкой статьи Сертуенера: Sertuener (1817) «Анализируй опиум: морфин и меконическая вода, принимай меры по борьбе с эссенциальным опиумом» (Анализ опия: на морфин и меконовую кислоту, которые считаются основными составляющими опия), Annales de Chimie et de Physique, 2-я серия, 5 : 21–42. С п. 22: "... car il a pris pour cette субстанция, que j'appelle морфий (морфий), ce qui n'en était qu'une combinaison avec l'acide de l'opium." (... поскольку он [то есть французский химик и фармацевт Шарль Деросн (1780–1846)] принял в качестве того вещества [т.е. активного ингредиента в опиуме], которое я называю «морфином» (или морфий), то, что было всего лишь его соединением с кислота опия.)
  116. ^ Offit P (март – апрель 2017 г.). «Собственное лекарство Бога». Скептический вопрошатель. 41 (2): 44.
  117. ^ Годовой регистр. Дж. Додсли. 1824. с.1. Получено 1 сентября 2015. Эдме.
  118. ^ Давенпорт-Хайнс Р. (2003). Погоня за забвением: глобальная история наркотиков. W.W. Нортон. п. 68. ISBN  978-0-393-32545-4.
  119. ^ Vassallo SA (июль 2004 г.). «Мемориальная лекция Льюиса Х. Райта». Информационный бюллетень ASA. 68 (7): 9–10. Архивировано из оригинал 2 февраля 2014 г.
  120. ^ «Опиатные наркотики». Отчет канадской правительственной комиссии по расследованию немедицинского употребления наркотиков. Комиссия правительства Канады. В архиве из оригинала от 4 апреля 2007 г.
  121. ^ Мандель Дж. «Мифические корни наркополитики США - солдатская болезнь и наркоманы в гражданской войне». В архиве из оригинала от 5 апреля 2007 г.
  122. ^ "Болезнь солдат - исторический обман?". iPromote Media Inc., 2006. Архивировано с оригинал 27 сентября 2007 г.
  123. ^ Вингер Дж., Херш С.Р., Кейси К.Л., Вудс Дж. Х. (май 2002 г.). «Относительная усиливающая сила трех антагонистов N-метил-D-аспартата с различным началом действия». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 301 (2): 690–7. Дои:10.1124 / jpet.301.2.690. PMID  11961074. S2CID  17860947.
  124. ^ «Морфин Easy Home Cure». Ежемесячно по суше. 35 (205): 14. 1900. В архиве из оригинала от 1 февраля 2014 г.
  125. ^ Гулланд Дж. М., Робинсон Р. (1925). «Конституция кодеина и тебаина». Мемуары и материалы Литературно-философского общества Манчестера. 69: 79–86.
  126. ^ Дикман С. (3 октября 2003 г.). "Маршалл Д. Гейтс, химик, впервые синтезировавший морфин, умирает". Пресс-релиз. Университет Рочестера. В архиве из оригинала от 1 декабря 2010 г.
  127. ^ Байер I (июль 1987 г.). «[Янош Кабай и обработка маковой соломы. Празднование 50-летия со дня его смерти]». Acta Pharmaceutica Hungarica. 57 (3–4): 105–10. PMID  3314338.
  128. ^ Чжу В., кадет П., Баггерман Г., Мантионе К.Дж., Стефано Г.Б. (декабрь 2005 г.). "Лейкоциты человека синтезируют морфин: модуляция CYP2D6". Журнал иммунологии. 175 (11): 7357–62. Дои:10.4049 / jimmunol.175.11.7357. PMID  16301642.
  129. ^ Anlage III (zu § 1 Abs.1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel В архиве 28 апреля 2014 г. Wayback Machine
  130. ^ 82 FR 51293
  131. ^ «Список наркотических средств, находящихся под международным контролем» (PDF). Желтый список (PDF) (50-е изд.): 5. марта 2011 г. В архиве (PDF) из оригинала от 22 декабря 2014 г.
  132. ^ "Морфия | Определение морфии в лексике". Словари Lexico | английский. Получено 14 сентября 2019.
  133. ^ Миллер, Ричард Лоуренс (1 января 2002 г.). Энциклопедия наркотиков, вызывающих привыкание. Издательская группа "Гринвуд". п. 306. ISBN  978-0-313-31807-8.
  134. ^ Милани Б. Scholten (3-е изд.). Швейцария: Всемирная организация здравоохранения. С. 1–22. В архиве из оригинала 5 июня 2018 г.. Получено 17 января 2018.
  135. ^ Хьюман Райтс Вотч (2011). «Глобальное состояние лечения боли; доступ к паллиативной помощи как право человека». Хьюман Райтс Вотч. Получено 27 января 2020.
  136. ^ McNeil Jr DG (10 сентября 2007 г.). «Наркотики запрещены, многие из бедных людей мира страдают от боли». Нью-Йорк Таймс. В архиве из оригинала 11 мая 2011 г.. Получено 11 сентября 2007.

внешняя ссылка

  • "Морфий". Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • Морфин и героин в Периодическая таблица видео (Ноттингемский университет)
  • Видео: Внутривенное введение морфина (Vimeo) (YouTube) - Краткое обучающее видео, обучающее медицинских работников основным моментам внутривенного введения анальгетиков, в частности морфина.