Атикапрант - Aticaprant
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | JNJ-67953964; CERC-501; LY-2456302 |
| Маршруты администрация | Устно[1] |
| Фармакокинетический данные | |
| Биодоступность | 25%[1] |
| Устранение период полураспада | 30–40 часов[1] |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox (EPA) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C26ЧАС27FN2О2 |
| Молярная масса | 418.512 г · моль−1 |
| 3D модель (JSmol ) | |
| |
| |
Атикапрант (коды развития JNJ-67953964, CERC-501, и LY-2456302) это селективный антагонист из κ-опиоидный рецептор (KOR), который изначально был разработан Эли Лилли и сейчас разрабатывается Janssen Pharmaceuticals для лечения сильное депрессивное расстройство и отказ от курения.[2][3][4][5][6]
Фармакология
Фармакодинамика
Атикапрант - это мощный, селективный, короткого действия (т.е. не "инактивирующий") антагонист КОР (Kя = 0,81 нМ против 24,0 нМ и 155 нМ для μ-опиоидный рецептор (MOR) и δ-опиоидный рецептор (DOR) соответственно; примерно 30-кратная селективность по KOR).[3][4][5] Было обнаружено, что препарат дозозависимо блокирует фентанил -индуцированный миоз в дозах от 25 до 60 мг у людей (с минимальной блокадой или ее отсутствием при дозах от 4 до 10 мг), что позволяет предположить, что препарат значительно влияет на MOR и противодействует ему в дозе не менее 25 мг, но не 10 мг или меньше.[5] Однако в более недавнем исследовании, оценивающем нейроэндокринные эффекты препарата у нормальных добровольцев и субъектов с историей кокаиновой зависимости, сообщалось о наблюдениях, согласующихся с умеренным антагонизмом MOR при дозе 10 мг.[7] В животные модели из депрессия было обнаружено, что атикапрант обладает сильным синергическим действием в сочетании с другими антидепрессантами, такими как циталопрам и имипрамин.[8]
Позитронно-эмиссионная томография Визуализация показала, что KOR мозга были почти полностью насыщены препаратом через 2,5 часа после однократного приема 10 мг, что соответствовало дозировкам от 4 до 25 мг, которые атикапрант изучается в клинических испытаниях.[6][9] Заполняемость составляла 35% для дозы 0,5 мг и 94% для дозы 10 мг.[9] Через 24 часа после введения дозы занятость рецепторов составила 19% для 0,5 мг и 82% для 25 мг.[9] Не серьезно побочные эффекты наблюдались, и все наблюдаемые побочные эффекты были от легких до умеренных и не считались связанными с атикапрантом.[9]
Фармакокинетика
В устный биодоступность атикапранта составляет 25% и считается хорошим.[1] Препарат быстро действует поглощен, с максимальные концентрации происходит через 1-2 часа после администрации.[1] Имеет период полувыведения от 30 до 40 часов у здоровых людей.[1] Уровни циркулирующего атикапранта увеличиваются пропорционально увеличению доз.[1] Установившиеся концентрации достигаются через 6-8 дней приема один раз в день.[1] Было показано, что Атикапрант воспроизводимо проникает через гематоэнцефалический барьер.[6][9]
История
Атикапрант был первоначально разработан Эли Лилли под кодовым названием LY-2456302.[2] Впервые он появился в научной литературе в 2010 году.[10]
В феврале 2015 года Cerecor Inc. объявила о приобретении у Eli Lilly прав на разработку и коммерциализацию LY-2456302 (под новым кодом разработки CERC-501).[11]
По состоянию на 2016 год атикапрант достиг II этап клинические испытания как увеличение к антидепрессант терапия для устойчивая к лечению депрессия.[12][8] Исследование фазы II атикапранта у заядлые курильщики было начато в начале 2016 года, и результаты исследования ожидались до конца 2016 года.[9] Атикапрант не смог достичь своей основной конечной точки за никотиновая абстиненция В исследовании.[13]
В августе 2017 года было объявлено, что Cerecor продала свои права на aticaprant компании Janssen Pharmaceuticals.[14][13] Янссен также экспериментировал с эскетамин для лечения депрессии по состоянию на 2017 год.[13]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c d е ж грамм час Ли В, Сун Х, Чен Х, Ян Х, Сяо Л., Лю Р, Шао Л., Цю З. (2016). «Большое депрессивное расстройство и антагонисты каппа-опиоидных рецепторов». Трансляционная периоперационная медицина и медицина боли. 1 (2): 4–16. ЧВК 4871611. PMID 27213169.
- ^ а б «CERC 501». Adis Insight. 30 января 2018.
- ^ а б Rorick-Kehn LM, Witkin JM, Statnick MA, Eberle EL, McKinzie JH, Kahl SD, et al. (Февраль 2014). «LY2456302 представляет собой новый мощный пероральный биодоступный низкомолекулярный каппа-селективный антагонист с активностью в моделях на животных, предсказывающей эффективность при расстройствах настроения и аддиктивных расстройствах». Нейрофармакология. 77: 131–44. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2013.09.021. PMID 24071566.
- ^ а б Лоу С.Л., Вонг С.Дж., Ведьмак Дж., Гонсалес С.Р., Дикинсон Г.Л., Белл Р.Л. и др. (Сентябрь 2014 г.). «Безопасность, переносимость и фармакокинетическая оценка однократного и многократного возрастания доз нового антагониста каппа-опиоидных рецепторов LY2456302 и взаимодействия лекарственного средства с этанолом у здоровых субъектов». Журнал клинической фармакологии. 54 (9): 968–78. Дои:10.1002 / jcph.286. PMID 24619932.
- ^ а б c Рорик-Кен Л.М., Ведьмак Д.В., Лоу С.Л., Гонсалес С.Р., Веллер М.А., Белл Р.Л. и др. (Октябрь 2014 г.). «Определение фармакологической селективности антагониста каппа-опиоидных рецепторов LY2456302 с использованием пупиллометрии в качестве трансляционного биомаркера у крыс и людей». Международный журнал нейропсихофармакологии. 18 (2): pyu036. Дои:10.1093 / ijnp / pyu036. ЧВК 4368892. PMID 25637376.
- ^ а б c BusinessWire (11 декабря 2015 г.). "Публикация сообщает о проникновении в мозг человека и целевом взаимодействии антагониста оральных каппа-опиоидных рецепторов Cerecor, CERC-501".
- ^ Рид Б., Бутельман Э. Р., Фрай Р. С., Кимани Р., Крик М. Дж. (Март 2018 г.). «Повторное введение Опры Каппы (LY2456302), нового селективного антагониста КОП-р короткого действия, людям с кокаиновой зависимостью и без нее». Нейропсихофармакология. 43 (4): 928. Дои:10.1038 / npp.2017.245. ЧВК 5809790. PMID 29422497.
- ^ а б Урбано М., Герреро М., Розен Х., Робертс Э. (май 2014 г.). «Антагонисты каппа-опиоидных рецепторов». Письма по биоорганической и медицинской химии. 24 (9): 2021–32. Дои:10.1016 / j.bmcl.2014.03.040. PMID 24690494.
- ^ а б c d е ж Наганава М., Дикинсон Г.Л., Чжэн М.К., Генри С., Ванденхенде Ф., Ведьмак Дж. И др. (Февраль 2016). «Занятость рецепторов κ-опиоидного антагониста LY2456302, измеренная с помощью позитронно-эмиссионной томографии и нового радиоактивного индикатора 11C-LY2795050». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 356 (2): 260–6. Дои:10.1124 / jpet.115.229278. ЧВК 4727157. PMID 26628406.
- ^ Zheng MQ, Nabulsi N, Kim SJ, Tomasi G, Lin SF, Mitch C и др. (Март 2013 г.). «Синтез и оценка 11C-LY2795050 как радиоактивного индикатора антагониста κ-опиоидных рецепторов для ПЭТ-визуализации». Журнал ядерной медицины. 54 (3): 455–63. Дои:10.2967 / jnumed.112.109512. ЧВК 3775344. PMID 23353688.
- ^ «Cerecor укрепляет клиническую перспективу благодаря приобретению готового к фазе 2 антагониста каппа-опиоидных рецепторов от Eli Lilly and Company». cerecor.com. 20 февраля 2015 г. Архивировано с оригинал на 2015-02-23. Получено 18 марта, 2015.
- ^ Ранкович З., Харгривз Р., Бингхэм М. (2012). Открытие лекарств для лечения психических расстройств. Королевское химическое общество. С. 314–317. ISBN 978-1-84973-365-6.
- ^ а б c Буши Р. (август 2017 г.). «J&J добавляет в свой портфель новый препарат от депрессии». Журнал "Открытие и разработка лекарств".
- ^ «Cerecor объявляет о продаже CERC-501 компании Janssen Pharmaceuticals, Inc.». Marketwired. Август 2017 г.
дальнейшее чтение
- Карлезон В.А., Кристал А.Д. (октябрь 2016 г.). «Антагонисты каппа-опиоидов при психиатрических расстройствах: от лабораторных исследований до клинических испытаний». Подавить тревогу. 33 (10): 895–906. Дои:10.1002 / da.22500. ЧВК 5288841. PMID 27699938.
- Ли В, Сун Х, Чен Х, Ян Х, Сяо Л., Лю Р, Шао Л., Цю З. (2016). «Большое депрессивное расстройство и антагонисты каппа-опиоидных рецепторов». Перевод Perioper Pain Med. 1 (2): 4–16. ЧВК 4871611. PMID 27213169.
- Дхир А. (январь 2017 г.). «Исследуемые препараты для лечения большого депрессивного расстройства». Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 26 (1): 9–24. Дои:10.1080/13543784.2017.1267727. PMID 27960559.
- Рид, Брайан; Бутельман, Эдуардо Р.; Крик, Мэри Жанна (2017). «Эндогенная опиоидная система в зависимости и связанном с ней поведении». Текущее мнение в области поведенческих наук. 13: 196–202. Дои:10.1016 / j.cobeha.2016.12.002. ISSN 2352-1546.
- Ракеш Г., Паэ К.Ю., Масанд П.С. (август 2017 г.). «Помимо серотонина: новые антидепрессанты в будущем». Эксперт Rev Neurother. 17 (8): 777–790. Дои:10.1080/14737175.2017.1341310. PMID 28598698.
- Хелал М.А., Хабиб Е.С., Читтибойина А.Г. (декабрь 2017 г.). «Селективные антагонисты каппа-опиоидов для лечения зависимости, мы еще там?». Eur J Med Chem. 141: 632–647. Дои:10.1016 / j.ejmech.2017.10.012. PMID 29107424.
- МакХью К.Л., Келли Дж. П. (2018). «Модуляция центральной опиоидной системы как мишень антидепрессанта на моделях грызунов». Прог. Мозг Res. 239: 49–87. Дои:10.1016 / bs.pbr.2018.07.003. PMID 30314569.
- Бейли, Сара Дж .; Мужья, Стивен М. (2018). «Нацеливание на передачу сигналов опиоидных рецепторов при депрессии: нужны ли нам селективные антагонисты κ-опиоидных рецепторов?». Нейронная передача сигналов. 2 (2). Дои:10.1042 / NS20170145. ISSN 2059-6553.
- Чавкин С. (август 2018). «Антагонисты каппа-опиоидов в качестве средств устойчивости к стрессу для лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя». Нейропсихофармакология. 43 (9): 1803–1804. Дои:10.1038 / s41386-018-0046-4. ЧВК 6046055. PMID 29752444.
- Кристал А.Д., Пиццагалли Д.А., Мэтью С.Дж., Санакора Дж., Киф Р., Сонг А, Калабрезе Дж., Годдард А., Гудман В., Лисанби С.Х., Смоски М., Вайнер Р., Иосифеску Д., Нюрнбергер Дж., Сабо С., Марро Дж., Шекхар А. , Поттер В. (декабрь 2018 г.). «Первая реализация подхода NIMH FAST-FAIL к разработке психиатрических препаратов». Nat Rev Drug Discov. 18 (1): 82–84. Дои:10.1038 / nrd.2018.222. ЧВК 6816017. PMID 30591715.
- Лазар, Макс А .; Макинтайр, Роджер С. (2019). «Новые терапевтические цели для большого депрессивного расстройства»: 383–400. Дои:10.1016 / B978-0-12-813333-0.00034-2. Цитировать журнал требует
| журнал =(помощь) - Браун, Калифорния, Лаки I (сентябрь 2019 г.). «Нацеленность на опиоидную дисрегуляцию при депрессии для разработки новых терапевтических средств». Pharmacol. Ther. 201: 51–76. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2019.04.009. ЧВК 6859062. PMID 31051197.
- Банки ML (2020). «Рост и падение каппа-опиоидных рецепторов в исследованиях злоупотребления наркотиками». Handb Exp Pharmacol. 258: 147–165. Дои:10.1007/164_2019_268. PMID 31463605.
- Браун, Калифорния, Якобсон М.Л., Лаки I (2020). «Новые цели для лечения депрессии: терапия на основе опиоидов». Harv Rev Psychiatry. 28 (1): 40–59. Дои:10.1097 / HRP.0000000000000242. PMID 31913981.
- Якобсон М.Л., Браун, Калифорния, Лаки I (январь 2020 г.). «Антагонисты каппа-опиоидных рецепторов как потенциальные терапевтические средства для расстройств, связанных со стрессом». Анну. Rev. Pharmacol. Токсикол. 60: 615–636. Дои:10.1146 / annurev-pharmtox-010919-023317. PMID 31914893.
- Меркаданте С, Ромуальди П (2020). «Терапевтический потенциал новых методов лечения на основе опиоидных рецепторов каппа». Curr. Med. Chem. 27 (12): 2012–2020. Дои:10.2174/0929867326666190121142459. PMID 30666905.