Налфурафин - Nalfurafine

Налфурафин
Nalfurafine.svg
Клинические данные
Другие именаТРК-820, АС-820, МТ-9938
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Маршруты
администрация		Внутривенно[1]
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада14 часов (острый);[2]
25–28 часов (хроническая)[2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC28ЧАС32N2О5
Молярная масса476.573 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Налфурафин (ГОСТИНИЦА, USAN )[3] (имя бренда Ремитч; бывшие кодовые названия развития ТРК-820, AC-820, MT-9938) является противозудный (противозудный препарат), который продается в Япония для лечения уремический зуд у лиц с хроническая болезнь почек проходящий гемодиализ.[2][4] Он действует как мощный, избирательный, центрально проникающий κ-опиоидный рецептор (KOR) агонист,[5] и является первым и в настоящее время единственным селективным агонистом KOR, одобренным для клинического применения.[6][7] Его также сомнительно называют «первым ненаркотический опиоид препарат »в истории.[7]

История

Нальфурафин был получен из структурная модификация из опиоидный антагонист налтрексон.[8][9] Он был впервые синтезирован и охарактеризован в 1998 г.[2] и был одобрен для клинического использования в Япония как внутривенный препарат под торговой маркой Ремитч в 2009.[4] Разработчик налфурафина также получил одобрение в Европа под торговой маркой Винфуран, но Заявление на получение разрешения на маркетинг был отклонен Европейское агентство по лекарствам.[10] Изначально препарат разрабатывался как обезболивающее в хирургия, но эффективен в животные модели из ноцицепция,[11] он был перепрофилирован как противозудное средство при более низких терапевтических дозах из-за явно неприемлемой частоты успокаивающее эффекты у людей.[4][6] По состоянию на 2015 год налфурафин также входит в клинические испытания для лечения холестатический зуд в Японии для пациентов с хроническое заболевание печени, а также для лечения уремического зуда в Соединенные Штаты.[4][12]

Последствия

В отличие от других агонистов KOR налфурафин не производит галлюциногенный эффекты у людей.[5][6] Одинокий внутримышечные инъекции до 30 мкг хорошо переносятся людьми, тогда как доза 40 мкг вызвала «умеренные поведенческие / психологические побочные эффекты» (возможно, относящиеся к седативному эффекту), хотя, очевидно, не вызвала никаких психотомиметических или дисфорических эффектов.[13] Было обнаружено, что у грызунов низкая доза налфурафина (10-40 мкг / кг) не вызывает предпочтение условного места или же отвращение, хотя высокая доза (80 мкг / кг) действительно вызвала значительное отвращение к месту.[5] Самый распространенный побочный эффект низких доз налфурафина в клинических испытаниях бессонница (наблюдается у 10–15% пациентов), с некоторыми другими побочными эффектами.[2][7] Кроме того, толерантность противозудного действия налфурафина не было обнаружено после лечения пациентов препаратом в течение одного года, и налфурафин не показал никаких доказательств того, что физический ни психологическая зависимость в людях.[7] Препарат также демонстрирует меньшую переносимость таких эффектов, как обезболивание и седативный эффект у животных, по сравнению с другими агонистами KOR.[5][14] У животных налфурафин обеспечивает защиту от царапин, антиноцицептивный, успокаивающее и мочегонное средство последствия.[5]

Механизм действия

Нальфурафин является перорально активным, центрально действующим, высокоактивным, селективным полный агонист из κ-опиоидный рецептор (KOR) (Kя = 75 пМ; EC50 = 25 пМ).[5] Как упоминалось выше, налфурафин проявляет нетипичные свойства в качестве агониста KOR по сравнению с другими лекарствами. Примечательно, что он не полностью заменяет прототипный агонист KOR. U-50488 у грызунов, что указывает на качественные различия в дискриминационных эффектах двух соединений.[5] Более того, в отличие от U-50488, он не вызывает у грызунов ни неприятия условного места, ни предпочтения.[15] Препарат представляет собой 4,5-эпоксидную смолу.морфинан производное и структурно уникально по сравнению с другими агонистами KOR.[15] Нальфурафин может быть предвзятый агонист KOR или селективного агониста подтипа KOR.[13] Действительно, было обнаружено, что он действует как предвзятый агонист KOR, предпочитая активацию β-аррестин сигнализация in vitro, но, как это ни парадоксально, β-аррестин, по-видимому, ответственен за вызванное агонистом KOR отвращение,[16] и налфурафин, кроме того, проявляет парадоксальные эффекты in vivo которые не соответствуют его in vitro профиль.[17] Таким образом, необходимы дополнительные исследования, чтобы прояснить отдельные механизмы и эффекты этого препарата.

Нальфурафин обнаружен in vitro привязать к μ-опиоидный рецептор и обладать слабым частичный агонист активность на этом сайте, хотя и с гораздо меньшим близость относительно КОР.[18] Тем не мение, in vivoналфурафин не показал признаков агонизма или антагонизма MOR у животных или людей, включая отсутствие доказательств положительного или подкрепляющего эффекта или физической зависимости.[18]

Исследование

Было обнаружено, что налфурафин эффективен при различных животные модели относится к злоупотребление наркотиками, зависимость, и зависимость, и может представлять собой новое потенциальное лечение этих недугов.[5] У грызунов препарат ослабляет дискриминационные и награждение эффекты кокаин а также поощрительные и двигательные эффекты морфий, и уменьшает мекамиламин -воздушный аверсивный эффект никотиновая абстиненция.[5]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Джулия Р. Нанли; Эдгар В. Лерма (3 июля 2015 г.). Дерматологические проявления заболевания почек. Springer. С. 85–. ISBN  978-1-4939-2395-3.
  2. ^ а б c d е Инуи, Шигеки (2015). «Нальфурафина гидрохлорид для лечения кожного зуда: обзор». Клиническая, косметическая и исследовательская дерматология. 8: 249–255. Дои:10.2147 / CCID.S55942. ISSN  1178-7015. ЧВК  4433050. PMID  26005355.
  3. ^ Заявление о непатентованном названии, принятое Советом USAN
  4. ^ а б c d Алан Коуэн; Гил Йосипович (10 апреля 2015 г.). Фармакология зуда. Springer. С. 304–305. ISBN  978-3-662-44605-8.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я Рао С. Рапака; Вольфганг Саде (19 июня 2008 г.). Наркомания: от фундаментальных исследований к терапии. Springer Science & Business Media. стр. 236–. ISBN  978-0-387-76678-2.
  6. ^ а б c Грэм Л. Патрик (10 января 2013 г.). Введение в медицинскую химию. ОУП Оксфорд. С. 657–. ISBN  978-0-19-969739-7.
  7. ^ а б c d Хироши Нагасе (21 января 2011 г.). Химия опиоидов. Springer. С. 34, 48, 57–60. ISBN  978-3-642-18107-8.
  8. ^ Шарлотта Аллертон (2013). Обезболивающие: текущие и будущие парадигмы лечения. Королевское химическое общество. С. 73–. ISBN  978-1-84973-645-9.
  9. ^ Накао К., Мотидзуки Х (2009). «Нальфурафина гидрохлорид: новый препарат для лечения уремического зуда у пациентов, находящихся на гемодиализе». Наркотики сегодня. 45 (5): 323–9. Дои:10.1358 / dot.2009.45.5.1377595. PMID  19584962.
  10. ^ [1]
  11. ^ Эндох Т., Мацуура Х, Тадзима А., Идзумимото Н., Тадзима С., Сузуки Т., Сайто А., Сузуки Т., Нарита М., Ценг Л., Нагасе Х (1999). «Мощные антиноцицептивные эффекты TRK-820, нового агониста каппа-опиоидных рецепторов». Life Sci. 65 (16): 1685–94. Дои:10.1016 / с0024-3205 (99) 00417-8. PMID  10573186.
  12. ^ [2]
  13. ^ а б Эндо, Такаши; Тадзима, Ацуши; Изумимото, Наоки; Судзуки, Томохико; Сайто, Акиёси; Судзуки, Цутому; Нарита, Минору; Камей, Дзюнзо; Ценг, Леон Ф .; Мидзогути, Хирокадзу; Нагасе, Хироши (2001). «TRK-820, селективный агонист .KAPPA.-опиоидов, вызывает сильную антиноцицепцию у Cynomolgus Monkeys». Японский журнал фармакологии. 85 (3): 282–290. Дои:10.1254 / jjp.85.282. ISSN  0021-5198. PMID  11325021.
  14. ^ Судзуки, Томохико; Изумимото, Наоки; Такэдзава, Юко; Фудзимура, Морихиро; Тогаши, Юко; Нагасе, Хироши; Танака, Тошиаки; Эндо, Такаши (2004). «Влияние повторного введения TRK-820, агониста κ-опиоидных рецепторов, на толерантность к его антиноцицептивному и седативному действиям». Исследование мозга. 995 (2): 167–175. Дои:10.1016 / j.brainres.2003.09.057. ISSN  0006-8993. PMID  14672806.
  15. ^ а б Нагасе Х, Хаякава Дж, Кавамура К., Кавай К., Такедзава Й, Мацуура Х, Тадзима С., Эндо Т (1998). «Открытие структурно нового опиоидного каппа-агониста, полученного из 4,5-эпоксиморфинан». Chem. Pharm. Бык. 46 (2): 366–9. Дои:10.1248 / cpb.46.366. PMID  9501472.
  16. ^ Эрих Дж. М., Мессинджер Д. И., Кнакал С. Р., Кухар Дж. Р., Шаттауэр С. С., Брухас М. Р., Цвайфель Л. С., Киффер Б. Л., Филлипс П. Е., Чавкин С. (2015). «Отвращение, вызванное каппа-опиоидным рецептором, требует активации p38 MAPK в дофаминовых нейронах VTA». J. Neurosci. 35 (37): 12917–31. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.2444-15.2015. ЧВК  4571610. PMID  26377476.
  17. ^ [3]
  18. ^ а б Накао, Каору; Хираката, Микито; Миямото, Йохей; Кайно, Ми; Вакаса, Йошио; Янагита, Томодзи (2016). «Нальфурафина гидрохлорид, селективный агонист κ-опиоидных рецепторов, не оказывает усиливающего действия на внутривенное самостоятельное введение у макак-резусов». Журнал фармакологических наук. 130 (1): 8–14. Дои:10.1016 / j.jphs.2015.11.008. ISSN  1347-8613. PMID  26786553.