Налбуфин - Nalbuphine

Не путать с Налорфин.
Налбуфин
Формула скелета
Шариковая модель налбуфина
Клинические данные
Торговые наименованияНубаин, Налпаин, Налбуфин, другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682668
Беременность
категория
  • B
Маршруты
администрация		Внутривенно, внутримышечный, подкожный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • CA: График IV
  • нас: Только прием (внеплановый) График IV в некоторых штатах
  • Федерально неконтролируемый (только RX), за исключением KY, LA, MI C-IV
Фармакокинетический данные
Биодоступность• Устный: 11% (молодые люди),> 44% (пожилые)[1]
• Я: 81% (10 мг), 83% (20 мг)
• SC: 76% (20 мг), 79% (10 мг)[2]
Связывание с белками50%[1]
МетаболизмПечень (глюкуронизация )[4][1]
МетаболитыГлюкуронид конъюгирует (неактивно), другие[3][4][1]
Начало действия• Устный: <1 час[1]
• Ректальный: <30 минут[1]
• IV: 2–3 минуты[5]
• Я: <15 минут[5]
• SC: <15 минут[5]
Устранение период полураспада~ 5 часов (3–6 часов) <[3]
Продолжительность действия3–6 часов[5]
ЭкскрецияМоча, желчь, кал;[1] 93% в течение 6 часов[6]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.039.895 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС27NО4
Молярная масса357.450 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Налбуфин, продается под торговыми марками Нубаин среди прочего, это опиоид обезболивающее который используется при лечении боль.[3][7][5] Это дается инъекция в вена, мышца, или же толстый.[3][5]

Побочные эффекты налбуфина включают седация, потливость, липкость, тошнота, рвота, головокружение, головокружение, сухость во рту, и Головная боль.[7] В отличие от других опиоидов, он практически не способен принимать эйфория или же угнетение дыхания.[3][7] Он также практически не имеет случаев дисфория, диссоциация, галлюцинации и связанные с ними побочные эффекты в типичных терапевтических дозах.[3][7] Нальбуфин - это смешанный агонист / антагонист опиоидный модулятор.[3][7] В частности, он действует как умеренныйэффективность частичный агонист или же антагонист из μ-опиоидный рецептор (MOR) и как высокоэффективный частичный агонист κ-опиоидный рецептор (KOR), тогда как у него относительно низкий близость для δ-опиоидный рецептор (DOR) и сигма рецепторы.[8][7]

Налбуфин был запатентован в 1963 году и был введен для медицинского применения в Соединенные Штаты в 1979 г.[9][10] Он продается во многих странах мира.[11]

Медицинское использование

Нальбуфин показан для облегчения умеренной и сильной боли. Его также можно использовать в качестве дополнения к сбалансированной анестезии, для предоперационной и послеоперационной анальгезии, а также для акушерской анальгезии во время родов. Однако Кокрановский систематический обзор 2014 г. пришли к выводу, что из включенных исследований было мало доказательств того, что «0,1–0,3 мг / кг налбуфина по сравнению с плацебо может быть эффективным послеоперационным анальгетиком» для лечения боли у детей.[12] Поэтому необходимы дальнейшие исследования для сравнения налбуфина с другими послеоперационными опиоидами.[12]

Хотя налбуфин обладает активностью антагонистов опиоидов, существуют доказательства того, что у независимых пациентов он не будет противодействовать опиоидным анальгетикам, вводимым непосредственно перед, одновременно или сразу после инъекции. Следовательно, пациенты, получающие опиоидные анальгетики, общие анестетики, фенотиазины или другие транквилизаторы, седативные, снотворные или другие депрессанты ЦНС (включая алкоголь) одновременно с налбуфином, могут проявлять аддитивный эффект. Когда предполагается такая комбинированная терапия, следует уменьшить дозу одного или обоих агентов.

Помимо снятия боли, препарат изучался как средство лечения морфин-индуцированного зуд (зуд). Зуд - частый побочный эффект введения морфина или другого опиоидного агониста чистого MOR. Kjellberg et al. (2001) опубликовали обзор клинических испытаний, касающихся распространенности зуда, вызванного морфином, и его фармакологического контроля. Авторы заявляют, что налбуфин является эффективным противозудным средством против зуда, вызванного морфином. Эффект может быть опосредован механизмами центральной нервной системы.

Пан (1998) суммирует доказательства того, что активация KOR на фармакологическом уровне противодействует различным опосредованным MOR действиям в головном мозге. Автор заявляет, что нейронный механизм этой потенциально очень общей антагонистической функции KOR может иметь широкое применение при лечении заболеваний, опосредованных центральной нервной системой. Однако он не утверждает, что фармакологический механизм действия налбуфина при зуде является результатом этого взаимодействия между двумя опиоидными рецепторами.

Синдром морфин-индуцированного зуда также может быть вызван высвобождением гистамина из тучных клеток кожи (Gunion et al. (2004). Paus et al. (2006) сообщают, что MOR и KOR расположены в кожных нервах и кератиноцитах.Levy et al. . (1989) проанализировали литературу о взаимосвязи опиоидного высвобождения гистамина из кожных тучных клеток с этиологией гипотензии, гиперемии и зуда. Авторы исследовали относительную способность различных опиоидов вызывать опосредованное высвобождением гистамина повышенную проницаемость капилляров и отек тканей ( «Волнообразный ответ») и кожное расширение сосудов и местное покраснение («обострение»), когда субъектам внутрикожно вводили 0,02 мл эквимолярных концентраций 5 x 10-4 М. Налбуфин не вызывал ни волдыря, ни обострения.

Доступные формы

Налбуфин доступен в двух концентрациях: 10 мг и 20 мг гидрохлорида налбуфина на мл. Обе концентрации содержат 0,94% водного цитрата натрия, 1,26% безводной лимонной кислоты, 0,1% метабисульфита натрия и 0,2% смеси 9: 1 метилпарабена и пропилпарабена в качестве консервантов; При необходимости pH регулируют с помощью соляной кислоты. При концентрации 10 мг / мл содержится 0,1% хлорида натрия. Препарат также доступен в сульфит и состав, не содержащий парабенов, в двух концентрациях, 10 мг и 20 мг гидрохлорида налбуфина на мл. Один мл каждой концентрации содержит 0,94% цитрата натрия водного, 1,26% лимонной кислоты безводного; При необходимости pH регулируют с помощью соляной кислоты. При концентрации 10 мг / мл содержится 0,2% хлорида натрия.

Побочные эффекты

Подобно чистым агонистам MOR, препараты опиоидного класса со смешанными агонистами / антагонистами могут вызывать побочные эффекты при первоначальном введении препарата, которые со временем ослабевают («толерантность »). Это особенно верно в отношении таких побочных эффектов, как тошнота, седативный эффект и когнитивные симптомы (Jovey et al. 2003). Эти побочные эффекты во многих случаях можно уменьшить или избежать во время начала приема лекарственного средства путем титрования лекарственного средства от переносимой начальной дозы до желаемой терапевтической дозы. Важным различием между налбуфином и опиоидными анальгетиками, являющимися чистыми агонистами MOR, является «потолочный эффект» на дыхание (но не потолок для обезболивающего эффекта). Угнетение дыхания - потенциально смертельный побочный эффект от использования чистых агонистов MOR. Налбуфин имеет ограниченную способность подавлять респираторную функцию (Gal et al. 1982).

Как сообщается в текущем выпуске пакета Nubain Package Insert (2005), наиболее частым побочным эффектом у 1066 пациентов, получавших налбуфин, был седативный эффект у 381 (36%).

Другие, менее частые реакции: ощущение потливости / липкости 99 (9%), тошнота / рвота 68 (6%), головокружение / вертиго 58 (5%), сухость во рту 44 (4%) и головная боль 27 (3%). . Другие побочные реакции, которые могут возникнуть (зарегистрированная частота 1% или меньше):

  • Влияние на ЦНС: нервозность, депрессия, беспокойство, плач, эйфория, приливы,[требуется разъяснение ] враждебность, необычные сны, замешательство, обморок, галлюцинации, дисфория, чувство тяжести, онемение, покалывание, нереальность. Было показано, что частота психотомиметических эффектов, таких как нереальность, деперсонализация, бред, дисфория и галлюцинации, ниже, чем у пентазоцина.
  • Сердечно-сосудистые: гипертония, гипотензия, брадикардия, тахикардия, отек легких.
  • Со стороны желудочно-кишечного тракта: судороги, диспепсия, горечь.
  • Дыхание: депрессия, одышка, астма.
  • Дерматологические: зуд, жжение, крапивница.
  • Акушерство: Псевдосинусоидальный сердечный ритм плода.

Другие возможные, но редкие побочные эффекты включают затруднение речи, позывы к мочеиспусканию, помутнение зрения, покраснение и тепло.

2014 год Кокрановский систематический обзор Schnabel et al. пришли к выводу, что из-за ограниченности данных анализ побочных эффектов у детей, получавших налбуфин, по сравнению с другими опиоидами или плацебо при послеоперационной боли, не может быть окончательно представлен.[12]

Передозировка

В случае передозировки или побочной реакции незамедлительное внутривенное введение налоксон (Наркан) - специфическое противоядие. Кислород, внутривенные жидкости, вазопрессоры и другие поддерживающие меры следует использовать в соответствии с показаниями.

Фармакология

Фармакодинамика

Нальбуфин на опиоидные рецепторы
СайтKяEC50ЯСсылка
MOR0,89 нМ14 нМ47%[8]
DOR240 нМNDND[8]
KOR2,2 нМ27 нМ81%[8]

Нальбуфин - это полусинтетический смешанный агонист / антагонист опиоидный модулятор из фенантрен или же морфинан серии. Конструктивно относится к широко используемым антагонисты опиоидов налоксон и налтрексон и сильнодействующему опиоидному анальгетику оксиморфон. Нальбуфин связывает с высоким близость в МОР и КОР,[8] и имеет относительно низкое сродство к DOR.[8] Он ведет себя как умеренно-эффективность частичный агонист (или смешанный агонист / антагонист ) MOR и как высокоэффективный частичный агонист KOR.[8] Нальбуфин имеет слабое сродство к сигма рецептор (ы) (например, Kя > 100000 нМ).[7][13][14]

Нальбуфин, как говорят, больше морфий -подобно при меньших дозах. Однако при более высоких дозах он производит больше седация, пьянство, дисфория, и диссоциация.[15] Таким образом, его эффекты дозозависимый.[16] Такие эффекты включают седативный эффект (21–36%), головокружение или же головокружение (5%), легкомысленность (1%), беспокойство (<1%), дисфория (<1%), эйфория (<1%), путаница (<1%), галлюцинации (<1%), обезличивание (1%), необычно мечты (<1%) и чувство «нереальности» (<1%).[16]

Нальбуфин - сильнодействующее обезболивающее. Его анальгетическая активность по существу эквивалентна морфину в миллиграммах, что основано на исследованиях относительной эффективности при внутримышечном введении (Beaver et al. 1978). Сообщается, что пероральный прием налбуфина в три раза эффективнее кодеина (Okun et al. 1982). В клинических испытаниях изучались экспериментальные пероральные таблетки налбуфина немедленного высвобождения с однократной дозой на обезболивающую эффективность в течение периода времени от четырех до шести часов после приема. Налбуфин в диапазоне от 15 до 60 мг имел анальгетический эффект, аналогичный немедленному высвобождению кодеина в диапазоне от 30 до 60 мг (Kantor et al. 1984; Sunshine et al. 1983). Schmidt et al. (1985) рассмотрели доклиническую фармакологию налбуфина и представили сравнительные данные относительно других типов опиоидных соединений. Авторы указывают, что фрагмент налбуфина примерно в десять раз более фармакологически эффективен, чем буторфанол, смешанный агонист / антагонист опиоидов, по шкале «индекса антагонизма», которая количественно определяет способность препарата действовать как анальгетик (через агонизм опиоидного KOR), так и антагонист MOR. Опиоидная антагонистическая активность налбуфина на четверть ниже, чем у налбуфина. налорфин и в 10 раз больше пентазоцин.

Фармакокинетика

В начало действия налбуфина происходит в течение 2–3 минут после внутривенное введение, и менее чем через 15 минут после подкожный или же внутримышечная инъекция. В период полувыведения налбуфина составляет в среднем около 5 часов, а в клинических исследованиях продолжительность анальгетическая активность колеблется от 3 до 6 часов.

История

Нальбуфин был первым синтезированный в 1965 г. и был введен для медицинского применения в Соединенные Штаты в 1979 г.[10]

В поисках опиоидных анальгетиков с меньшим потенциалом злоупотребления, чем опиоиды-агонисты чистого MOR, ряд полусинтетические опиоиды были разработаны. Эти вещества называются смешанными. агонисты-антагонисты анальгетики. Нальбуфин относится к этой группе веществ. Класс лекарственных препаратов смешанных агонистов-антагонистов оказывает свое обезболивающее действие за счет агонистической активности в отношении KOR. В то время как все препараты этого класса обладают антагонистической активностью MOR, что снижает вероятность злоупотребления, налбуфин является единственным одобренным препаратом в классе смешанных агонистов-антагонистов, перечисленных с точки зрения его фармакологического действия и селективности на опиоидные рецепторы в качестве частичного агониста или антагониста MOR. в качестве агониста KOR (Gustein et al. 2001).

Нубаин был одобрен для продажи в США в 1978 году и остается единственным опиоидным анальгетиком этого типа (продаваемым в США), не контролируемым в соответствии с Закон о контролируемых веществах (CSA). Когда в 1971 году был принят Закон о контролируемых веществах (CSA), налбуфин был помещен в график II. Endo Laboratories, Inc. впоследствии обратилась в DEA с ходатайством об исключении налбуфина из всех графиков CSA в 1973 году. После получения медицинского и научного обзора и рекомендации по графику от Министерства здравоохранения, образования и социального обеспечения, предшественника Департамент здравоохранения и социальных служб налбуфин был исключен из списка II CSA в 1976 году. В настоящее время налбуфин не является контролируемым веществом в соответствии с CSA.

Налбуфин гидрохлорид в настоящее время доступен только в виде инъекций в США и Евросоюз. Nubain, торговая марка Astra USA для инъекционного налбуфина гидрохлорида, была прекращена с продажи в США в 2008 году по коммерческим причинам (Federal Register 2008); тем не менее, другие коммерческие поставщики в настоящее время поставляют на рынок общий инъекционный препарат налбуфина.

Общество и культура

Фирменные наименования

Налбуфин продается в основном под торговыми марками Nubain, Nalpain и Nalbuphin.[11] Он также продается под торговой маркой Nalufin в Египет и Ралтрокс в Бангладеш компании Opsonin Pharma Limited под торговой маркой Rubuphine в Индия компанией Rusan Healthcare Pvt Ltd под торговой маркой Kinz and Nalbin в Пакистан от Sami и Global Pharmaceuticals, под торговой маркой Analin от Medicaids в Пакистане и под торговой маркой Exnal от Indus Pharma в Пакистане, среди многих других.[11]

Легальное положение

В отличие от многих других опиоидов, налбуфин имеет ограниченный потенциал для эйфория, и, соответственно, злоупотребляют редко.[3][16] Это связано с тем, что в то время как агонисты MOR вызывают эйфорию, антагонисты MOR - нет, а агонисты KOR, такие как налбуфин, более того, фактически вызывают эйфорию. дисфория.[3][15] Налбуфин первоначально был обозначен как Приложение II контролируемое вещество в Соединенные Штаты вместе с другими опиоидами после введения 1970 г. Закон о контролируемых веществах.[3] Однако его производитель, Endo Laboratories, Inc., подал прошение Управление по контролю за продуктами и лекарствами чтобы исключить его из Списка II в 1973 году, а после медицинского и научного обзора налобфин был полностью исключен из Закона о контролируемых веществах в 1976 году и сегодня не является контролируемым веществом в Соединенных Штатах.[3][15] Для сравнения, все полные агонисты MOR относятся к Списку II в США, тогда как смешанные агонисты / антагонисты KOR и MOR буторфанол и пентазоцин являются Графиком IV в Соединенных Штатах.[15] В Канада, большинство опиоидов классифицируются как График I, но налбуфин и буторфанол указаны как График IV вещества.[17]

Смотрите также

Примечания

  1. ^ а б c d е ж грамм Бруно Биссоннетт (14 мая 2014 г.). Детская анестезия. PMPH-США. С. 398–. ISBN  978-1-60795-213-8.
  2. ^ Excerpta medica. Раздел 24: Анестезиология. 1988. Средняя абсолютная биодоступность составляла 81% и 83% для внутримышечных доз 10 и 20 мг соответственно и 79% и 76% после 10 и 20 мг налбуфина подкожно.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k Narver HL (март 2015 г.). «Нальбуфин, неконтролируемый опиоидный анальгетик, и его потенциальное использование у исследуемых мышей». Lab Anim (Нью-Йорк). 44 (3): 106–10. Дои:10.1038 / laban.701. PMID  25693108. S2CID  25378355.
  4. ^ а б Стивен Д. Уолдман (9 июня 2011 г.). Электронная книга по обезболиванию. Elsevier Health Sciences. С. 910–. ISBN  978-1-4377-3603-8.
  5. ^ а б c d е ж Говард С. Смит; Марко Паппагалло (6 сентября 2012 г.). Основная фармакология боли: руководство для врача. Издательство Кембриджского университета. С. 343–. ISBN  978-0-521-75910-6.
  6. ^ Ю Ю.К., Чанг Х.С., Ким И.С., Джин В.Т., Ким М.К. (март – апрель 1995 г.). «Определение налбуфина в моче наркоманов». Журнал аналитической токсикологии. 19 (2): 120–123. Дои:10.1093 / jat / 19.2.120. PMID  7769781.
  7. ^ а б c d е ж грамм Шмидт В.К., Там С.В., Шотцбергер Г.С., Смит Д.Х., Кларк Р., Вернье В.Г. (февраль 1985 г.). «Нальбуфин». Зависимость от наркотиков и алкоголя. 14 (3–4): 339–62. Дои:10.1016/0376-8716(85)90066-3. PMID  2986929.
  8. ^ а б c d е ж грамм Пэн, Сюэмэй; Кнапп, Брайан I .; Bidlack, Jean M .; Ноймайер, Джон Л. (2007). «Фармакологические свойства двухвалентных лигандов, содержащих буторфан, связанных с налбуфином, налтрексоном и налоксоном, на μ-, δ- и κ-опиоидных рецепторах». Журнал медицинской химии. 50 (9): 2254–2258. Дои:10.1021 / jm061327z. ISSN  0022-2623. ЧВК  3357624. PMID  17407276.
  9. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, К. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 528. ISBN  9783527607495.
  10. ^ а б Стэнли Ф. Маламед (23 июня 2009 г.). Седация - электронная книга: руководство по ведению пациентов. Elsevier Health Sciences. С. 336–. ISBN  978-0-323-07596-1.
  11. ^ а б c «Нальбуфин».
  12. ^ а б c Шнабель, Александр; Reichl, Sylvia U .; Зан, Питер К .; Погацки-Зан, Эстер (31.07.2014). «Нальбуфин для лечения послеоперационной боли у детей». Кокрановская база данных систематических обзоров (7): CD009583. Дои:10.1002 / 14651858.CD009583.pub2. ISSN  1469-493X. PMID  25079857.
  13. ^ Чен Дж. К., Смит Э. Р., Кэхилл М., Коэн Р., Фишман Дж. Б. (1993). «Связывание опиоидных рецепторов дезоцина, морфина, фентанила, буторфанола и налбуфина». Life Sci. 52 (4): 389–96. Дои:10.1016 / 0024-3205 (93) 90152-с. PMID  8093631.
  14. ^ Уокер Дж. М., Боуэн В. Д., Уокер Ф. О., Мацумото Р. Р., Де Коста Б., Райс К. С. (декабрь 1990 г.). «Сигма-рецепторы: биология и функции». Pharmacol. Rev. 42 (4): 355–402. PMID  1964225.
  15. ^ а б c d Сюзанна Нильсен; Раймондо Бруно; Сьюзан Шенк (11 августа 2017 г.). Немедицинское и незаконное употребление психоактивных веществ. Springer. С. 48–. ISBN  978-3-319-60016-1.
  16. ^ а б c Томас Маркхэм Браун; Алан Стаудемайр (1998). Психиатрические побочные эффекты лекарств, отпускаемых по рецепту и без рецепта: признание и лечение. Американский психиатрический паб. С. 2–. ISBN  978-0-88048-868-6.
  17. ^ Тара Л. Бруно; Рик Чиерник (26 апреля 2018 г.). Парадокс наркотиков: введение в социологию психоактивных веществ в Канаде. Канадские ученые. С. 84–. ISBN  978-1-77338-052-0.