Внутренняя активность - Intrinsic activity

Спектр эффективности рецепторных лигандов.

Внутренняя активность (Я) и эффективность относятся к относительной способности препарат, средство, медикамент -рецептор комплекс для получения максимального функционального отклика. Это следует отличать от близость, который является мерой способности препарата связываться со своей молекулярной мишенью, а EC₅₀, что является мерой потенция препарата и который пропорционален как эффективности, так и аффинности. Это использование слова «эффективность» было введено Стивенсоном (1956).^[1] описать способ, которым агонисты различаются по реакции, которую они производят, даже если они занимают одинаковое количество рецепторов. Агонисты с высокой эффективностью могут вызывать максимальный ответ рецепторной системы, занимая при этом относительно низкую долю рецепторов в этой системе. Есть различие между эффективностью и внутренней активностью.^{[требуется разъяснение ]}

Механизм эффективности

Лиганд	Описание	% Эффективности (E)
Суперагонист	Эффективность выше, чем у эндогенного агониста	E	>	100
Полный агонист	Эффективность равна эндогенному агонисту	E	=	100
Частичный агонист	Эффективность меньше, чем у эндогенного агониста	0	<	E	<	100
Тихий антагонист	Сродство, но без эффективности	E	=	0
Обратный агонист	Обратная эффективность	E	<	0

Агонисты с более низкой эффективностью не столь эффективны при получении ответа от рецептора, связанного с лекарством, за счет стабилизации активной формы рецептора, связанного с лекарством. Следовательно, они могут быть не в состоянии производить такой же максимальный ответ, даже если они занимают всю популяцию рецепторов, поскольку эффективность преобразования неактивной формы комплекса лекарство-рецептор в активный комплекс лекарство-рецептор может быть недостаточно высокой. вызвать максимальный отклик. Поскольку наблюдаемый ответ может быть меньше максимального в системах без резервных рецепторов, некоторые агонисты с низкой эффективностью называются частичными агонистами.^[2] Однако следует иметь в виду, что эти термины относительны - даже частичные агонисты могут проявляться как полные агонисты в другой системе / экспериментальной установке, поскольку при увеличении количества рецепторов может быть достаточно комплексов лекарство-рецептор для максимального ответа. быть произведенным, даже с индивидуально низкой эффективностью преобразования ответа. На самом деле их относительно мало истинный полные агонисты или тихие антагонисты; многие соединения, которые обычно считаются полными агонистами (например, DOI ) более точно описаны как частичные агонисты с высокой эффективностью, поскольку частичный агонист с эффективностью более ~ 80-90% неотличим от полного агониста в большинстве анализов. Подобным образом многие антагонисты (такие как налоксон ) фактически являются частичными агонистами или обратными агонистами, но с очень низкой эффективностью (менее 10%). Соединения, которые считаются частичными агонистами, обычно имеют эффективность между этим диапазоном. Другой случай представляют безмолвные агонисты,^[3] которые представляют собой лиганды, которые могут переводить рецептор, обычно ионный канал, в десенсибилизированное состояние с небольшой или отсутствующей его очевидной активацией, образуя комплекс, который впоследствии может генерировать токи при обработке аллостерическим модулятором.^[4]

Внутренняя активность

Внутренняя активность тестового агониста определяется как:

${\displaystyle \mathrm {IA} ={\frac {\text{maximal response to the test agonist}}{\text{maximal response to full agonist}}}}$^[5]:24

Эффективность Стивенсона

Р. П. Стивенсон (1925-2004) был Британский фармаколог.^[6] Исторически эффективность трактовалась как константа пропорциональности между связыванием лекарственного средства и возникновением биологической реакции.^[7] Стивенсон определил эффективность как:

${\displaystyle S=ep}$^[5]:25

куда ${\displaystyle p}$ - пропорция рецепторов, связанных с агонистами (определяется Уравнение Хилла ) и ${\displaystyle S}$ это стимул для биологической системы.^[8] Ответ генерируется неизвестной функцией ${\displaystyle f(S)}$, который предполагается равным гиперболический.^[8] Эта модель, вероятно, была ошибочной, поскольку не включала равновесие между инактивированный рецептор, связанный с агонистом, и активирован рецептор, связанный с агонистом, который показан в модели дель Кастильо Каца.

Эффективность Ферчготта

Роберт Ф. Ферчготт позже усовершенствовал модель Стефенсона с определением эффективности e как

${\displaystyle S=\underbrace {\varepsilon [{\ce {R}}]_{\mathrm {Tot} }} _{e}\cdot p}$^[8]

куда ${\displaystyle \varepsilon }$ это внутренняя эффективность и ${\displaystyle [{\ce {R}}]_{\mathrm {Tot} }}$ общая концентрация рецепторов.

Модели эффективности Стивенсона и Ферчготта подвергались критике, и были разработаны многие другие модели. Модели эффективности показаны в Kirkeby (2009).^[9]

Рекомендации

1. Стивенсон Р.П. (декабрь 1956 г.). «Модификация рецепторной теории». Br J Pharmacol Chemother. 11 (4): 379–93. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1956.tb00006.x. ЧВК  1510558. PMID  13383117.
2. «Фармакология in vitro: кривые концентрация-ответ». Руководство по фармакологии Glaxo Wellcome. Получено 2009-07-11.
3. Chojnacka K, Papke RL, Horenstein NA. Синтез и оценка условно молчащего агониста никотинового ацетилхолинового рецептора α7. Bioorg Med Chem Lett. 2013 15 июля; 23 (14): 4145-9. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2013.05.039.
4. Quadri M, Matera C, Silnović A, Pismataro MC, Horenstein NA, Stokes C, Papke RL, Dallanoce C. Идентификация безмолвных агонистов α7-никотинового ацетилхолинового рецептора на основе спироциклического хинуклидин-Δ2-изоксазолинового каркаса на основе электрофизиологии. ChemMedChem. 2017 Aug 22; 12 (16): 1335-1348. DOI: 10.1002 / cmdc.201700162.
5. Форман, Джон С .; Йохансен, Торбен; Гибб, Аласдер Дж. (2009). Учебник рецепторной фармакологии, второе издание. CRC Press.
6. «Британское фармакологическое общество: Р. П. (Стив) Стивенсон».
7. Брантон, Лоуренс; Чабнер, Брюс А .; Кноллман, Бьорн (2011). Гудман и Гилман "Фармакологические основы терапии" (12-е изд.). п. 46.
8. Фармакология функциональных, биохимических и рекомбинантных рецепторных систем стр. 120
9. Киркеби, Хокон (2009). Взаимодействие лекарств и акцепторов - моделирование теоретических инструментов для проверки и оценки экспериментальных эффектов равновесия. п. 20. Дои:10.1080/08910600802431931.