Связывание с белками плазмы - Plasma protein binding

Связывание с белками плазмы относится к степени, в которой лекарства прикрепляются к белки в крови. На эффективность лекарства может влиять степень его связывания. Чем менее связано лекарство, тем более эффективно оно может проходить через клеточные мембраны или диффундировать. Общие белки крови, с которыми связываются лекарства: человеческий сывороточный альбумин, липопротеин, гликопротеин, а α, β ‚и γ глобулины.

Связывание (распространение лекарств)

Лекарственное средство в крови существует в двух формах: связанном и несвязанном. В зависимости от сродства конкретного лекарственного средства к белку плазмы, часть лекарственного средства может связываться с белками плазмы, а оставшаяся часть остается несвязанной. Если связывание с белками обратимое, то химическое равновесие будет существовать между связанным и несвязанным состояниями, так что:

Белок + лекарство ⇌ Белково-лекарственный комплекс

Примечательно, что именно несвязанная фракция проявляет фармакологические эффекты. Это также фракция, которая может метаболизироваться и / или выводиться из организма. Например, «граница дроби» антикоагулянт варфарин составляет 97%. Это означает, что из количества варфарина в крови 97% связано с белками плазмы. Остальные 3% (несвязанная фракция) - это фракция, которая фактически активна и может выводиться из организма.

Связывание с белками может влиять на биологический период полураспада. Связанная часть может действовать как резервуар или депо, из которых лекарство медленно высвобождается в несвязанной форме. Поскольку несвязанная форма метаболизируется и / или выводится из организма, связанная фракция будет высвобождаться для поддержания равновесия.

Поскольку альбумин является щелочным, кислотные и нейтральные препараты в первую очередь связываются с альбумин. Если альбумин насыщается, эти препараты связываются с липопротеин. Основные препараты связываются с кислотными альфа-1 кислотный гликопротеин. Это важно, потому что различные медицинские условия могут влиять на уровни альбумина, кислотного гликопротеина альфа-1 и липопротеинов.

Влияние измененного связывания белка

Только несвязанная фракция препарата подвергается метаболизму в печени и других тканях. По мере того, как лекарство отделяется от белка, все больше и больше лекарственного средства подвергается метаболизму. Изменения уровней свободного лекарственного средства изменяют объем распределения, поскольку свободное лекарственное средство может распространяться в тканях, что приводит к снижению профиля концентрации в плазме. Для препаратов, которые быстро метаболизируются, оформление зависит от кровотока в печени. Для лекарств, которые медленно метаболизируются, изменения в несвязанной фракции лекарственного средства напрямую изменяют клиренс лекарственного средства.

Примечание: Наиболее часто используемые методы измерения уровней концентрации лекарственного средства в плазме измеряют связанные, а также несвязанные фракции лекарственного средства.

Несвязанная фракция может быть изменена рядом переменных, таких как концентрация лекарства в организме, количество и качество белка плазмы и других лекарств, которые связываются с белками плазмы. Более высокие концентрации лекарства будут приводить к более высокой несвязанной фракции, потому что белок плазмы будет насыщен лекарством, а любой избыток лекарства будет несвязанным. Если количество протеина плазмы снижено (например, в катаболизм, недоедание, болезнь печени, почечная болезнь ), также будет более высокая несвязанная фракция. Кроме того, качество белка плазмы может влиять на количество участков связывания лекарственного средства на белке.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное использование 2 препаратов может иногда влиять на несвязанные фракции друг друга. Например, предположим, что лекарство A и лекарство B являются лекарствами, связанными с белками. Если ввести препарат А, он будет связываться с белками плазмы крови. Если также вводится лекарство B, оно может вытеснить лекарство A из белка, тем самым увеличивая несвязанную фракцию лекарства A. Это может усилить действие препарата А, так как только несвязанная фракция может проявлять активность.

	Перед смещением	После смещения	% увеличение несвязанной фракции
Препарат А
% граница	95	90
% несвязанный	5	10	+100
Препарат В
% граница	50	45
% несвязанный	50	55	+10

Обратите внимание, что для препарата А процент увеличения несвязанной фракции составляет 100% - следовательно, фармакологический эффект препарата А может потенциально удвоиться (в зависимости от того, достигают ли свободные молекулы своей цели до того, как они будут устранены метаболизмом или выделением). Это изменение фармакологического эффекта может иметь неблагоприятные последствия.

Однако этот эффект действительно заметен только в закрытых системах, где пул доступных белков потенциально может быть превышен на количество молекул лекарства. Биологические системы, такие как люди и животные, являются открытыми системами, в которых молекулы могут быть получены, потеряны или перераспределены, и где емкость белкового пула почти никогда не превышает количество молекул лекарства. Препарат, который связан на 99%, означает, что 99% молекул препарата связаны с белками крови, а не 99% белков крови, связанных с лекарством. Когда два препарата с высокой степенью связывания с белками (A и B) добавляются в одну и ту же биологическую систему, это приведет к начальному небольшому увеличению концентрации свободного лекарственного средства A (поскольку лекарство B выбрасывает часть препарата A из своих белков). Однако этот бесплатный препарат А теперь более доступен для перераспределения в тканях организма и / или для выведения. Это означает, что общее количество лекарственного средства в системе будет довольно быстро уменьшаться, сохраняя фракцию свободного лекарственного средства (концентрацию свободного лекарственного средства, деленную на общую концентрацию лекарственного средства) постоянной и практически не влияя на клинический эффект. ^[1].

Эффект от лекарств, замещающих друг друга и изменяющих клинический эффект (хотя и важный в некоторых примерах), обычно сильно переоценивается, и распространенным примером, неправильно используемым для демонстрации важности этого эффекта, является антикоагулянт. Варфарин. Варфарин сильно связывается с белками (> 95%) и имеет низкий терапевтический индекс. Поскольку низкий терапевтический индекс указывает на высокий риск токсичности при использовании препарата, любое возможное повышение концентрации варфарина может быть очень опасным и привести к кровотечению. Что касается лошадей, совершенно верно, что если варфарин и фенилбутазон вводятся одновременно, у лошади могут развиться кровотечения, которые могут быть фатальными. Это часто объясняют тем, что фенилбутазон выталкивает варфарин из его белка плазмы, тем самым увеличивая концентрацию свободного варфарина и усиливая его антикоагулянтный эффект. Однако настоящая проблема заключается в том, что фенилбутазон влияет на способность печени метаболизировать варфарин, поэтому свободный варфарин не может метаболизироваться должным образом или выводиться из организма. Это приводит к увеличению свободного варфарина и, как следствие, к проблемам с кровотечением.^{[нужна цитата ]}

Программное обеспечение для прогнозирования связывания с белками плазмы

Смотрите также

внешняя ссылка

Измерение связывания с белками плазмы Проведение исследований связывания с белками плазмы, включая анализ данных.

[1] ttps://bblearn.usask.ca/bbcswebdav/pid-1957823-dt-content-rid-9318990_2/courses/86742.201709/Toutain%20Free%20Drug%20vs%20Free%20Drug%20Fraction.pdf

[1]