Неспецифический эффект вакцин - Non-specific effect of vaccines

Женщины и дети в очереди на вакцинация в Гвинея-Бисау. По оценкам, миллионы детских смертей можно было бы предотвратить каждый год, если бы неспецифические эффекты вакцин учитывались в программах иммунизации.[1]

Неспецифические эффекты вакцин (также называемый "гетерологичные эффекты" или же "нецелевые эффекты") являются эффектами, которые выходят за рамки специфических защитных эффектов против целевых заболеваний. Неспецифические эффекты могут быть очень полезными за счет повышения защиты от нецелевых инфекций.[1] Это было показано двумя живые аттенуированные вакцины, Вакцина БЦЖ и вакцина против кори через несколько рандомизированные контролируемые испытания.[1] Теоретически неспецифические эффекты вакцин могут быть пагубными, повышая общую смертность, несмотря на обеспечение защиты от целевых заболеваний. Несмотря на то что наблюдательные исследования предположить, что вакцина против дифтерии, столбняка и коклюша (АКДС) может быть вредным, эти исследования имеют высокий риск систематической ошибки и не могут быть воспроизведены при проведении независимыми группами.[2]

Текущие исследования показывают, что неспецифические эффекты вакцин могут зависеть от вакцина, график вакцинации и пол младенца.[3] Например, одна гипотеза предполагает, что все живые аттенуированные вакцины снизить смертность больше, чем объясняется профилактикой целевых инфекций, при этом все инактивированные вакцины может увеличить общую смертность, несмотря на обеспечение защиты от целевого заболевания. Эти эффекты могут быть продолжительными, по крайней мере, до момента введения вакцины нового типа. Неспецифические эффекты могут быть очень выраженными, со значительным влиянием на общую смертность и болезненность. В ситуации с коллективный иммунитет Для целевого заболевания неспецифические эффекты могут быть более важными для общего состояния здоровья, чем специфические эффекты вакцины.[3]

Неспецифические эффекты не следует путать с побочные эффекты вакцин (например, местные реакции в месте вакцинации или общие реакции, такие как лихорадка, головная боль или сыпь, которые обычно проходят в течение нескольких дней или недель - или в редких случаях анафилаксия ). Скорее, неспецифические эффекты представляют собой форму общей иммуномодуляции с важными последствиями для иммунная система способность справляться с последующими проблемами.

По оценкам, миллионы детских смертей в страны с низким доходом можно было бы предотвратить каждый год, если бы неспецифические эффекты вакцин учитывались в программах иммунизации.[1]

История

В Bandim Health Project Офис построен в 2008 году.

Гипотеза о том, что вакцины обладают неспецифическим действием, была сформулирована в начале 1990-х гг. Питер Оби на Bandim Health Project в Западной Африке.[4]

Первое свидетельство важности неспецифических эффектов вакцин появилось в серии рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) в конце 1980-х годов. Было проверено, является ли противокоревая вакцина с высоким титром (высокой дозой) вакциной (HTMV), вводимая в возрасте 4–6 месяцев, такой же эффективной против кори, как стандартная вакцина против кори (MV), вводимая в возрасте 9 месяцев. Раннее введение HTMV предотвратило заражение корью так же эффективно, как и стандартное MV, введенное в 9-месячном возрасте.

Однако раннее введение HTMV было связано с двумя факторами: выше общая смертность женщин (не было разницы в смертности мужчин).[5][6][7] Другими словами, девочки, получавшие HTMV, умирали чаще, несмотря на то, что у них была такая же защита от кори, как и у младенцев, получавших стандартную MV. Открытие заставило ВОЗ отозвать HTMV в 1992 году.[8] Позже было обнаружено, что не HTMV, а, скорее, последующая инактивированная вакцина (DTP или IPV для разных детей) вызвала увеличение женской смертности.[9] Хотя механизм отличался от первоначально предполагаемого, это открытие представляет собой неожиданный эффект изменения программы вакцинации, не связанный с защитой от конкретного заболевания, обеспечиваемой вакцинами.

Это первое наблюдение, что вакцины могут защищать от целевого заболевания, но в то же время влиять на смертность после заражения другими патогенами в зависимости от пола, привело к нескольким дальнейшим исследованиям, показывающих, что другие вакцины также могут иметь такие неспецифические эффекты.

Сравнение живых аттенуированных вакцин с инактивированными

Многочисленные наблюдательные исследования и рандомизированные испытания (РКИ) обнаружили, что влияние на смертность живых и инактивированных вакцин заметно различается. Все живые вакцины, изученные на данный момент (БЦЖ, противокоревая вакцина, пероральная вакцина против полиомиелита (ОПВ) и противооспенная вакцина), снижают смертность в большей степени, чем это можно объяснить профилактикой целевой инфекции (инфекций). Напротив, инактивированные вакцины (дифтерия-столбняк-коклюш (АКДС), гепатит B, инактивированная вакцина против полиомиелита) могут иметь вредные эффекты, несмотря на обеспечение целевой защиты от болезней.[10]

Вакцина БЦЖ

Было показано, что живая аттенуированная вакцина БЦЖ, разработанная против туберкулеза, оказывает сильное положительное влияние на способность бороться с нетуберкулезными инфекциями.[3][11]

Рубец после вакцинации БЦЖ

Несколько исследований показали, что вакцинация БЦЖ может снизить атопия, особенно в раннем детстве. Кроме того, в многочисленных обсервационных исследованиях было показано, что вакцинация БЦЖ оказывает положительное влияние на общую смертность.[12] Эти наблюдения стимулировали рандомизированные контролируемые исследования для изучения благотворного неспецифического воздействия вакцинации БЦЖ на общее состояние здоровья.[13][14][15][16] Поскольку вакцинацию БЦЖ рекомендуется проводить при рождении в странах с высокой заболеваемостью туберкулезом, было бы неэтично рандомизировать детей в группы «БЦЖ» и группы «без БЦЖ». Однако многие страны с низким уровнем дохода откладывают вакцинацию БЦЖ младенцев с низкой массой тела при рождении (НМТ); это дало возможность напрямую проверить влияние БЦЖ на общую смертность.

В первых двух рандомизированных контролируемых испытаниях прием БЦЖ + ОПВ при рождении по сравнению только с ОПВ («отсроченная БЦЖ») был связан с сильным снижением неонатальный смертность; эти эффекты наблюдались уже через 3 дня после вакцинации. БЦЖ защищен от сепсис а также респираторные инфекции.[17][18] Среди детей, вакцинированных БЦЖ, у тех, у кого образуется рубец БЦЖ или положительный результат кожной пробы (ТКП), меньше вероятность развития сепсиса, и общее снижение детской смертности примерно на 50%.[15][19][20]

В недавнем обзоре по заказу ВОЗ, основанном на пяти клинических испытаниях и девяти обсервационных исследованиях, был сделан вывод, что «результаты показали положительное влияние БЦЖ на общую смертность в первые 6–12 месяцев жизни».[17] Соответствующее последующее наблюдение в некоторых испытаниях было непродолжительным, и все обсервационные исследования были расценены как подверженные риску систематической ошибки, поэтому уверенность в результатах была оценена как очень низкая в соответствии с Критерии GRADE и «Было высказано предположение, что вакцинация БЦЖ может быть более полезной, чем раньше она будет сделана». Кроме того, «предполагаемые эффекты находятся в области снижения риска смертности вдвое» и «любое влияние вакцины БЦЖ на смертность от всех причин маловероятно в какой-либо значительной степени связывать с меньшим количеством смертей от туберкулеза (т. Е. Со специфическим эффектом Вакцина БЦЖ против туберкулеза) ».[2] На основании полученных данных Стратегическая группа экспертов ВОЗ по иммунизации пришла к выводу, что «неспецифические эффекты на смертность от всех причин требуют дальнейших исследований».[21]

Оральная вакцина против полиовируса

Оральная вакцина против полиовируса (ОПВ) была разработана в 1950-х годах Доктор Альберт Сабин и сделан из живые ослабленные полиовирусы из трех серотипы [22]. Первым доказательством неспецифических эффектов ОПВ была защита вакцинацией ОПВ серотипа 2 от заболевания, вызываемого серотипом 1. полиовирус без каких-либо доказательств перекрестная нейтрализация [23]. Вакцинация трехвалентной ОПВ помогла остановить вспышку паралитического заболевания, вызванного: Энтеровирус 71 в Болгария [24]. В крупных проспективных клинических испытаниях было показано, что ОПВ защищает от сезонный грипп и другие острые респираторные заболевания [25][26]. Также было показано, что иммунизация ОПВ приводит к более быстрому заживлению генитальный герпес поражения [27]. Было обнаружено, что иммунизация ОПВ снижает общую детскую смертность [28][29] даже при отсутствии циркуляции дикого полиовируса частота госпитализации [30], заболеваемость бактериальными понос [31], и средний отит [32]. Вакцинация ОПВ приводит к Интерферон индукция, которая считается основным медиатором неспецифических защитных эффектов ОПВ [33].

Вакцина против кори

Вакцина против кори со стандартным титром рекомендуется в 9-месячном возрасте в странах с низким уровнем дохода, где корь носит эндемический характер и часто приводит к летальному исходу. Многие обсервационные исследования показали, что у вакцинированных против кори детей смертность значительно ниже, чем можно объяснить предотвращением смертей, связанных с корью.[34] Многие из этих наблюдательных исследований были естественные эксперименты, такие как исследования, сравнивающие смертность до и после введения противокоревой вакцины, и другие исследования, в которых материально-технические факторы, а не выбор матери определяли, был ли ребенок вакцинирован или нет.

Эти результаты были позже подтверждены в рандомизированных исследованиях с 2003 по 2009 год в Гвинее-Бисау. В интервенционной группе детей, которым вводили коревую вакцину со стандартным титром в возрасте 4,5 и 9 месяцев, смертность от всех причин снизилась на 30% по сравнению с детьми из контрольной группы, которые были вакцинированы против кори только в возрасте 9 месяцев.[10]

В недавнем обзоре по заказу ВОЗ, основанном на четырех рандомизированных испытаниях и 18 обсервационных исследованиях, был сделан вывод о том, что «имеются устойчивые доказательства положительного эффекта противокоревой вакцины, хотя все обсервационные исследования были оценены как подверженные риску систематической ошибки, и Оценка GRADE был низким доверием. Наблюдалась очевидная разница между эффектом у девочек и мальчиков, при этом девочки получали больше пользы от вакцинации против кори », и, кроме того,« предполагаемые эффекты находятся в районе снижения риска смертности вдвое »и« если эти эффекты реальны, то они не полностью объяснены случаями смерти от кори ".[2] Основываясь на доказательствах, Стратегическая консультативная группа экспертов ВОЗ по иммунизации пришел к выводу, что «неспецифические эффекты на смертность от всех причин требуют дальнейших исследований».[21][1]

Вакцина против дифтерии, столбняка и коклюша

Вакцина АКДС против дифтерии, столбняка и коклюша, по-видимому, не обладает такими же положительными эффектами, как БЦЖ, вакцина против кори, ОПВ и вакцина против оспы, и на самом деле наблюдаются противоположные эффекты.[35] Негативные эффекты заметны, пока вакцина АКДС является самой последней вакциной. БЦЖ или противокоревая вакцина, вводимая после АКДС, устраняет негативные эффекты АКДС.[35] Негативные эффекты наблюдаются в основном у женщин.[35]

Негативные эффекты обнаружены в нескольких наблюдательных исследованиях. Однако шесть исследований, проведенных по заказу ВОЗ, пришли к выводу, что АКДС оказывает сильное положительное влияние на общую смертность.[36][37][38][39][40][41] Тем не мение, полемика последовало, поскольку эти исследования имели серьезные методологические недостатки.[42][43] Например, исследования по заказу ВОЗ засчитали «отсутствие информации о вакцинации» как «невакцинированных», и они ретроспективно обновили информацию о вакцинах от выживших детей, в то время как подобное обновление не могло быть сделано для мертвых детей, создавая так называемыйпредвзятость выживания "что всегда будет давать очень хорошие оценки эффективности самой последней вакцины.[44]

В недавнем обзоре АКДС, проведенном по заказу ВОЗ на основе десяти обсервационных исследований, был сделан вывод о том, что «результаты были противоречивыми, при этом большинство исследований указывали на пагубное влияние АКДС, а два исследования - на положительный эффект. исследования были расценены как подверженные риску систематической ошибки, поэтому уверенность в результатах была оценена как очень низкая в соответствии с критериями GRADE ".

Кроме того, «три обсервационных исследования высказали предположение, что одновременное введение БЦЖ и АКДС может быть предпочтительнее рекомендуемой схемы БЦЖ перед АКДС; и было предположение, что риск смертности может быть выше, когда АКДС вводится с вакциной против кори или после нее, по сравнению с когда вакцина вводится перед вакциной против кори (из пяти и трех обсервационных исследований, соответственно). Эти результаты согласуются с гипотезами о том, что вакцина АКДС может оказывать пагубное влияние на смертность, хотя большинство доказательств было получено группой, сосредоточенной на Гвинея-Бисау, которые часто писали в защиту такой гипотезы ".[2]

Вакцина против оспы

Когда в начале 19 века была введена вакцина против оспы, существовали анекдотические описания неспецифических положительных эффектов. Во второй половине 20-го века был проведен обзор потенциала благоприятных неспецифических эффектов противооспенной вакцины, и были получены новые данные о "параиммунные эффекты " был добавлен.[45] Более поздние исследования были сосредоточены на постепенном отказе от противооспенной вакцины в 1970-х годах и сравнивали вакцинированные и невакцинированные когорты.

Вакцина против оспы оставляет очень характерный шрам. В странах с низкими доходами наличие шрама от вакцины против оспы ассоциируется со снижением общей смертности взрослых более чем на 40%;[46][47] в странах с высоким уровнем доходов вакцинация против оспы ассоциируется с тенденцией к снижению риска заражения. астма,[48] и значительно снижает риск злокачественная меланома [49] госпитализации по инфекционным заболеваниям.[50] Нет исследований, противоречащих этим наблюдениям. Однако никаких рандомизированных испытаний, проверяющих влияние противооспенной вакцины на общую смертность и заболеваемость, не проводилось.

Половые различия

Неспецифические эффекты часто различаются у мужчин и женщин. Накапливаются данные, свидетельствующие о том, что мужчины и женщины могут по-разному реагировать на вакцинацию как с точки зрения качества, так и количества иммунного ответа.[5][6][7][35][51] Если это так, то мы должны рассмотреть, должны ли графики вакцинации различаться для мужчин и женщин, или, как было предложено, «следует ли относиться к полам по-разному, чтобы относиться к ним одинаково?»[51]

Взаимодействие между медицинскими вмешательствами

Неспецифические эффекты вакцин могут быть усилены или уменьшены при использовании других иммуномодулирующих вмешательств, таких как другие вакцины или витамины.[52]

Влияние ранее существовавшего специфического иммунитета

Полезные NSE живых вакцин сильнее при более ранней вакцинации, возможно, из-за материнских антител.[53] Бустерная вакцинация живыми вакцинами также усиливает положительный эффект.

Страны с высоким уровнем дохода

Неспецифические эффекты в основном наблюдались в странах с низким уровнем дохода и высоким бременем инфекционных заболеваний, но они могут не ограничиваться этими областями. Недавний Датский регистровые исследования показали, что живые ослабленные вакцина против кори, паротита и краснухи (MMR) защищает от госпитализации с инфекционными заболеваниями и, в частности, от респираторно-синцитиального вируса.[54][55][56]

Иммунологические механизмы

Результаты эпидемиологических исследований неспецифических эффектов вакцин бросают вызов текущему пониманию вакцин и того, как они влияют на иммунную систему, а также ставят под вопрос, имеют ли мальчики и девочки идентичные иммунные системы и должны ли они получать одинаковое лечение.

Механизмы этих эффектов неясны. Неизвестно, как вакцинация вызывает быстрые благоприятные или вредные изменения общей восприимчивости к инфекционным заболеваниям, но, вероятно, будут задействованы следующие механизмы.

Гетерологичный Т-клеточный иммунитет

Из исследований на животных хорошо известно, что инфекции, помимо индуцирования патоген-специфичных Т-клетки, также индуцируют перекрестно-реактивные Т-клетки через обмен эпитопами, так называемый гетерологичный иммунитет.[57][58] Гетерологичный Т-клеточный иммунитет может привести к улучшенному очищению от последующей перекрестной реактивной нагрузки, но также может привести к увеличению заболеваемости.[59] Этот механизм может объяснить, почему АКДС может иметь отрицательные эффекты.

Однако это не объясняет эффекты, возникающие вскоре после вакцинации, такие как, например, быстро возникающие положительные эффекты вакцины БЦЖ,[17] поскольку гетерологичный эффект можно ожидать только через несколько недель, поскольку для развития адаптивного иммунного ответа необходимо время. Кроме того, трудно объяснить, почему эффект исчезнет, ​​когда ребенок получит новую вакцину.

Тренированный врожденный иммунитет

Представление о том, что не только растения и насекомые, но и люди обладают врожденной иммунной памятью, может дать новые ключи к разгадке того, почему вакцины обладают неспецифическим действием. Исследования БЦЖ недавно показали, что БЦЖ вызывает эпигенетические изменения в моноцитах у взрослых, что приводит к увеличению продукции провоспалительных цитокинов при проблемах с несвязанными митогены и патогены (тренированный врожденный иммунитет).[60]

В Мыши SCID у которых нет адаптивной иммунной системы, БЦЖ снизила смертность от смертельных кандидозная инфекция. Эффекты БЦЖ проявляются при тестировании через 2 недели, но можно ожидать, что они проявятся быстро после вакцинации и, следовательно, могут объяснить очень быструю защиту от неонатального сепсис наблюдается после вакцинации БЦЖ.[61]

Обучен врожденный иммунитет может также объяснить обычно повышенную устойчивость к широким категориям болезней, таким как лихорадка и ниже инфекции дыхательных путей; такие эффекты было бы трудно объяснить просто общими эпитопы, если только такие эпитопы не были почти повсеместно распространены на патогенах.

Наконец, вероятно, что эффекты обратимы при использовании другой вакцины. Следовательно, обученный врожденный иммунитет может обеспечить биологический механизм наблюдаемых неспецифических эффектов вакцин.[60]

Полемика

В 2000 году Аби и его коллеги представили данные из Гвинеи-Бисау, которые предполагали, что вакцинация АКДС может при некоторых обстоятельствах (например, при отсутствии коклюш ) связаны с увеличением общей смертности, по крайней мере, до тех пор, пока дети не будут вакцинированы против кори. В ответ ВОЗ спонсировала анализ множества наборов данных по другим группам населения для проверки гипотезы. Ни одно из этих исследований не повторило наблюдение повышенной смертности, связанной с вакцинацией АКДС.[36][37][38][39][40][41] Впоследствии ВОЗ пришла к выводу, что данных достаточно, чтобы опровергнуть гипотезу о повышенной неспецифической смертности после вакцинации АКДС.[62]

Однако впоследствии Аби и его коллеги указали, что в исследованиях, которые не продемонстрировали какого-либо увеличения смертности, связанного с вакцинацией АКДС, использовались методы анализа, которые могут внести предубеждение в отношении обнаружения такого эффекта.[44]

В этих исследованиях данные о детских вакцинациях обычно собирались в ходе периодических обследований, а информация о вакцинациях, проведенных между последовательными посещениями на дому, обновлялась во время второго посещения. Затем человеко-время группы риска в невакцинированном и вакцинированном состояниях было разделено в соответствии с датой вакцинации в течение временного интервала между посещениями. Этот метод создает потенциальную предвзятость, поскольку обновление времени, в течение которого человека подвергается риску от невакцинированного до вакцинированного, возможно только для детей, доживших до второго периода наблюдения. У тех, кто умирает между посещениями, как правило, не регистрируется вакцинация между первым посещением и смертью, и поэтому они, как правило, классифицируются как смертельные случаи среди невакцинированных детей, что неверно увеличивает уровень смертности среди невакцинированных детей.[44]

Эта предвзятость описывалась ранее, но в разных контекстах, как различие между анализом «ориентира» и «ретроспективного обновления». когорта данные.[63] Метод ретроспективного обновления может привести к значительному смещению в исследованиях вакцин, смещая наблюдаемые коэффициенты смертности к нулю (большой эффект), тогда как контрольный метод приводит к неспецифической ошибочной классификации и смещает коэффициент смертности к единице (без эффекта) .

Дополнительная проблема с литературой о неспецифических эффектах вакцин заключалась в разнообразии и неожиданном характере появившихся гипотез (в частности, касающихся полоспецифичных эффектов), что означало, что не всегда было ясно, являются ли некоторые очевидные эффекты 'были результатом апостериорный анализ или были ли они отражениями априори гипотезы.

Это подробно обсуждалось в обзоре работы Оби и его коллег в Копенгагене в 2005 году.[43] Обзор был организован Датским национальным исследовательским фондом и Фонд Ново Нордиск которые спонсировали большую часть работы Аби и его коллег. Результатом обзора стала четкая формулировка серии проверяемых гипотез, согласованных группой Ааби.[43] Была надежда, что независимые исследователи разработают и проведут исследования, направленные на подтверждение или опровержение этих гипотез.

Кроме того, два фонда спонсировали семинар по анализу воздействия вакцин, который прошел в Лондоне в 2008 году.[43] По итогам семинара было подготовлено три доклада.[63][64][65] Материалы были переданы в ВОЗ, которая впоследствии пришла к выводу, что она «будет следить за доказательствами неспецифических эффектов вакцинации».[66]

В 2013 г. ВОЗ учредила рабочую группу, которой было поручено проанализировать данные о неспецифических эффектах вакцин БЦЖ, кори и АКДС. Было проведено два независимых обзора, иммунологический обзор.[67] и эпидемиологический обзор.[2] Результаты были представлены на апрельском 2014 г. совещании Стратегической группы экспертов ВОЗ по иммунизации (SAGE). ВОЗ / SAGE пришла к выводу, что необходимы дальнейшие исследования потенциальных NSE вакцин.[21]

Последствия для здоровья в мире

Доктор Фрэнк Шэнн из Австралии недавно оценил последствия изменения текущего EPI к альтернативному графику с учетом неспецифических эффектов, и пришел к выводу: «Если бы всем новорожденным в регионах с высокой смертностью дали БЦЖ при рождении, и был бы принят пересмотренный график иммунизации ... с дополнительными дозами противокоревой вакцины в 14 лет. недель и 19 месяцев (при затратах всего 0,60 доллара США за введенную дозу) ~ 1 миллион (30%) из 3,2 миллиона неонатальных смертей ежегодно можно было бы предотвратить в развивающихся странах, а 1,5 миллиона (30%) из 4,8 миллиона можно было бы предотвратить смерть в возрасте от 1 месяца до 5 лет ". Кроме того: «Это очень значительное снижение смертности среди детей младше 5 лет может быть достигнуто при низких затратах с использованием только тех вакцин, которые уже включены в обычный график РПИ».[1]

Арка ласточки

В 2008 году датский автор детективного романа Сиссель-Жо Газан (автор датского детективного романа Перо динозавра) заинтересовался работой Bandim Health Project и основал ее научно-криминальный роман Арка ласточки (Сваленс Граф) об исследовании неспецифических эффектов вакцин.

Роман был опубликован на датском языке в 2013 году; он был в списке бестселлеров в течение нескольких месяцев и получил премию читателей 2014 года в Дании. Он был опубликован на английском языке в Великобритания 6 ноября 2014 г. и в США 7 апреля 2015 г.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Шэнн Ф (февраль 2013 г.). «Неспецифические эффекты вакцин и снижение детской смертности». Клиническая терапия. 35 (2): 109–14. Дои:10.1016 / j.clinthera.2013.01.007. PMID  23375475.
  2. ^ а б c d е КТО / МУДРЕЦ. «Отчет по эпидемиологическому обзору для SAGE» (PDF). Получено 7 мая 2015.
  3. ^ а б c Бенн С.С., Нетеа М.Г., Селин Л.К., Оби П. (13 мая 2013 г.). «Малый укол - большой эффект: неспецифическая иммуномодуляция вакцинами». Тенденции в иммунологии. 34 (9): 431–9. Дои:10.1016 / j.it.2013.04.004. PMID  23680130.
  4. ^ Aaby, P; Андерсен, М; Содеманн, М; Якобсен, М; Gomes, J; Фернандес, М. (20 ноября 1993 г.). «Снижение детской смертности после стандартной вакцинации против кори в возрасте 4-8 месяцев по сравнению с возрастом 9-11 месяцев». BMJ. 307 (6915): 1308–11. Дои:10.1136 / bmj.307.6915.1308. ЧВК  1679462. PMID  8257884.
  5. ^ а б Холт, EA; Moulton, LH; Сибирь, ГК; Холзи, штат Северная Каролина (ноябрь 1993 г.). «Дифференциальная смертность по титру противокоревой вакцины и полу». Журнал инфекционных болезней. 168 (5): 1087–96. Дои:10.1093 / infdis / 168.5.1087. PMID  8228340.
  6. ^ а б Aaby, P; Самб, В; Симондон, Ф; Knudsen, K; Сек, AM; Беннетт, Дж (1994). «Половые различия в смертности после иммунизации против кори в сельских районах Сенегала». Орган здоровья Bull World. 72 (5): 761–70. ЧВК  2486568. PMID  7955026.
  7. ^ а б Aaby, P; Knudsen, K; Уиттл, H; Лиссе, IM; Тааруп, Дж; Поульсен, А. (июнь 1993 г.). «Долгосрочная выживаемость после вакцинации против кори Эдмонстон-Загреб в Гвинее-Бисау: повышенный уровень женской смертности». Журнал педиатрии. 122 (6): 904–8. Дои:10.1016 / s0022-3476 (09) 90015-4. PMID  8501567.
  8. ^ «Расширенная программа иммунизации (РПИ). Безопасность высокотитровых противокоревых вакцин». Wkly Epidemiol Rec. 67 (48): 357–61. 1992. PMID  1449986.
  9. ^ Аби, Питер; Дженсен, Хенрик; Самб, Бадара; Сиссе, Бадара; Содеманн, Мортен; Якобсен, Марианна; Поульсен, Аня; Родригес, Амабелия; Лиссе, Ида Мари; Симондон, Франсуа; Уиттл, Хилтон (28 июня 2003 г.). «Различия в женской и мужской смертности после вакцинации от кори с высоким титром и связь с последующей вакцинацией против дифтерии, столбняка и коклюша и инактивированного полиовируса: повторный анализ исследований в Западной Африке». Ланцет. 361 (9376): 2183–2188. Дои:10.1016 / S0140-6736 (03) 13771-3. PMID  12842371. S2CID  19968745.
  10. ^ а б Aaby, P; Мартинс, CL; Гарли, М.Л .; Бэйл, С; Андерсен, А; Родригес, А (2010). «Неспецифические эффекты стандартной противокоревой вакцины в возрасте 4,5 и 9 месяцев на детскую смертность: рандомизированное контролируемое исследование». BMJ. 341 (6495): c6495. Дои:10.1136 / bmj.c6495. ЧВК  2994348. PMID  21118875.
  11. ^ Aaby, P; Коллманн, TR; Бенн, CS (октябрь 2014 г.). «Неспецифические эффекты вакцинации новорожденных и младенцев: общественное здравоохранение, иммунологические и концептуальные проблемы». Иммунология природы. 15 (10): 895–9. Дои:10.1038 / ni.2961. PMID  25232810. S2CID  2856426.
  12. ^ Steenhuis, TJ; van Aalderen, WM; Блоксма, Н (2008). «Вакцинация Bacille-Calmette-Guerin и развитие аллергических заболеваний у детей: рандомизированное, проспективное, слепое исследование». Clin Exp Allergy. 38 (1): 79–85. Дои:10.1111 / j.1365-2222.2007.02859.x. PMID  17956585. S2CID  24476148.
  13. ^ Рот, AE; Нильсен, Дж (2 января 2007 г.). «Неблагоприятное влияние БЦЖ на нетуберкулезную детскую смертность?». Вакцина. 25 (1): 12–3. Дои:10.1016 / j.vaccine.2005.09.005. PMID  16198453.
  14. ^ Рот, А; Дженсен, H; Гарли, М.Л .; Джана, Q; Мартинс, CL; Содеманн, М; Родригес, А; Аби, П. (июнь 2004 г.). «Младенцы с низкой массой тела при рождении и вакцинация против бациллы Кальметта-Герена при рождении: исследование сообщества в Гвинее-Бисау». Журнал детских инфекционных болезней. 23 (6): 544–50. Дои:10.1097 / 01.inf.0000129693.81082.a0. PMID  15194836. S2CID  11989145.
  15. ^ а б Рот, А; Gustafson, P; Нхага, А; Джана, Q; Поульсен, А; Гарли, М.Л .; Дженсен, H; Содеманн, М; Родрикес, А; Аби, П. (июнь 2005 г.). «Шрам от вакцинации БЦЖ, связанный с лучшей выживаемостью детей в Гвинее-Бисау». Международный журнал эпидемиологии. 34 (3): 540–7. Дои:10.1093 / ije / dyh392. PMID  15659474.
  16. ^ Рот, А; Гарли, М.Л .; Дженсен, H; Нильсен, Дж; Аби, П. (2006). «Вакцинация против Bacillus Calmette-Guerin и детская смертность». Вакцины Expert Rev. 5 (2): 277–93. Дои:10.1586/14760584.5.2.277. PMID  16608427.
  17. ^ а б c Biering-Sorensen, S; Aaby, P; Напирна, БМ; Рот, А; Равн, H; Родригес, А (март 2012 г.). «Небольшое рандомизированное исследование среди детей с низкой массой тела при рождении, получивших вакцинацию против бациллы Кальметта-Герена при первом обращении в медицинский центр». Педиатр Infect Dis J. 31 (3): 306–8. Дои:10.1097 / инф.0b013e3182458289. PMID  22189537. S2CID  1240058.
  18. ^ Aaby, P; Рот, А; Равн, H; Напирна, БМ; Родригес, А; Лиссе, И.М. (15 июля 2011 г.). «Рандомизированное испытание вакцинации БЦЖ при рождении детям с низкой массой тела: положительные неспецифические эффекты в неонатальном периоде?». J Infect Dis. 204 (2): 245–52. Дои:10.1093 / infdis / jir240. PMID  21673035.
  19. ^ Рот, А; Содеманн, М; Дженсен, H; Поульсен, А; Gustafson, P; Weise, C; Gomes, J; Джана, Q; Якобсен, М; Гарли, М.Л .; Родригес, А; Аби, П. (сентябрь 2006 г.). «Туберкулиновая реакция, рубец БЦЖ и снижение женской смертности». Эпидемиология. 17 (5): 562–8. Дои:10.1097 / 01.ede.0000231546.14749.ab. PMID  16878042. S2CID  40917911.
  20. ^ Гарли, М.Л .; Мартинс, CL; Бале, C; Бальде, Массачусетс; Hedegaard, KL; Gustafson, P; Лиссе, IM; Уиттл, ХК; Аби, П. (20 июня 2003 г.). «Рубец БЦЖ и положительная реакция на туберкулин, связанные со снижением детской смертности в Западной Африке. Неспецифический положительный эффект БЦЖ?». Вакцина. 21 (21–22): 2782–90. Дои:10.1016 / s0264-410x (03) 00181-6. PMID  12798618.
  21. ^ а б c ВОЗ (2014). «Заседание Стратегической консультативной группы экспертов по иммунизации, апрель 2014 г. - выводы и рекомендации». Wkly Epidemiol Rec. 89 (21): 221–36. PMID  24864348.
  22. ^ Сабин, АБ. Характеристики и генетические возможности экспериментально полученных и встречающихся в природе вариантов вируса полиомиелита. Ann NY Acad Sci, 1955; 61: 924-38.
  23. ^ Хейл, Дж. Х., Дорасингем, М., Канагаратнам, К., Леонг, К. В., Монтейро, ES. Широкомасштабное использование аттенуированной полиовакцины Сэбина типа 2 в Сингапуре во время эпидемии полиомиелита типа 1. Br Med J 1959; 1 (5137): 1541-9.
  24. ^ Шиндаров Л.М., Чумаков М.П., ​​Ворошилова М.К. и др. Эпидемиологические, клинические и патоморфологические характеристики эпидемического полиомиелитоподобного заболевания, вызываемого энтеровирусом 71. Журнал гигиены, эпидемиологии, микробиологии и иммунологии, 1979; 23 (3): 284-95.
  25. ^ Чумаков М.П., ​​Ворошилова М.К., Анцупова А.С. и др. Живые энтеровирусные вакцины для экстренной неспецифической профилактики массовых респираторных заболеваний во время осенне-зимних эпидемий гриппа и острых респираторных заболеваний. Ж микробиол, эпидемиол, иммунобиол 1992; (11-12): 37-40.
  26. ^ Ворошилова, МК. Возможное использование непатогенных энтеровирусов для борьбы с болезнями человека. Prog Med Virol 1989; 36: 191-202.
  27. ^ Ворошилова, МК. Возможное использование непатогенных энтеровирусов для борьбы с болезнями человека. Prog Med Virol 1989; 36: 191-202.
  28. ^ Лунд, Н., Андерсен, А., Хансен, А.С., и др. Влияние пероральной вакцины против полиомиелита при рождении на младенческую смертность: рандомизированное исследование. Clin Infect Dis 2015; 61 (10): 1504-11.
  29. ^ Андерсен, А., Фискер, А.Б., Родригес, А., и др. Национальные кампании по иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита по снижению общей смертности: естественный эксперимент в рамках семи рандомизированных испытаний. Front Public Health 2018; 6:13.
  30. ^ Соруп, С., Стенсбалле, Л.Г., Краузе, Т.Г., Аби, П., Бенн, С.С., Равн, Х. Оральная вакцинация от полиомиелита и госпитализация с неполиомиелитными инфекциями в Дании: общенациональное ретроспективное когортное исследование. Открытый форум инфекционных болезней 2016; 3 (1): ofv204.
  31. ^ Upfill-Brown, A, Taniuchi, M, Platts-Mills, JA, et al. Неспецифические эффекты пероральной вакцины против полиомиелита на диарейное бремя и этиологию среди младенцев Бангладеш. Clin Infect Dis 2017; 65 (3): 414-9.
  32. ^ Сеппала, Э, Вискари, Х, Хоппу, С. и др. Вирусное вмешательство, вызванное живой аттенуированной вирусной вакциной (OPV), может предотвратить средний отит. Вакцина 2011; 29 (47): 8615-8.
  33. ^ Ворошилова, МК. Возможное использование непатогенных энтеровирусов для борьбы с болезнями человека. Prog Med Virol 1989; 36: 191-202.
  34. ^ Aaby, P; Мартинс, CL; Гарли, М.Л .; Родригес, А; Бенн, CS; Уиттл, Х (2012). «Оптимальный возраст иммунизации против кори в странах с низким уровнем дохода: вторичный анализ предположений, лежащих в основе текущей политики». BMJ Open. 2 (4): e000761. Дои:10.1136 / bmjopen-2011-000761. ЧВК  3401826. PMID  22815465.
  35. ^ а б c d Aaby, P; Бенн, К; Нильсен, Дж; Лиссе, IM; Родригес, А; Равн, Х (2012). «Проверка гипотезы о том, что вакцина против дифтерии, столбняка и коклюша оказывает негативное неспецифическое и дифференцированное по полу влияние на выживаемость детей в странах с высокой смертностью». BMJ Open. 2 (3): e000707. Дои:10.1136 / bmjopen-2011-000707. ЧВК  3364456. PMID  22619263.
  36. ^ а б Нярко, П; Пенс, B; Debpuur, C (2001). «Статус иммунизации и выживание детей в сельских районах Ганы». Совет народонаселения. Рабочие документы № 147.
  37. ^ а б Lehmann, D; Вейл, Дж; Ферт, MJ; де Клерк, штат Нью-Хэмпшир; Альперс, депутат (февраль 2005 г.). «Преимущества плановой иммунизации для выживаемости детей в Тари, провинция Южное Хайлендс, Папуа-Новая Гвинея». Int J Epidemiol. 34 (1): 138–48. Дои:10.1093 / ije / dyh262. PMID  15561755.
  38. ^ а б Эльгеро, Э; Симондон, КБ; Vaugelade, J; Марра, А; Симондон, Ф (октябрь 2010 г.). «Неспецифические эффекты вакцинации на выживаемость детей? Проспективное исследование в Сенегале». Троп Мед Инт Здоровье. 10 (10): 956–60. Дои:10.1111 / j.1365-3156.2005.01479.x. PMID  16185229. S2CID  24453484.
  39. ^ а б Vaugelade, J; Пинчинат, S; Guiella, G; Эльгеро, Э; Симондон, Ф (4 декабря 2004 г.). «Неспецифические эффекты вакцинации на выживаемость детей: проспективное когортное исследование в Буркина-Фасо». BMJ. 329 (7478): 1309. Дои:10.1136 / bmj.38261.496366.82. ЧВК  534835. PMID  15550402.
  40. ^ а б Moulton, LH; Рахматуллах, L; Halsey, NA; Thulasiraj, RD; Кац, Дж; Тильш, JM (октябрь 2005 г.). «Оценка неспецифического воздействия иммунизации младенцев на раннюю младенческую смертность среди населения южной Индии». Троп Мед Инт Здоровье. 10 (10): 947–55. Дои:10.1111 / j.1365-3156.2005.01434.x. PMID  16185228. S2CID  33441867.
  41. ^ а б Брейман, РФ; Стритфилд, ПК; Фелан, М; Шифа, Н; Рашид, М; Юнус, М. (декабрь 2004 г.). «Влияние иммунизации младенцев на детскую смертность в сельских районах Бангладеш: анализ данных здравоохранения и демографического наблюдения». Ланцет. 364 (9452): 2204–11. Дои:10.1016 / с0140-6736 (04) 17593-4. PMID  15610807. S2CID  30123483.
  42. ^ Aaby, P; Бенн, CS; Нильсен, Дж; Лиссе, IM; Родригес, А; Дженсен, H (январь 2007 г.). «Вакцинация АКДС и выживаемость детей в обсервационных исследованиях с неполными данными вакцинации». Троп Мед Инт Здоровье. 12 (1): 15–24. Дои:10.1111 / j.1365-3156.2006.01774.x. PMID  17207144. S2CID  21047666.
  43. ^ а б c d Хорошо, PEM; Смит, PG (2007). «От редакции:« Неспецифические эффекты вакцин »- важный аналитический вывод, и требуется семинар». Троп Мед Инт Здоровье. 12 (1): 1–4. Дои:10.1111 / j.1365-3156.2006.01794.x. PMID  17207142. S2CID  13390824.
  44. ^ а б c Дженсен, H; Бенн, CS; Лиссе, IM; Родригес, А; Андерсен, ПК; Aaby, P (январь 2007 г.). «Ошибка выживаемости в обсервационных исследованиях влияния плановой иммунизации на выживаемость детей». Троп Мед Инт Здоровье. 12 (1): 5–14. Дои:10.1111 / j.1365-3156.2006.01773.x. PMID  17207143.
  45. ^ Майр, А (июнь 2004 г.). «Использование положительных побочных эффектов вакцинации против оспы». J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health. 51 (5): 199–201. Дои:10.1111 / j.1439-0450.2004.00763.x. PMID  15330977.
  46. ^ Дженсен, ML; Дэйв, S; Schim van der Loeff, M; да Коста, C; Винсент, Т; Лелигдович, А (2006). «Шрамы от вакцины, связанные с улучшением выживаемости среди взрослых в сельских районах Гвинеи-Бисау». PLOS ONE. 1 (101): e101. Bibcode:2006PLoSO ... 1..101J. Дои:10.1371 / journal.pone.0000101. ЧВК  1762358. PMID  17183634.
  47. ^ Aaby, P; Gustafson, P; Рот, А; Родригес, А; Фернандес, М; Содеманн, М. (17 июля 2006 г.). «Шрамы от осповакцины, связанные с лучшей выживаемостью взрослых. Наблюдательное исследование из Гвинеи-Бисау». Вакцина. 24 (29–30): 5718–25. Дои:10.1016 / j.vaccine.2006.04.045. PMID  16720061.
  48. ^ Багер, П; Westergaard, T; Rostgaard, K; Nielsen, NM; Melbye, M; Aaby, P (June 2003). "Smallpox vaccination and risk of allergy and asthma". J Allergy Clin Immunol. 111 (6): 1227–31. Дои:10.1067/mai.2003.1483. PMID  12789221.
  49. ^ Pfahlberg, A; Kolmel, KF; Grange, JM; Mastrangelo, G; Krone, B; Botev, IN (September 2002). "Inverse association between melanoma and previous vaccinations against tuberculosis and smallpox: results of the FEBIM study". J Invest Dermatol. 119 (3): 570–5. Дои:10.1046/j.1523-1747.2002.00643.x. PMID  12230497.
  50. ^ Sorup, S; Villumsen, M; Ravn, H; Benn, CS; Sorensen, TI; Aaby, P (August 2011). "Smallpox vaccination and all-cause infectious disease hospitalization: a Danish register-based cohort study". Int J Epidemiol. 40 (4): 955–63. Дои:10.1093/ije/dyr063. PMID  21543446.
  51. ^ а б Flanagan, KL; Klein, SL; Skakkebaek, NE; Marriott, I; Marchant, A; Selin, L (16 Mar 2011). "Sex differences in the vaccine-specific and non-targeted effects of vaccines". Вакцина. 29 (13): 2349–54. Дои:10.1016/j.vaccine.2011.01.071. PMID  21300095.
  52. ^ Benn, CS; Bale, C; Sommerfelt, H; Friis, H; Aaby, P (2003). "Hypothesis: Vitamin A supplementation and childhood mortality: amplification of the non-specific effects of vaccines?". Int J Epidemiol. 32 (5): 822–8. Дои:10.1093/ije/dyg208. PMID  14559758.
  53. ^ Aaby, P; Martins, CL; Garly, ML; Andersen, A; Fisker, AB; Claesson, MH (14 May 2014). "Measles vaccination in the presence or absence of maternal measles antibody: Impact on child survival". Clin Infect Dis. 59 (4): 484–92. Дои:10.1093/cid/ciu354. ЧВК  4111916. PMID  24829213.
  54. ^ Sorup, S; Benn, CS; Stensballe, LG; Aaby, P; Ravn, H (1 Jan 2015). "Measles-mumps-rubella vaccination and respiratory syncytial virus-associated hospital contact". Вакцина. 33 (1): 237–45. Дои:10.1016/j.vaccine.2014.07.110. ЧВК  4270443. PMID  25446818.
  55. ^ Sorup, S; Benn, CS; Poulsen, A; Krause, TG; Aaby, P; Ravn, H (26 Feb 2014). "Live vaccine against measles, mumps, and rubella and the risk of hospital admissions for nontargeted infections". JAMA. 311 (8): 826–35. Дои:10.1001/jama.2014.470. PMID  24570246.
  56. ^ de Castro, MJ; Pardo-Seco, J; Martinón-Torres, F (27 February 2015). "Nonspecific (Heterologous) Protection of Neonatal BCG Vaccination Against Hospitalization Due to Respiratory Infection and Sepsis". Клинические инфекционные болезни. 60 (11): 1611–9. Дои:10.1093/cid/civ144. PMID  25725054.
  57. ^ Welsh, RM; Che, JW; Brehm, MA; Selin, LK (May 2010). "Heterologous immunity between viruses". Иммунологические обзоры. 235 (1): 244–66. Дои:10.1111/j.0105-2896.2010.00897.x. ЧВК  2917921. PMID  20536568.
  58. ^ Welsh, RM; Selin, LK (June 2002). "No one is naive: the significance of heterologous T-cell immunity". Nat Rev Immunol. 2 (6): 417–26. Дои:10.1038/nri820. PMID  12093008. S2CID  37492938.
  59. ^ Selin, LK; Wlodarczyk, MF; Kraft, AR; Nie, S; Kenney, LL; Puzone, R (June 2011). "Heterologous immunity: immunopathology, autoimmunity and protection during viral infections". Аутоиммунитет. 44 (4): 328–47. Дои:10.3109/08916934.2011.523277. ЧВК  3633594. PMID  21250837.
  60. ^ а б Kleinnijenhuis, J; Quintin, J; Preijers, F; Joosten, LAB; Ifrim, DC; Saeed, S (23 Oct 2012). "Bacille Calmette-Guerin induces NOD2-dependent nonspecific protection from reinfection via epigenetic reprogramming of monocytes". Proc Natl Acad Sci U S A. 109 (43): 17537–42. Дои:10.1073/pnas.1202870109. ЧВК  3491454. PMID  22988082.
  61. ^ Aaby, P; Benn, CS (23 Oct 2012). "Saving lives by training innate immunity with bacille Calmette-Guerin vaccine". Proc Natl Acad Sci U S A. 109 (43): 17317–8. Дои:10.1073/pnas.1215761109. ЧВК  3491466. PMID  23071307.
  62. ^ WHO (22 November 2002). "Global Advisory Committee on Vaccine Safety, 20–21 June" (PDF). Еженедельная эпидемиологическая сводка. 77 (47): 389–404. Получено 7 мая 2015.
  63. ^ а б Farrington, CP; Firth, MJ; Moulton, LH; Ravn, H; Andersen, PK; Evans, S (2009). "Epidemiological studies of the non-specific effects of vaccines: II - methodological issues in the design and analysis of cohort studies". Троп Мед Инт Здоровье. 14 (9): 977–85. Дои:10.1111/j.1365-3156.2009.02302.x. PMID  19531116. S2CID  13903114.
  64. ^ Shann, F; Nohynek, H; Scott, JA; Hesseling, A; Flanagan, KL (2010). "Randomized Trials to Study the Nonspecific Effects of Vaccines in Children in Low-Income Countries". Журнал детских инфекционных болезней. 29 (5): 457–61. Дои:10.1097/inf.0b013e3181c91361. PMID  20431383. S2CID  13918714.
  65. ^ Fine, PEM; Williams, TN; Aaby, P; Källander, K; Moulton, LH; Flanagan, KL (2009). "Epidemiological studies of the 'non-specific effects' of vaccines: I - data collection in observational studies". Троп Мед Инт Здоровье. 14 (9): 969–76. Дои:10.1111/j.1365-3156.2009.02301.x. PMID  19531117. S2CID  205390916.
  66. ^ WHO (18 July 2008). "Meeting of Global Advisory Committee on Vaccine Safety". Wkly Epidemiol Rec. 83 (32): 285–92. PMID  18689006.
  67. ^ ВОЗ. "Systematic Review of the Non-specific Immunological Effects of Selected Routine" (PDF). ВОЗ. The Oxford University. Получено 7 мая 2015.

внешняя ссылка