Интерферон - Interferon

«IFN» перенаправляется сюда. Для использования в других целях см. IFN (значения).
Интерферон I типа (α / β / δ…)
1RH2 Рекомбинантный человеческий интерферон-альфа 2b-01.png
Молекулярная структура человеческого интерферона-альфа (PDB: 1RH2​)
Идентификаторы
СимволИнтерфероны
PfamPF00143
ИнтерПроIPR000471
УМНАЯSM00076
PROSITEPDOC00225
CATH1au0
SCOP21au1 / Объем / СУПФАМ
CDDcd00095
Интерферон II типа (γ)
1HIG Interferon-Gamma01.png
Трехмерная структура человека интерферон гамма (PDB: 1HIG​)
Идентификаторы
СимволIFN-гамма
PfamPF00714
ИнтерПроIPR002069
CATH1d9cA00
SCOP2d1d9ca_ / Объем / СУПФАМ
Интерферон III типа (λ)
Идентификаторы
СимволIL28A
PfamPF15177
ИнтерПроIPR029177
CATH3og6A00

Интерфероны (IFNс, /ˌɪптərˈжɪərɒп/[1]) являются группой сигнальные белки[2] сделано и выпущено клетки-хозяева в ответ на наличие нескольких вирусы. В типичном сценарии инфицированная вирусом клетка выделяет интерфероны, вызывая близкое клетки для повышения их противовирусной защиты.

IFN относятся к большому классу белки известный как цитокины, молекулы, используемые для связи между клетками, чтобы запустить защитную защиту иммунная система которые помогают искоренить патогены.[3] Интерфероны названы из-за их способности «мешать» вирусная репликация[3] защищая клетки от вирусные инфекции. IFN также имеют различные другие функции: они активируют иммунные клетки, Такие как естественные клетки-киллеры и макрофаги; они повышают защиту хоста за счет повышения презентация антигена в силу увеличения выражения главный комплекс гистосовместимости (MHC) антигены. Определенные симптомы инфекций, например: высокая температура, боли в мышцах и «гриппоподобные симптомы», также вызваны выработкой интерферонов и других цитокины.

У животных, включая человека, идентифицировано более двадцати различных генов и белков IFN. Их обычно делят на три класса: IFN типа I, IFN типа II и IFN типа III. IFN, принадлежащие ко всем трем классам, важны для борьбы вирусные инфекции и для регулирования иммунной системы.

Виды интерферона

По типу рецептор Человеческие интерфероны, через которые они передают сигнал, подразделяются на три основных типа.

  • Интерферон I типа: Все IFN типа I связываются со специфическим комплексом рецепторов клеточной поверхности, известным как рецептор IFN-α / β (IFNAR ), состоящий из IFNAR1 и IFNAR2 цепи.[4] Интерфероны типа I, присутствующие в организме человека: IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ и IFN-ω.[5] Обычно интерфероны типа I образуются, когда организм распознает вирус, который в него вторгся. Их производит фибробласты и моноциты. Однако производство IFN-α типа I ингибируется другим цитокином, известным как интерлейкин-10. После высвобождения интерфероны типа I связываются со специфическими рецепторами на клетках-мишенях, что приводит к экспрессии белков, которые не позволяют вирусу производить и реплицировать свою РНК и ДНК.[6] В целом, IFN-α можно использовать для лечения инфекций гепатита B и C, а IFN-β можно использовать для лечения рассеянного склероза.[3]
  • Интерферон II типа (IFN-γ у людей): он также известен как иммунный интерферон и активируется интерлейкином-12.[3] Интерфероны типа II также выделяются цитотоксические Т-клетки и тип-1 Т-хелперные клетки. Однако они блокируют пролиферацию Т-хелперных клеток 2 типа. Предыдущие результаты в подавлении Тчас2 иммунный ответ и дальнейшая индукция Тчас1 иммунная реакция.[7] IFN типа II связывается с IFNGR, который состоит из IFNGR1 и IFNGR2 цепи.[3]
  • Интерферон III типа: Сигнал через рецепторный комплекс, состоящий из IL10R2 (также называемый CRF2-4) и IFNLR1 (также называется CRF2-12). Хотя IFN были обнаружены позже, чем IFN I и II типов,[8] Недавняя информация демонстрирует важность IFN типа III при некоторых типах вирусных или грибковых инфекций.[9][10][11]

Как правило, интерфероны типа I и II отвечают за регулирование и активацию иммунного ответа.[3] Экспрессия IFN типа I и III может быть индуцирована практически во всех типах клеток при распознавании вирусных компонентов, особенно нуклеиновых кислот, цитоплазматическими и эндосомными рецепторами, тогда как интерферон типа II индуцируется цитокинами, такими как IL-12, и его экспрессия ограничена. иммунным клеткам, таким как Т-клетки и NK-клетки.

Функция

Все интерфероны обладают несколькими общими эффектами: они являются противовирусными агентами и модулируют функции иммунной системы. Экспериментально показано, что введение IFN типа I ингибирует рост опухоли у животных, но положительное действие на опухоли человека широко не подтверждено. Зараженная вирусом клетка выделяет вирусные частицы, которые могут заразить соседние клетки. Однако инфицированная клетка может защищать соседние клетки от потенциального заражения вирусом, высвобождая интерфероны. В ответ на интерферон клетки производят большое количество фермент известный как протеинкиназа R (ПКР). Этот фермент фосфорилаты белок, известный как eIF-2 в ответ на новые вирусные инфекции; фосфорилированный eIF-2 образует неактивный комплекс с другим белком, называемым eIF2B, чтобы уменьшить синтез белка в клетке. Другой клеточный фермент, РНКаза L - также индуцируется действием интерферона - разрушает РНК в клетках для дальнейшего снижения синтеза белка как вирусных генов, так и генов хозяина. Ингибированный синтез белка нарушает репликацию вируса и инфицированные клетки-хозяева. Кроме того, интерфероны индуцируют выработку сотен других белков, известных под общим названием гены, стимулированные интерфероном (ISG), которые играют роль в борьбе с вирусами и других действиях, производимых интерфероном.[12][13]Они также ограничивают распространение вирусов, увеличивая p53 активность, которая убивает инфицированные вирусом клетки, продвигая апоптоз.[14][15] Влияние IFN на p53 также связано с его защитной ролью против некоторых видов рака.[14]

Другая функция интерферонов - повышать регуляцию главный комплекс гистосовместимости молекулы MHC I и MHC II, и увеличить иммунопротеасома Мероприятия. Все интерфероны значительно усиливают презентацию MHC I-зависимых антигенов. Интерферон гамма (IFN-гамма) также значительно стимулирует MHC II-зависимую презентацию антигенов. Более высокая экспрессия MHC I увеличивает представление вирусных и аномальных пептидов из раковых клеток в цитотоксические Т-клетки, в то время как иммунопротеасома обрабатывает эти пептиды для загрузки на молекулу MHC I, тем самым увеличивая распознавание и уничтожение инфицированных или злокачественных клеток. Более высокая экспрессия MHC II увеличивает представление этих пептидов хелперные Т-клетки; эти клетки выделяют цитокины (например, больше интерферонов и интерлейкины, среди прочего), которые сигнализируют и координируют активность других иммунных клеток.[16][17][18]

Интерфероны также могут подавлять ангиогенез путем понижающего регулирования ангиогенный стимулы, исходящие от опухолевых клеток. Они также подавляют распространение эндотелиальный клетки. Такое подавление вызывает снижение ангиогенеза опухоли, уменьшение ее васкуляризация и последующее торможение роста. Интерфероны, такие как интерферон гамма, напрямую активируют другие иммунные клетки, такие как макрофаги и естественные клетки-киллеры.[16][17][18]

Индукция интерферонов

Производство интерферонов происходит в основном в ответ на действие микробов, таких как вирусы и бактерии, и их продуктов. Связывание молекул, уникальных для микробов - вирусных гликопротеины, популярный РНК, бактериальный эндотоксин (липополисахарид), бактериальный жгутики, CpG-мотивы -к рецепторы распознавания образов, например, связанный с мембраной Платные рецепторы или цитоплазматические рецепторы RIG-I или же MDA5, может вызвать высвобождение IFN.Toll Like Receptor 3 (TLR3 ) важен для индукции интерферонов в ответ на присутствие двухцепочечные РНК-вирусы; то лиганд для этого рецептора двухцепочечная РНК (дцРНК). После связывания дцРНК этот рецептор активирует факторы транскрипции. IRF3 и NF-κB, которые важны для запуска синтеза многих воспалительных белков. РНК-интерференция технологические инструменты, такие как миРНК или реагенты на основе векторов, могут либо заглушить, либо стимулировать пути интерферона.[19] Высвобождение IFN из клеток (в частности, IFN-γ в лимфоидных клетках) также индуцируется митогены. Другие цитокины, такие как интерлейкин 1, интерлейкин 2, интерлейкин-12, фактор некроза опухоли и колониестимулирующий фактор, может также увеличить выработку интерферона.[20]

Сигнализация в нисходящем направлении

Взаимодействуя со своими специфическими рецепторами, IFN активируют преобразователь сигналов и активатор транскрипции (СТАТ ) комплексы; СТАТИСТИКИ - это семейство факторы транскрипции которые регулируют экспрессию определенных генов иммунной системы. Некоторые STAT активируются IFN как I, так и II типа. Однако каждый тип IFN также может активировать уникальные STAT.[21]

Активация STAT инициирует наиболее четко определенный путь передачи клеточного сигнала для всех IFN, классический Янус киназа -СТАТ (JAK-STAT ) сигнальный путь.[21] В этом пути JAK связываются с рецепторами IFN и, после взаимодействия рецептора с IFN, фосфорилат обе STAT1 и STAT2. В результате образуется комплекс IFN-стимулированного генного фактора 3 (ISGF3), содержащий STAT1, STAT2 и третий фактор транскрипции, называемый IRF9 - и переходит в ядро клетки. Внутри ядра комплекс ISGF3 связывается со специфическими нуклеотид последовательности, называемые IFN-стимулированные ответные элементы (ISRE) в промоутеры определенных гены, известные как гены, стимулированные IFN ISG. Связывание ISGF3 и других транскрипционных комплексов, активируемых передачей сигналов IFN, с этими специфическими регуляторными элементами индуцирует транскрипцию этих генов.[21] Коллекция известных ISG доступна на Интерфером, тщательно подобранная онлайн-база данных ISG (www.interferome.org );[22] Кроме того, гомодимеры или гетеродимеры STAT образуются из различных комбинаций STAT-1, -3, -4, -5 или -6 во время передачи сигналов IFN; эти димеры инициировать транскрипцию гена путем связывания с элементами IFN-активированного сайта (GAS) в промоторах генов.[21] IFN типа I могут индуцировать экспрессию генов с элементами ISRE или GAS, но индукция генов с помощью IFN типа II может происходить только в присутствии элемента GAS.[21]

Помимо пути JAK-STAT, IFN могут активировать несколько других сигнальных каскадов. Например, IFN типа I и типа II активируют член семейства CRK адаптерные белки называется CRKL, ядерный адаптер для STAT5 который также регулирует передачу сигналов через C3G /Рэп1 путь.[21] IFN типа I дополнительно активируют p38 митоген-активированная протеинкиназа (Киназа MAP) для индукции транскрипции гена.[21] Противовирусные и антипролиферативные эффекты, специфичные для IFN типа I, являются результатом передачи сигнала киназы p38 MAP. В фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) сигнальный путь также регулируется IFN как типа I, так и типа II. PI3K активирует P70-S6 Киназа 1, фермент, увеличивающий синтез белка и пролиферацию клеток; фосфорилаты рибосомальный белок s6, который участвует в синтезе белка; и фосфорилирует белок-репрессор трансляции, называемый эукариотический фактор инициации трансляции 4E-связывающий белок 1 (EIF4EBP1 ), чтобы отключить его.[21]

Интерфероны могут нарушать передачу сигналов другими раздражителями. Например, интерферон альфа индуцирует RIG-G, который разрушает CSN5-содержащую сигналосому COP9 (CSN), высококонсервативный мультибелковый комплекс, участвующий в денеддилировании, деубиквитинировании и фосфорилировании белков.[23] RIG-G продемонстрировал способность ингибировать передачу сигналов NF-κB и STAT3 в клетках рака легких, что демонстрирует потенциал IFN типа I.[нужна цитата ]

Устойчивость вирусов к интерферонам

Многие вирусы выработали механизмы сопротивления активности интерферона.[24] Они обходят IFN-ответ, блокируя нижестоящие события передачи сигналов, которые происходят после того, как цитокин связывается с его рецептором, предотвращая дальнейшее производство IFN и ингибируя функции белков, которые индуцируются IFN.[25] Вирусы, которые ингибируют передачу сигналов IFN, включают: Японский энцефалит Вирус (JEV), вирус денге 2 типа (ДЭН-2), SARS-CoV-2 и вирусы семейства герпесвирусов, таких как человеческие цитомегаловирус (HCMV) и Вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (КШВ или ХХВ8).[25][26] Доказано, что вирусные белки влияют на передачу сигналов IFN: Ядерный антиген 1 EBV (EBNA1) и Ядерный антиген 2 EBV (EBNA-2) из Вирус Эпштейна-Барра, то большой Т-антиген из Полиомавирус, белок E7 Вирус папилломы человека (HPV) и белок B18R вирус осповакцины.[26][27] Снижение активности IFN-α может предотвратить передачу сигналов через STAT1, STAT2, или же IRF9 (как с инфекцией JEV) или через JAK-STAT путь (как при инфекции DEN-2).[25] Несколько поксвирусы кодируют гомологи растворимого рецептора IFN, такие как белок B18R вируса осповакцины, которые связываются и препятствуют взаимодействию IFN с его клеточным рецептором, препятствуя коммуникации между этим цитокином и его клетками-мишенями.[27] Некоторые вирусы могут кодировать белки, которые связываются с двухцепочечная РНК (дцРНК) для предотвращения активности РНК-зависимых протеинкиназы; это механизм реовирус принимает, используя свой белок сигма 3 (σ3), а вирус коровьей оспы использует продукт гена его гена E3L, p25.[28][29][30] Также может быть затронута способность интерферона индуцировать продукцию белка из генов, стимулированных интерфероном (ISG). Изготовление протеинкиназа R, например, может нарушаться в клетках, инфицированных JEV.[25] Некоторые вирусы избегают противовирусной активности интерферонов за счет мутации гена (и, следовательно, белка). В H5N1 грипп вирус, также известный как птичий грипп, обладает устойчивостью к интерферону и другим антивирусным цитокинам, что связано с одним аминокислота изменение его неструктурного белка 1 (NS1), хотя точный механизм того, как это обеспечивает иммунитет, неясен.[31]

Интерфероновая терапия

Три флакона с лейкоцитарным интерфероном человека

Болезни

Интерферон бета-1а и интерферон бета-1b используются для лечения и контроля рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание. Это лечение может помочь уменьшить приступы рецидивирующего рассеянного склероза.[32] и замедление прогрессирования заболевания и активности вторичного прогрессирующего рассеянного склероза.[33]

Интерферонотерапия используется (в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией) для лечения некоторых видов рака.[34] Это лечение можно использовать в гематологическая злокачественная опухоль, например, при лейкемии и лимфомах, включая волосатоклеточный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, узловая лимфома и кожная Т-клеточная лимфома.[34] Пациенты с рецидивирующими меланомами получают рекомбинантный IFN-α2b.[35] Обе гепатит Б и гепатит С лечат IFN-α, часто в сочетании с другими противовирусными препаратами.[36][37] Некоторые из тех, кто лечится интерфероном, имеют устойчивый вирусологический ответ и могут элиминировать вирус гепатита. Наиболее опасный штамм - вирус гепатита С генотипа I - можно лечить с 60-80% успешным лечением с помощью текущего стандартного лечения интерфероном-α, рибавирином и недавно одобренными ингибиторами протеазы, такими как Телапревир (Инсивек) май 2011 г., Боцепревир (Victrelis) Май 2011 г. или ингибитор нуклеотидного аналога полимеразы Софосбувир (Sovaldi) декабрь 2013 г.[38] Биопсии пациентов, получавших лечение, демонстрируют уменьшение поражения печени и цирроз. Некоторые данные показывают, что введение интерферона сразу после заражения может предотвратить хронический гепатит C, хотя диагностика на ранней стадии инфекции затруднена, поскольку физические симптомы на ранних стадиях инфицирования гепатитом C редки. Контроль хронического гепатита С с помощью интерферона снижает гепатоцеллюлярная карцинома.[39]

Неподтвержденные результаты свидетельствуют о том, что глазные капли с интерфероном могут быть эффективным средством лечения людей, эпителиальный кератит, вызванный вирусом простого герпеса, тип глазной инфекции.[40] Нет четких доказательств того, что удаление инфицированной ткани (обработка раны ) с последующим приемом капель с интерфероном является эффективным методом лечения этих типов глазных инфекций.[40] Неподтвержденные результаты предполагают, что комбинация интерферона и противовирусного агента может ускорить процесс заживления по сравнению с одной противовирусной терапией.[40]

При использовании в системной терапии ИФН обычно вводятся внутримышечно. Инъекция IFN в мышцу или под кожу обычно хорошо переносится. Самый частый побочные эффекты симптомы гриппа: повышение температуры тела, плохое самочувствие, усталость, головная боль, мышечные боли, судороги, головокружение, истончение волос и депрессия. Эритема также часто наблюдаются боль и твердость в месте инъекции. Причины терапии IFN иммуносупрессия, в частности через нейтропения и может привести к необычным проявлениям некоторых инфекций.[41]

Составы лекарств

Фармацевтические формы интерферонов
Общее названиеТорговое наименование
Интерферон альфаМультиферон
Интерферон альфа 2аРоферон А
Интерферон альфа 2bИнтрон А / Релиферон / Униферон
Человеческий лейкоцитарный интерферон-альфа (HuIFN-альфа-Le)Мультиферон
Интерферон бета 1а, жидкая формаРебиф
Интерферон бета 1а, лиофилизированныйAvonex
Интерферон бета 1а, биогенерик (Иран)Синновекс
Интерферон бета 1bБетасерон / Бетаферон
Интерферон гамма 1bActimmune
ПЭГилированный интерферон альфа 2аПегасис
ПЭГилированный интерферон альфа 2а (Египет)Рейферон Ретард
ПЭГилированный интерферон альфа 2bПегИнтрон
ПЭГилированный интерферон альфа 2b (Европа)Бесреми
ПЭГилированный интерферон альфа 2b плюс рибавирин (Канада)Пегетрон

Несколько различных типов интерферонов одобрены для использования у людей. Один был впервые одобрен для медицинского использования в 1986 году.[42] Например, в январе 2001 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило использование ПЭГилированный интерферон-альфа в США; в этой формулировке, ПЭГилированный интерферон-альфа-2b (Пегинтрон), полиэтиленгликоль связан с молекулой интерферона, чтобы интерферон дольше оставался в организме. Утверждение для ПЭГилированный интерферон-альфа-2а (Пегасис) в октябре 2002 г. Эти ПЭГилированные препараты вводятся один раз в неделю, а не два или три раза в неделю, как это необходимо для обычного интерферона-альфа. При использовании с противовирусный препарат рибавирин, ПЭГилированный интерферон эффективен при лечении гепатит С; не менее 75% людей с генотипом 2 или 3 гепатита C получают пользу от лечения интерфероном, хотя оно эффективно менее чем у 50% людей, инфицированных генотипом 1 (наиболее распространенная форма вируса гепатита C как в США, так и в Западной Европе) .[43][44][45] Схемы, содержащие интерферон, также могут включать: ингибиторы протеазы Такие как боцепревир и телапревир.

Существуют также препараты, индуцирующие интерферон, в частности тилорон[46] доказано, что он эффективен против Вирус Эбола.[47]

История

Сидней Пестка из Университет Рутгерса, здесь показано получение Национальная медаль технологий.

Интерфероны были впервые описаны в 1957 г. Алик Айзекс и Жан Линденманн на Национальный институт медицинских исследований В Лондоне;[48][49][50] открытие было результатом их изучения вирусное вмешательство. Вирусное вмешательство относится к подавлению роста вируса, вызванному предыдущим воздействием на клетки активного или инактивированного нагреванием вируса. Исаакс и Линденманн работали с системой, которая включала подавление роста живого вируса гриппа в хориоаллантоисных мембранах куриных эмбрионов с помощью инактивированного нагреванием вируса гриппа. Их эксперименты показали, что это вмешательство было опосредовано белком, высвобождаемым клетками в обработанных термоинактивированным вирусом гриппа мембранах. Они опубликовали свои результаты в 1957 году, назвав обнаруженный ими противовирусный фактор. интерферон.[49] Выводы Айзекса и Линденманна получили широкое подтверждение и подтверждение в литературе.[51]

Более того, другие, возможно, сделали наблюдения за интерферонами до публикации Исаака и Линденманна в 1957 году. Например, во время исследования для получения более эффективного вакцина за оспа, Ясу-ичи Нагано и Ясухико Кодзима - двое японцев вирусологи работает в Институте инфекционных болезней Токийский университет - ранее отмеченное подавление роста вирусов в области кожи кролика или яичек привитый с УФ-инактивированным вирусом. Они предположили, что в тканях, инфицированных вирусом, присутствует некий «вирусный ингибирующий фактор», и попытались выделить и охарактеризовать этот фактор из тканей. гомогенаты.[52] Самостоятельно, Монто Хо, в Джон Эндерс В 1957 г. в лаборатории обнаружили, что аттенуированный полиовирус оказывает видоспецифический противовирусный эффект в культурах человеческих амниотических клеток. Они описали эти наблюдения в публикации 1959 года, назвав ответственный фактор: вирусный ингибирующий фактор (VIF).[53] Потребовалось еще пятнадцать-двадцать лет, используя генетику соматических клеток, чтобы показать, что ген действия интерферона и ген интерферона находятся в разных хромосомах человека.[54][55][56] Очистка человеческого бета-интерферона не производилась до 1977 года. Y.H. Тан и его сотрудники очистили и произвели биологически активный радиоактивный бета-интерферон человека путем супериндуцирования гена интерферона в клетках фибробластов, и они показали, что его активный сайт содержит остатки тирозина.[57][58] Лаборатория Тана выделила достаточное количество человеческого бета-интерферона для проведения анализа первой аминокислоты, состава сахара и N-конца.[59] Они показали, что человеческий бета-интерферон является необычно гидрофобным гликопротеином. Это объясняет большую потерю активности интерферона при переносе препаратов из пробирки в пробирку или из сосуда в сосуд во время очистки. Анализы показали реальность активности интерферона путем химической проверки.[59][60][61][62] Об очистке человеческого альфа-интерферона не сообщалось до 1978 года. Серия публикаций из лабораторий Сидней Пестка и Alan Waldman между 1978 и 1981 годами описали очистку интерферонов типа I IFN-α и IFN-β.[50] К началу 1980-х гены этих интерферонов были клонированы, что стало дополнительным убедительным доказательством того, что интерфероны несут ответственность за нарушение репликации вирусов.[63][64] Клонирование генов также подтвердило, что IFN-α кодируется семейством многих родственных генов.[65] Примерно в это же время был выделен ген IFN типа II (IFN-γ).[66]

Интерферон был дефицитным и дорогим до 1980 г., когда интерферон ген был вставлен в бактерии с помощью технология рекомбинантной ДНК, позволяющий массовое выращивание и очистку от бактериальные культуры[67] или полученный из дрожжи. Интерферон также может продуцироваться рекомбинантными клетками млекопитающих.[68]До начала 1970-х годов крупномасштабное производство человеческого интерферона было пионером Кари Кантелла. Он произвел большое количество человеческого альфа-интерферона из большого количества человеческих лейкоцитов, собранных Финским банком крови.[69] Большие количества человеческого бета-интерферона были получены путем супериндуцирования гена бета-интерферона в человеческих фибробластных клетках.[70][71]

Методы Кантелла и Тана по производству больших количеств природного интерферона имели решающее значение для химической характеристики, клинических испытаний и подготовки небольших количеств РНК-мессенджера интерферона для клонирования генов альфа и бета интерферона человека. Супериндуцированная информационная РНК бета-интерферона человека была приготовлена ​​лабораторией Тана для Cetus corp. для клонирования гена человеческого бета-интерферона в бактериях, и рекомбинантный интерферон был разработан как «бетасерон» и одобрен для лечения РС. Супериндукция гена человеческого бета-интерферона также использовалась израильскими учеными для производства человеческого бета-интерферона.

Человеческие интерфероны

[5][72]

Интерфероны костистых рыб

[73][74]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Интерферон | Определение интерферона от Lexico».
  2. ^ Де Андреа М., Равера Р., Джоя Д., Гариглио М., Ландольфо С. (2002). «Интерфероновая система: обзор». Европейский журнал детской неврологии. 6 Suppl A (6): A41–6, обсуждение A55–8. Дои:10.1053 / ejpn.2002.0573. PMID  12365360. S2CID  4523675.
  3. ^ а б c d е ж Паркин Дж., Коэн Б. (июнь 2001 г.). «Обзор иммунной системы». Ланцет. 357 (9270): 1777–89. Дои:10.1016 / S0140-6736 (00) 04904-7. PMID  11403834. S2CID  165986.
  4. ^ де Верд Н.А., Самараджива С.А., Герцог П.Дж. (июль 2007 г.). «Рецепторы интерферона I типа: биохимия и биологические функции». Журнал биологической химии. 282 (28): 20053–7. Дои:10.1074 / jbc.R700006200. PMID  17502368.
  5. ^ а б Лю Ю.Дж. (2005). «МПК: профессиональные клетки, продуцирующие интерферон 1 типа, и предшественники плазмоцитоидных дендритных клеток». Ежегодный обзор иммунологии. 23: 275–306. Дои:10.1146 / annurev.immunol.23.021704.115633. PMID  15771572.
  6. ^ Леви Д.Е., Мари И. Дж., Дурбин Дж. Э. (декабрь 2011 г.). «Индукция и функция интерферона типа I и III в ответ на вирусную инфекцию». Текущее мнение в вирусологии. 1 (6): 476–86. Дои:10.1016 / j.coviro.2011.11.001. ЧВК  3272644. PMID  22323926.
  7. ^ Кидд, П. (2003). «Баланс Th1 / Th2: гипотеза, ее ограничения и значение для здоровья и болезней». Обзор альтернативной медицины. 8 (3): 223–46. PMID  12946237.
  8. ^ Каллиолий Г.Д., Ивашкив Л.Б. (2010). «Обзор биологии интерферонов I типа». Исследования и лечение артрита. 12 Дополнение 1 (Дополнение 1): S1. Дои:10.1186 / ar2881. ЧВК  2991774. PMID  20392288.
  9. ^ Вилчек, Новые интерфероны, Nature Immunol. 4, 8-9. 2003 г.
  10. ^ Германт П., Михильс Т. (2014). «Интерферон-λ в контексте вирусных инфекций: продукция, ответ и терапевтические последствия». Журнал врожденного иммунитета. 6 (5): 563–74. Дои:10.1159/000360084. ЧВК  6741612. PMID  24751921.
  11. ^ Эспиноза В., Датта О, МакЭлрат К., Дю П, Чанг Й. Дж., Чиччарелли Б., Питлер А., Уайтхед И., Обар Дж. Дж., Дурбин Дж. Э., Котенко С. В., Ривера А. (октябрь 2017 г.). «Интерферон III типа является важным регулятором врожденного противогрибкового иммунитета». Научная иммунология. 2 (16): eaan5357. Дои:10.1126 / sciimmunol.aan5357. ЧВК  5880030. PMID  28986419.
  12. ^ Фенстерл V, Сен GC (2009). «Интерфероны и вирусные инфекции». БиоФакторы. 35 (1): 14–20. Дои:10.1002 / биоф.6. PMID  19319841.
  13. ^ де Вир MJ, Holko M, Frevel M, Walker E, Der S, Paranjape JM, Silverman RH, Williams BR (июнь 2001 г.). «Функциональная классификация генов, стимулированных интерфероном, идентифицированных с помощью микрочипов». Журнал биологии лейкоцитов. 69 (6): 912–20. PMID  11404376.
  14. ^ а б Такаока А., Хаякава С., Янаи Х, Стойбер Д., Негиси Х, Кикучи Х, Сасаки С., Имаи К., Шибуэ Т., Хонда К., Танигучи Т. (июль 2003 г.). «Интеграция передачи сигналов интерферона-альфа / бета в ответы p53 в подавлении опухоли и противовирусной защите». Природа. 424 (6948): 516–23. Bibcode:2003Натура.424..516Т. Дои:10.1038 / природа01850. PMID  12872134.
  15. ^ Моисеева О., Маллетт Ф.А., Мухопадхяй, Великобритания, Мурс А., Фербейр Г. (апрель 2006 г.). «Сигнализация повреждения ДНК и р53-зависимое старение после длительной стимуляции β-интерфероном». Молекулярная биология клетки. 17 (4): 1583–92. Дои:10.1091 / mbc.E05-09-0858. ЧВК  1415317. PMID  16436515.
  16. ^ а б Икеда, Хироаки; Старый, Ллойд Дж .; Шрайбер, Роберт Д. (апрель 2002 г.). «Роль гамма-интерферона в защите от развития опухолей и иммуноредактирования рака». Отзывы о цитокинах и факторах роста. 13 (2): 95–109. Дои:10.1016 / с 1359-6101 (01) 00038-7. ISSN  1359-6101. PMID  11900986.
  17. ^ а б Dunn, Gavin P .; Брюс, Аллен Т .; Sheehan, Kathleen C.F .; Шанкаран, Виджай; Уппалури, Равиндра; Буй, Джек Д .; Diamond, Mark S .; Koebel, Catherine M .; Артур, Кора (июль 2007 г.). «Важная функция интерферонов типа I в иммуноредактировании рака». Иммунология природы. 6 (7): 722–729. Дои:10.1038 / ni1213. ISSN  1529-2908. PMID  15951814. S2CID  20374688.
  18. ^ а б Борден, Эрнест С .; Sen, Ganes C .; Узе, Жиль; Сильверман, Роберт Х .; Рансохофф, Ричард М .; Фостер, Грэм Р .; Старк, Джордж Р. (декабрь 2007 г.). «Интерфероны в возрасте 50 лет: прошлое, настоящее и будущее влияние на биомедицину». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 6 (12): 975–990. Дои:10.1038 / nrd2422. ISSN  1474-1784. ЧВК  7097588. PMID  18049472.
  19. ^ Уайтхед К.А., Дальман Дж. Э., Лангер Р.С., Андерсон Д.Г. (2011). «Молчание или стимуляция доставки siRNA и иммунной системы». Ежегодный обзор химической и биомолекулярной инженерии. 2: 77–96. Дои:10.1146 / annurev-chembioeng-061010-114133. PMID  22432611. S2CID  28803811.
  20. ^ Халлер О., Кохс Г., Вебер Ф. (октябрь – декабрь 2007 г.). «Интерферон, Mx и противовирусные меры». Отзывы о цитокинах и факторах роста. 18 (5–6): 425–33. Дои:10.1016 / j.cytogfr.2007.06.001. ЧВК  7185553. PMID  17683972.
  21. ^ а б c d е ж грамм час Platanias LC (май 2005 г.). «Механизмы передачи сигналов, опосредованной интерфероном типа I и типа II». Обзоры природы. Иммунология. 5 (5): 375–86. Дои:10.1038 / nri1604. PMID  15864272. S2CID  1472195.
  22. ^ Самараджива С.А., Форстер С., Аучеттль К., Герцог П.Дж. (январь 2009 г.). «ИНТЕРФЕРОМ: база данных генов, регулируемых интерфероном». Исследования нуклеиновых кислот. 37 (Проблема с базой данных): D852-7. Дои:10.1093 / nar / gkn732. ЧВК  2686605. PMID  18996892.
  23. ^ Сюй ГП, Чжан З.Л., Сяо С., Чжуан Л.К., Ся Д., Цзоу QP, Цзя П.М., Тонг Дж.Х. (март 2013 г.). «Rig-G отрицательно регулирует активность лигазы SCF-E3, нарушая сборку сигнаносомного комплекса COP9». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 432 (3): 425–30. Дои:10.1016 / j.bbrc.2013.01.132. PMID  23415865.
  24. ^ Navratil V, de Chassey B, Meyniel L, Pradezynski F, André P, Rabourdin-Combe C, Lotteau V (июль 2010 г.). «Сравнение на системном уровне белок-белковых взаимодействий между вирусами и сетью системы интерферона человека I типа». Журнал протеомных исследований. 9 (7): 3527–36. Дои:10.1021 / pr100326j. PMID  20459142.
  25. ^ а б c d Линь Р.Дж., Ляо С.Л., Линь Э., Линь Ю.Л. (сентябрь 2004 г.). «Блокирование индуцированного альфа-интерфероном сигнального пути JAK-STAT инфекцией вируса японского энцефалита». Журнал вирусологии. 78 (17): 9285–94. Дои:10.1128 / JVI.78.17.9285-9294.2004. ЧВК  506928. PMID  15308723.
  26. ^ а б Сен GC (2001). «Вирусы и интерфероны». Ежегодный обзор микробиологии. 55: 255–81. Дои:10.1146 / annurev.micro.55.1.255. PMID  11544356.
  27. ^ а б Альками А., Саймонс Дж. А., Смит Г. Л. (декабрь 2000 г.). «Рецептор растворимого альфа / бета интерферона (ИФН) вируса осповакцины связывается с поверхностью клетки и защищает клетки от противовирусных эффектов ИФН». Журнал вирусологии. 74 (23): 11230–9. Дои:10.1128 / JVI.74.23.11230-11239.2000. ЧВК  113220. PMID  11070021.
  28. ^ Минкс М.А., Западный ДК, Бенвин С., Баглиони С. (октябрь 1979 г.). «Структурные требования к двухцепочечной РНК для активации 2 ', 5'-олиго (A) полимеразы и протеинкиназы обработанных интерфероном клеток HeLa». Журнал биологической химии. 254 (20): 10180–3. PMID  489592.
  29. ^ Миллер Дж. Э., Сэмюэл К. Э. (сентябрь 1992 г.). «Протеолитическое расщепление сигма-3 белка реовируса приводит к усилению активности связывания двухцепочечной РНК: идентификация повторяющегося мотива основной аминокислоты в С-концевой области связывания». Журнал вирусологии. 66 (9): 5347–56. Дои:10.1128 / JVI.66.9.5347-5356.1992. ЧВК  289090. PMID  1501278.
  30. ^ Чанг Х.В., Уотсон Дж. С., Джейкобс Б.Л. (июнь 1992 г.). «Ген E3L вируса осповакцины кодирует ингибитор интерферон-индуцированной двухцепочечной РНК-зависимой протеинкиназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 89 (11): 4825–9. Bibcode:1992PNAS ... 89.4825C. Дои:10.1073 / пнас.89.11.4825. ЧВК  49180. PMID  1350676.
  31. ^ Seo SH, Hoffmann E, Webster RG (сентябрь 2002 г.). «Летальные вирусы гриппа H5N1 избегают ответов хозяина против вирусных цитокинов». Природа Медицина. 8 (9): 950–4. Дои:10,1038 / нм757. PMID  12195436. S2CID  8293109.
  32. ^ Rice, G.P .; Incorvaia, B .; Munari, L .; Ebers, G .; Polman, C .; D'Amico, R .; Филиппини, Г. (2001). «Интерферон при ремиттирующем рассеянном склерозе». Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD002002. Дои:10.1002 / 14651858.CD002002. ISSN  1469-493X. ЧВК  7017973. PMID  11687131.
  33. ^ Паоличелли Д., Дирензо В., Трояно М. (14 сентября 2009 г.). «Обзор применения интерферона бета-1b в лечении раннего и рецидивирующего рассеянного склероза». Биологические препараты. 3: 369–76. ЧВК  2726074. PMID  19707422.
  34. ^ а б Гольдштейн Д., Ласло Дж. (Сентябрь 1988 г.). «Роль интерферона в терапии рака: современные перспективы». Ca. 38 (5): 258–77. Дои:10.3322 / canjclin.38.5.258. PMID  2458171.
  35. ^ Хаушильд А., Гогас Х., Тархини А., Миддлтон М. Р., Тестори А., Дрено Б., Кирквуд Дж. М. (март 2008 г.). «Практические рекомендации по управлению побочными эффектами интерферона-альфа-2b у пациентов, получающих адъювантное лечение меланомы: мнение экспертов». Рак. 112 (5): 982–94. Дои:10.1002 / cncr.23251. PMID  18236459.
  36. ^ Cooksley WG (март 2004 г.). «Роль терапии интерфероном при гепатите В». МедГенМед. 6 (1): 16. ЧВК  1140699. PMID  15208528.
  37. ^ Шепард Дж, Во Н., Хьюитсон П. (2000). «Комбинированная терапия (интерферон альфа и рибавирин) в лечении хронического гепатита С: быстрый и систематический обзор». Оценка медицинских технологий. 4 (33): 1–67. Дои:10,3310 / hta4330. PMID  11134916.
  38. ^ Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, Heinzen EL, Qiu P, Bertelsen AH, Muir AJ, Sulkowski M, McHutchison JG, Goldstein DB (сентябрь 2009 г.). «Генетическая изменчивость IL28B предсказывает вирусный клиренс, вызванный лечением гепатита С». Природа. 461 (7262): 399–401. Bibcode:2009Натура.461..399Г. Дои:10.1038 / природа08309. PMID  19684573. S2CID  1707096.
  39. ^ Исикава Т. (октябрь 2008 г.). «Вторичная профилактика рецидивов с помощью терапии интерфероном после абляционной терапии гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническим гепатитом С» (Бесплатный полный текст). Всемирный журнал гастроэнтерологии. 14 (40): 6140–4. Дои:10.3748 / wjg.14.6140. ЧВК  2761574. PMID  18985803.
  40. ^ а б c Вильгельм КР (январь 2015 г.). «Противовирусное лечение и другие терапевтические вмешательства при эпителиальном кератите, вызванном вирусом простого герпеса». Кокрановская база данных систематических обзоров. 1: CD002898. Дои:10.1002 / 14651858.CD002898.pub5. ЧВК  4443501. PMID  25879115.
  41. ^ Бхатти З., Беренсон С.С. (февраль 2007 г.). «Системная болезнь кошачьих царапин у взрослых, связанная с терапией гепатита С». BMC Инфекционные болезни. 7: 8. Дои:10.1186/1471-2334-7-8. ЧВК  1810538. PMID  17319959.
  42. ^ Лонг СС, Пикеринг Л.К., Пробер К.Г. (2012). Принципы и практика детской инфекционной болезни. Elsevier Health Sciences. п. 1502. ISBN  978-1437727029.
  43. ^ Джамалл И.С., Юсуф С., Азхар М., Джамалл С. (ноябрь 2008 г.). «Превосходит ли пегилированный интерферон интерферон с рибаварином при хроническом гепатите C 2/3 генотипа?». Всемирный журнал гастроэнтерологии. 14 (43): 6627–31. Дои:10.3748 / wjg.14.6627. ЧВК  2773302. PMID  19034963.
  44. ^ «Консенсусное заявление NIH по ведению гепатита C: 2002». Консенсус NIH и последние научные заявления. 19 (3): 1–46. 2002. PMID  14768714.
  45. ^ Шарифф К.А., Дункан Д., Юноси З. (февраль 2002 г.). «Достижения в лечении хронического гепатита С:« пегилированные »интерфероны». Кливлендский медицинский журнал клиники. 69 (2): 155–9. Дои:10.3949 / ccjm.69.2.155. PMID  11990646.
  46. ^ Стрингфеллоу Д., Глазго Л. (1972). «Тилорона гидрохлорид: пероральный препарат, индуцирующий интерферон». Противомикробные агенты Chemother. 2 (2): 73–8. Дои:10.1128 / aac.2.2.73. ЧВК  444270. PMID  4670490.
  47. ^ Ekins, S .; Lingerfelt, M. A .; Comer, J. E .; Freiberg, A. N .; Mirsalis, J.C .; O'Loughlin, K .; Арутюнян, А .; McFarlane, C .; Green, C.E .; Мадрид, П. Б. (2018). «Эффективность тилорона дигидрохлорида против инфекции вирусом Эбола». Противомикробные препараты и химиотерапия. 62 (2). Дои:10.1128 / AAC.01711-17. ЧВК  5786809. PMID  29133569.
  48. ^ Колата, Джина (22 января 2015 г.). «Жан Линденманн, который сделал интерферон делом своей жизни, умер в возрасте 90 лет». Нью-Йорк Таймс. Получено 2015-02-12.
  49. ^ а б Айзекс А., Линденманн Дж. (Сентябрь 1957 г.). «Вирусное вмешательство. I. Интерферон». Труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки. 147 (927): 258–67. Bibcode:1957RSPSB.147..258I. Дои:10.1098 / rspb.1957.0048. PMID  13465720. S2CID  202574492.
  50. ^ а б Пестка С (июль 2007 г.). «Интерфероны: спустя 50 лет после их открытия, есть еще много чего узнать». Журнал биологической химии. 282 (28): 20047–51. Дои:10.1074 / jbc.R700004200. PMID  17502369.
  51. ^ МЫ. Стюарт II (17 апреля 2013 г.). Система интерферона. Springer Science & Business Media. п. 1. ISBN  978-3-7091-3432-0.
  52. ^ Нагано Y, Кодзима Y (октябрь 1954 г.). «[Иммунизирующие свойства вируса осповакцины, инактивированного ультрафиолетовыми лучами]». Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie et de ses Filiales (На французском). 148 (19–20): 1700–2. PMID  14364998.
  53. ^ Хо М., Эндерс Дж. Ф. (март 1959 г.). «Ингибитор вирусной активности, появляющийся в культурах инфицированных клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 45 (3): 385–9. Bibcode:1959ПНАС ... 45..385Н. Дои:10.1073 / пнас.45.3.385. ЧВК  222571. PMID  16590396.
  54. ^ Тан YH, Тишфилд Дж, Раддл Ф.Х. (февраль 1973 г.). «Связывание генов человеческого интерферон-индуцированного противовирусного белка и признаков индофенолоксидазы-B с хромосомой G-21». Журнал экспериментальной медицины. 137 (2): 317–30. Дои:10.1084 / jem.137.2.317. ЧВК  2139494. PMID  4346649.
  55. ^ Тан YH (март 1976 г.). «Хромосома 21 и ингибирующее действие препаратов человеческого интерферона на рост клеток». Природа. 260 (5547): 141–3. Bibcode:1976Натура.260..141Т. Дои:10.1038 / 260141a0. PMID  176593. S2CID  4287343.
  56. ^ Мегер А, Грейвс Х, Берк, округ Колумбия, Ласточка, DM (август 1979). «Вовлечение гена на хромосоме 9 в продукцию интерферона фибробластами человека». Природа. 280 (5722): 493–5. Bibcode:1979Натура.280..493М. Дои:10.1038 / 280493a0. PMID  460428. S2CID  4315307.
  57. ^ Бертольд В., Тан С., Тан Ю. Х. (июнь 1978 г.). «Химические модификации тирозильных остатков и действие интерферона человеческих фибробластов». Европейский журнал биохимии. 87 (2): 367–70. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1978.tb12385.x. PMID  678325.
  58. ^ Бертольд В., Тан С., Тан Ю. Х. (июль 1978 г.). «Очистка и мечение in vitro интерферона из линии фибробластоидных клеток человека». Журнал биологической химии. 253 (14): 5206–12. PMID  670186.
  59. ^ а б Тан Й.Х., Баракат Ф., Бертольд В., Смит-Йоханнсен Х., Тан С. (август 1979 г.). «Выделение и аминокислотный / сахарный состав человеческого фибробластоидного интерферона». Журнал биологической химии. 254 (16): 8067–73. PMID  468807.
  60. ^ Зун К.С., Смит М.Э., Бриджен П.Дж., Анфинсен С.Б., Хункапиллер М.В., Худ Л.Е. (февраль 1980 г.). «Аминоконцевая последовательность основного компонента лимфобластоидного интерферона человека». Наука. 207 (4430): 527–8. Bibcode:1980Sci ... 207..527Z. Дои:10.1126 / science.7352260. PMID  7352260.
  61. ^ Окамура Х., Бертольд В., Худ Л., Хункапиллер М., Иноуэ М., Смит-Йоханнсен Х., Тан YH (август 1980 г.). «Человеческий фибробластоидный интерферон: колоночная иммуносорбентная хроматография и N-концевая аминокислотная последовательность». Биохимия. 19 (16): 3831–5. Дои:10.1021 / bi00557a028. PMID  6157401.
  62. ^ Knight E, Hunkapiller MW, Korant BD, Hardy RW, Hood LE (февраль 1980 г.). «Интерферон фибробластов человека: аминокислотный анализ и аминокислотная последовательность на конце». Наука. 207 (4430): 525–6. Bibcode:1980Sci ... 207..525K. Дои:10.1126 / science.7352259. PMID  7352259.
  63. ^ Weissenbach J, Chernajovsky Y, Zeevi M, Shulman L, Soreq H, Nir U, Wallach D, Perricaudet M, Tiollais P, Revel M (декабрь 1980 г.). «Две мРНК интерферона в фибробластах человека: исследования in vitro трансляции и клонирования Escherichia coli». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 77 (12): 7152–6. Bibcode:1980PNAS ... 77,7152 Вт. Дои:10.1073 / pnas.77.12.7152. ЧВК  350459. PMID  6164058.
  64. ^ Танигучи Т., Фудзии-Курияма Ю., Мурамацу М. (июль 1980 г.). «Молекулярное клонирование кДНК человеческого интерферона». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 77 (7): 4003–6. Bibcode:1980PNAS ... 77.4003T. Дои:10.1073 / pnas.77.7.4003. ЧВК  349756. PMID  6159625.
  65. ^ Нагата С., Мантей Н., Вайсманн С. (октябрь 1980 г.). «Структура одного из восьми или более отдельных хромосомных генов интерферона-альфа человека». Природа. 287 (5781): 401–8. Bibcode:1980Натура.287..401Н. Дои:10.1038 / 287401a0. PMID  6159536. S2CID  29500779.
  66. ^ Грей П.В., Геддел Д.В. (август 1982 г.). «Структура гена иммунного интерферона человека». Природа. 298 (5877): 859–63. Bibcode:1982Натура.298..859G. Дои:10.1038 / 298859a0. PMID  6180322. S2CID  4275528.
  67. ^ Nagata S, Taira H, Hall A, Johnsrud L, Streuli M, Ecsödi J, Boll W, Cantell K, Weissmann C (март 1980 г.). «Синтез в E. coli полипептида с активностью интерферона лейкоцитов человека». Природа. 284 (5754): 316–20. Bibcode:1980Натура.284..316N. Дои:10.1038 / 284316a0. PMID  6987533. S2CID  4310807.
  68. ^ Патент США 6207146, Tan YH, Hong WJ, «Экспрессия генов в клетках млекопитающих», выпущенная в 2001 г. 
  69. ^ Кантелл К. (1998). История интерферона: взлеты и падения в жизни ученого. Сингапур; Нью-Йорк: World Scientific. ISBN  978-981-02-3148-4.
  70. ^ Тан YH, Армстронг JA, Ke YH, Ho M (сентябрь 1970). "Regulation of cellular interferon production: enhancement by antimetabolites". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 67 (1): 464–71. Bibcode:1970PNAS...67..464T. Дои:10.1073/pnas.67.1.464. ЧВК  283227. PMID  5272327.
  71. ^ US patent 3773924, Ho M, Armstrong JA, Ke YH, Tan YH, "Interferon Production", issued 1973 
  72. ^ Bekisz J, Schmeisser H, Hernandez J, Goldman ND, Zoon KC (December 2004). "Human interferons alpha, beta and omega". Факторы роста. 22 (4): 243–51. Дои:10.1080/08977190400000833. PMID  15621727. S2CID  84918367.
  73. ^ Laghari ZA, Chen SN, Li L, Huang B, Gan Z, Zhou Y, Huo HJ, Hou J, Nie P (2018). "Functional, signalling and transcriptional differences of three distinct type I IFNs in a perciform fish, the mandarin fish Siniperca chuatsi". Развитие и сравнительная иммунология. 84 (1): 94–108. Дои:10.1016/j.dci.2018.02.008. PMID  29432791. S2CID  3455413.
  74. ^ Boudinot P, Langevin C, Secombes CJ, Levraud JP (2016). "The Peculiar Characteristics of Fish Type I Interferons". Вирусы. 8 (11): 298. Дои:10.3390/v8110298. ЧВК  5127012. PMID  27827855.

внешняя ссылка