Рэп1 - Rap1

RAP1A,
член семейства онкогенов РАН
Идентификаторы
СимволRAP1A
Ген NCBI5906
HGNC9855
OMIM179520
RefSeqNM_002884
UniProtP62834
Прочие данные
LocusChr. 1 p13.3
RAP1B,
член семейства онкогенов РАН
Идентификаторы
СимволRAP1B
Ген NCBI5908
HGNC9857
OMIM179530
RefSeqNM_001010942
UniProtP61224
Прочие данные
LocusChr. 12 q14

Рэп1 (Ras-проксимат-1 или Ras-родственный белок 1) представляет собой малая ГТФаза, которые представляют собой небольшие цитозольные белки, которые действуют как клеточные переключатели и жизненно важны для эффективного преобразование сигнала.[1] Существует две изоформы белка Rap1, каждая из которых кодируется отдельным геном, RAP1A и RAP1B. Rap1 принадлежит Ras-родственный белок семья.

GTPases неактивны в своей GDP-связанной форме и становятся активными, когда они связываются с GTP. Белки, активирующие ГТФазу (GAPs) и факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) регулируют малые GTPases, при этом GAP продвигают GDP-связанную (неактивную) форму, а GEF продвигают GTP-связанную (активную) форму. Связавшись с GTP, малые GTPases регулируют множество клеточных процессов. Эти белки делятся на семейства в зависимости от их белковой структуры, и наиболее хорошо изучен белок Рас надсемейство, членом которой является Rap1. В то время как Рас известен своей ролью в распространение клеток и выживаемость, Rap1 преимущественно участвует в клеточная адгезия и соединение клеток формирование. Ras и Rap регулируются различными наборами факторов обмена гуаниновых нуклеотидов и Белки, активирующие ГТФазу, тем самым обеспечивая один уровень специфичности.[2]

Эффекторы

РАПЛ

Идентификация эффекторных белков Rap1 дала важную информацию о механизмах, с помощью которых Rap1 регулирует Рецептор Т-клеток (TCR) передача сигналов интегринам. Конститутивно активная конструкция Rap1, Rap1G12V, была использована в качестве приманки в дрожжевой двугибридный грохот идентифицировать РАПЛ как Rap1-связывающий белок.[3]

Сверхэкспрессия RAPL усиливает кластеризацию и адгезию LFA-1, а также RAPL-дефицитные лимфоциты и дендритные клетки проявляют нарушение адгезии и миграции.[4] RAPL также является ассоциированным с интегрином белком, поскольку RAPL поляризуется к иммунологический синапс после стимуляции антигеном Т-клетки, колокализуется с LFA-1 после стимуляции TCR или хемокинами и коиммунопреципитируется с LFA-1 Rap1-зависимым образом (108). Это взаимодействие между RAPL и LFA-1 зависит от остатков лизина в положениях 1097 и 1099 в прилегающей к мембране области цитоплазматического домена αL-субъединицы. Это функционально значимая область цитоплазматического домена αL, так как делеция соседнего мотива GFFKR приводит к конститутивно активному интегрину LFA-1 (124, 125). В то время как лизины 1097 и 1099 имеют решающее значение для Rap1-зависимой активации LFA-1, цитоплазматический домен β2-субъединицы, по-видимому, не требуется для активации LFA-1 с помощью Rap1 (126). Мутация этих остатков лизина в аланин нарушает способность LFA-1 перераспределяться по ведущему краю, индуцированную активацией Rap1 или сверхэкспрессией RAPL. Поскольку RAPL должным образом локализуется на переднем крае клеток, экспрессирующих этот мутантный LFA-1, это открытие предполагает, что RAPL может играть критическую роль в локализации LFA-1 в дискретных областях плазматическая мембрана. В Т-клетках адаптер иммунных клеток SKAP1 связывает TCR с образованием комплекса между Rap1 и RapL для адгезии Т-клеток.[5]

Mst1

Серин-треонинкиназа Mst1, член семейства киназ, гомологичных Ste20 киназа в дрожжах,[6] недавно был идентифицирован как эффектор RAPL.[7] TCR-опосредованная активация Mst1 зависит от RAPL, а TCR-опосредованная адгезия к ICAM-1 и образование антиген-зависимых конъюгатов нарушается после опосредованного РНКи нокдауна экспрессии Mst1. Хотя было показано, что Rap1 и RAPL регулируют как сродство LFA-1, так и кластеризацию, сверхэкспрессия Mst1 только усиливает кластеризацию LFA-1. Это открытие указывает на то, что кластеризация LFA-1 является критической для передачи сигналов TCR к интегринам, которая обеспечивается Rap1. Это также подразумевает существование Mst1-независимых механизмов, с помощью которых Rap1 регулирует сродство LFA-1.

ДОК

Поразительная особенность Rap1 и сигнальных белков, связанных с Rap1 ДОК, RAPL, а Mst1 - это их локализация на мембранах, где находятся интегрины. Это обеспечивает механизм, с помощью которого Rap1 может действовать непосредственно на интегрины и модулировать сродство к интегрину и / или кластеризацию. Было высказано предположение, что PKD, RAPL и Mst1 также играют роль в перемещении рецепторов к плазматической мембране. PKD-зависимая регуляция везикулярного транспорта требует активности PKD киназы, тогда как PKD-зависимая регуляция передачи сигналов TCR к интегринам, по-видимому, не требует активности PKD киназы. Таким образом, PKD может играть особую роль в регуляции Rap1-зависимой регуляции интегрина. Напр., PKD-зависимая ассоциация Rap1 с C3G предполагает, что PKD может иметь решающее значение для локализации Rap1 не только с интегринами, но также и с Rap1 GEFs. Таким образом, взаимодействие PKD-Rap1 может быть центральным для последующей активации Rap1 и запуска нижестоящих эффекторов, таких как RAPL и Mst1.

РИАМ

Дополнительный эффектор Rap1 обеспечивает связь между Rap1 и актиновым цитоскелетом. РИАМ (Rap1 – GTP-взаимодействующая адаптерная молекула) является широко экспрессируемой адаптерный белок который содержит RA (ассоциация Ras) -подобный домен, Домен PH и несколько последовательностей, богатых пролином. Подобно RAPL, RIAM преимущественно взаимодействует с активным Rap1, а сверхэкспрессия RIAM усиливает адгезию, опосредованную интегрином. Кроме того, нокдаун RIAM ингибирует адгезию, индуцированную активным Rap1, и ингибирует локализацию активного Rap1 на плазматической мембране. Способность RIAM связываться с профилином, белками Ena / VASP и талином предполагает, что RIAM способствует Rap1-зависимой активации интегрина посредством воздействия на актиновый цитоскелет, в частности, взаимодействие талина с цитоплазматическими хвостами интегрина. Учитывая известную роль талина в регуляции сродства к интегрину, RIAM может обеспечивать независимый от Mst1 механизм, с помощью которого Rap1 регулирует сродство к интегрину.

Рекомендации

  1. ^ Бурбах Б.Дж., Медейрос Р.Б., Мюллер К.Л., Ю. Симидзу (Август 2007 г.). «Передача сигналов Т-клеточного рецептора интегринам». Иммунол. Rev. 218: 65–81. Дои:10.1111 / j.1600-065X.2007.00527.x. PMID  17624944. S2CID  32675702.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  2. ^ Raaijmakers JH, Bos JL (апрель 2009 г.). «Специфика в передаче сигналов раса и рэпа». J. Biol. Chem. 284 (17): 10995–9. Дои:10.1074 / jbc.R800061200. ЧВК  2670103. PMID  19091745.
  3. ^ Катагири К., Маэда А., Шимонака М., Кинаши Т. (август 2003 г.). «RAPL, Rap1-связывающая молекула, которая опосредует Rap1-индуцированную адгезию посредством пространственной регуляции LFA-1». Nat. Иммунол. 4 (8): 741–8. Дои:10.1038 / ni950. PMID  12845325. S2CID  10588415.
  4. ^ Катагири К., Охниши Н., Кабашима К., Иёда Т., Такеда Н., Синкай Ю., Инаба К., Кинаши Т. (октябрь 2004 г.). «Основные функции эффекторной молекулы Rap1 RAPL в лимфоцитах и ​​дендритных клетках». Nat. Иммунол. 5 (10): 1045–51. Дои:10.1038 / ni1111. PMID  15361866. S2CID  32013660.
  5. ^ Рааб М., Ван Х., Лу И, Смит Х, Ву З., Стребхардт К., Лэдбери Дж. Э., Радд CE (март 2010 г.). Путь «наизнанку-наружу» «рецептора Т-клеток» через модуль передачи сигналов SKAP1-RapL регулирует подвижность Т-клеток и взаимодействия в лимфатических узлах ». Иммунитет. 32 (4): 541–56. Дои:10.1016 / j.immuni.2010.03.007. ЧВК  3812847. PMID  20346707.
  6. ^ Creasy CL, Chernoff J (декабрь 1995 г.). «Клонирование и характеристика члена подсемейства MST Ste20-подобных киназ». Ген. 167 (1–2): 303–6. Дои:10.1016/0378-1119(95)00653-2. PMID  8566796.
  7. ^ Катагири К., Имамура М., Кинаши Т. (сентябрь 2006 г.). «Пространственно-временная регуляция киназы Mst1 путем связывания белка RAPL имеет решающее значение для полярности и адгезии лимфоцитов». Nat. Иммунол. 7 (9): 919–28. Дои:10.1038 / ni1374. PMID  16892067. S2CID  12337748.