Тимический стромальный лимфопоэтин - Thymic stromal lymphopoietin

TSLP
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTSLP, стромальный лимфопоэтин тимуса
Внешние идентификаторыOMIM: 607003 MGI: 1855696 ГомолоГен: 81957 Генные карты: TSLP
Расположение гена (человек)
Хромосома 5 (человек)
Chr.Хромосома 5 (человек)[1]
Хромосома 5 (человек)
Геномное расположение TSLP
Геномное расположение TSLP
Группа5q22.1Начните111,070,062 бп[1]
Конец111,078,026 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

85480

53603

Ансамбль

ENSG00000145777

ENSMUSG00000024379

UniProt

Q969D9

Q9JIE6

RefSeq (мРНК)

NM_033035
NM_138551

NM_021367

RefSeq (белок)

NP_149024
NP_612561

NP_067342

Расположение (UCSC)Chr 5: 111.07 - 111.08 МбChr 18: 32,82 - 32,82 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP) - белок, принадлежащий к цитокин семья. Известно, что он играет важную роль в созревании Т-клетка населения за счет активации антигенпрезентирующие клетки.

TSLP производится в основном не-кроветворный клетки, такие как фибробласты, эпителиальные клетки и разные виды стромальный или стромальные клетки.[нужна цитата ] Эти клетки расположены в регионах, где требуется активность TSLP.

Генная онтология

Продукция TSLP наблюдалась у различных видов, включая людей и мышей. У человека TSLP кодируется TSLP ген.[5][6] Альтернативная сварка этого гена приводит к двум вариантам транскрипта.[6]

Функция

В основном он воздействует на миелоидные клетки и вызывает высвобождение Т-клетка -привлечение хемокинов из моноциты[нужна цитата ] и способствует созреванию миелоидный (CD11c +) дендритные клетки.[7] Также было показано, что TSLP активирует созревание определенного подмножества дендритных клеток, расположенных в пределах эпидермис, называется Клетки Лангерганса.[8] В рамках вилочковая железа Активация TSLP миелоидного и плазмацитоид (CD123 +) дендритные клетки вызывают выработку регуляторные Т-клетки.[9][10]

Сигнализация

Сигналы TSLP через гетеродимерный рецепторный комплекс, состоящий из рецептора стромального лимфопоэтина тимуса CRLF2 и ИЛ-7R альфа цепь. После привязки STAT5 индуцируется фосфорилирование, что приводит к экспрессии вышележащих факторы транскрипции.[11]

Болезнь

Экспрессия TSLP связана со многими болезненными состояниями, включая астму,[12] воспалительный артрит,[13] атопический дерматит,[8] экзема, эозинофильный эзофагит и другие аллергические состояния.[14][15] Факторы, вызывающие активацию высвобождения TSLP, четко не определены.

Астма

Экспрессия TSLP усиливается при астма -подобные условия (также известные как Гиперреактивность дыхательных путей или модель AHR в мыши), кондиционирование БТР чтобы ориентировать дифференцировку Т-клеток, попадающих в легкие, на TH2 профиль (путь Т-хелпера 2).[нужна цитата ] Затем клетки TH2 высвобождают факторы, способствующие воспалительной реакции после повторного контакта со специфическим антигеном в дыхательных путях.[нужна цитата ].

Воспалительный артрит

Атопический дерматит

TSLP-активированные клетки Лангерганса эпидермис стимулировать производство провоспалительные цитокины подобно TNF-альфа Т-клетками, потенциально вызывающими атопический дерматит.[8] Считается, что понимая механизм производства TSLP и те потенциальные вещества, которые блокируют выработку, можно будет предотвратить или лечить состояния астмы и / или экземы.[16]

Торможение

Ось передачи сигналов TSLP является привлекательной терапевтической мишенью. Amgen's Тезепелумаб моноклональное антитело, которое блокирует TSLP, в настоящее время проходит III фазу клинических испытаний для лечения астмы.[17] Также были созданы гибридные белки, состоящие из TSLPR и IL-7Rα, которые могут улавливать TSLP с превосходной аффинностью.[18] Дополнительные подходы к ингибированию TSLP / TSLPR включают пептиды, полученные из интерфейса TSLP: TSLPR,[19] натуральные продукты [20] и компьютерный скрининг на основе фрагментов.[21]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000145777 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024379 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Квентмайер Х., Дрекслер Х. Г., Флекенштейн Д., Заборски М., Армстронг А., Симс Дж. Э., Лайман С. Д. (август 2001 г.). «Клонирование стромального лимфопоэтина тимуса человека (TSLP) и сигнальные механизмы, ведущие к пролиферации». Лейкемия. 15 (8): 1286–92. Дои:10.1038 / sj.leu.2402175. PMID  11480573.
  6. ^ а б «Ген Entrez: TSLP тимический стромальный лимфопоэтин».
  7. ^ Reche PA, Soumelis V, Gorman DM, Clifford T, Travis M, Zurawski SM и др. (Июль 2001 г.). «Лимфопоэтин стромы тимуса человека преимущественно стимулирует миелоидные клетки». Журнал иммунологии. 167 (1): 336–43. Дои:10.4049 / jimmunol.167.1.336. PMID  11418668.
  8. ^ а б c Эбнер С., Нгуен В.А., Форстнер М., Ван Ю.Х., Вольфрам Д., Лю Ю.Дж., Романи Н. (апрель 2007 г.). «Тимический стромальный лимфопоэтин превращает эпидермальные клетки Лангерганса человека в антигенпрезентирующие клетки, которые индуцируют проаллергические Т-клетки». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 119 (4): 982–90. Дои:10.1016 / j.jaci.2007.01.003. PMID  17320941.
  9. ^ Ватанабэ Н., Ван Й.Х., Ли Х. К., Ито Т., Ван Й. Х., Цао В., Лю Й. Дж. (Август 2005 г.). «Тельца Хассалла инструктируют дендритные клетки индуцировать CD4 + CD25 + регуляторные Т-клетки в тимусе человека». Природа. 436 (7054): 1181–5. Дои:10.1038 / природа03886. PMID  16121185. S2CID  4387582.
  10. ^ Ханабучи С., Ито Т., Парк В. Р., Ватанабе Н., Шоу Дж. Л., Роман Э. и др. (Март 2010 г.). «Активированные тимическим стромальным лимфопоэтином плазматические дендритные клетки индуцируют образование регуляторных Т-клеток FOXP3 + в тимусе человека». Журнал иммунологии. 184 (6): 2999–3007. Дои:10.4049 / jimmunol.0804106. ЧВК  3325785. PMID  20173030.
  11. ^ Исаксен Д.Е., Бауманн Х., Тробридж П.А., Фарр А.Г., Левин С.Д., Циглер С.Ф. (декабрь 1999 г.). «Потребность в stat5 для передачи сигнала, опосредованного стромальным лимфопоэтином тимуса». Журнал иммунологии. 163 (11): 5971–7. PMID  10570284.
  12. ^ Инь С., О'Коннор Б., Ратофф Дж., Мэн К., Маллет К., Казинс Д. и др. (Июнь 2005 г.). «Экспрессия тимического стромального лимфопоэтина повышена в астматических дыхательных путях и коррелирует с экспрессией Th2-привлекающих хемокинов и тяжестью заболевания». Журнал иммунологии. 174 (12): 8183–90. Дои:10.4049 / jimmunol.174.12.8183. PMID  15944327.
  13. ^ Кояма К., Одзава Т., Хацусика К., Андо Т., Такано С., Вако М. и др. (Май 2007 г.). «Возможная роль TSLP при воспалительном артрите». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 357 (1): 99–104. Дои:10.1016 / j.bbrc.2007.03.081. PMID  17416344.
  14. ^ Сумелис В., Лю Ю. Дж. (Февраль 2004 г.). «Человеческий стромальный лимфопоэтин тимуса: новый цитокин, полученный из эпителиальных клеток, и потенциальный ключевой игрок в индукции аллергического воспаления». Семинары Springer по иммунопатологии. 25 (3–4): 325–33. Дои:10.1007 / s00281-003-0152-0. PMID  14999427. S2CID  9713181.
  15. ^ Soumelis V, Reche PA, Kanzler H, Yuan W., Edward G, Homey B и др. (Июль 2002 г.). «Эпителиальные клетки человека вызывают аллергическое воспаление, опосредованное дендритными клетками, производя TSLP» (PDF). Иммунология природы. 3 (7): 673–80. Дои:10.1038 / ni805. PMID  12055625. S2CID  9648786.
  16. ^ Демехри С., Моримото М., Хольцман М.Дж., Копан Р. (май 2009 г.). «Кожный TSLP запускает прогрессирование от дефектов эпидермального барьера до астмы». PLOS Биология. 7 (5): e1000067. Дои:10.1371 / journal.pbio.1000067. ЧВК  2700555. PMID  19557146. Сложить резюме – Новости BBC.
  17. ^ "Исследования найдены для: Тезепелумаб". ClinicalTrials.Gov. Национальная медицинская библиотека, Национальные институты здравоохранения, Министерство здравоохранения и социальных служб США.
  18. ^ Verstraete K, Peelman F, Braun H, Lopez J, Van Rompaey D, Dansercoer A, et al. (Апрель 2017 г.). «Структура и антагонизм рецепторного комплекса, опосредованного TSLP человека, при аллергии и астме». Nature Communications. 8: 14937. Дои:10.1038 / ncomms14937. ЧВК  5382266. PMID  28368013.
  19. ^ Park S, Park Y, Son SH, Lee K, Jung YW, Lee KY и др. (Октябрь 2017 г.). «Синтез и биологическая оценка пептидных ингибиторов TSLP». Письма по биоорганической и медицинской химии. 27 (20): 4710–4713. Дои:10.1016 / j.bmcl.2017.09.010. PMID  28927768.
  20. ^ Пак ББ, Чой Дж. У., Пак Д., Чой Д., Пэк Дж., Ким Х. Дж. И др. (Июнь 2019). «Взаимосвязь структуры и активности байкалеина и его аналогов как новых ингибиторов TSLP». Научные отчеты. 9 (1): 8762. Дои:10.1038 / s41598-019-44853-5. ЧВК  6584507. PMID  31217492.
  21. ^ Ван Ромпэй Д., Верстраете К., Пилман Ф., Саввидес С. Н., Августинс К., Ван Дер Векен П., Де Винтер Х (декабрь 2017 г.). «Виртуальный скрининг ингибиторов TSLP человека: взаимодействие TSLPR». Научные отчеты. 7 (1): 17211. Дои:10.1038 / s41598-017-17620-7. ЧВК  5722893. PMID  29222519.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q969D9 (Тимический стромальный лимфопоэтин) в PDBe-KB.