Хемокиновый рецептор - Chemokine receptor

Типовая структура хемокиновый рецептор, с семью трансмембранными доменами и характерным мотивом «DRY» во втором внутриклеточном домене. Хемокиновые рецепторы обычно связаны с G-белок через которые они сигнализируют.
Семейство хемокиновых рецепторов
Идентификаторы
СимволChemokine_rcpt
ИнтерПроIPR000355

Хемокиновые рецепторы находятся цитокиновые рецепторы обнаружены на поверхности определенных клеток, которые взаимодействуют с типом цитокин называется хемокин.[1][2] У людей было обнаружено 20 различных хемокиновых рецепторов.[3] У каждого есть родопсиноподобный 7-трансмембранный (7TM) конструкции и пары к G-белок за преобразование сигнала внутри клетки, что делает их членами большого семейства белков G-белковые рецепторы. После взаимодействия с их конкретным хемокином лиганды, хемокиновые рецепторы запускают поток в внутриклеточный кальций (Ca2+) ионы (кальциевая сигнализация ). Это вызывает клеточные реакции, включая начало процесса, известного как хемотаксис который перемещает клетку в желаемое место в организме. Хемокиновые рецепторы делятся на разные семейства, Хемокиновые рецепторы CXC, Хемокиновые рецепторы CC, Хемокиновые рецепторы CX3C и Хемокиновые рецепторы XC которые соответствуют 4 отдельным подсемействам хемокинов, которые они связывают. Четыре семейства хемокиновых рецепторов различаются расстоянием между остатками цистеина рядом с N-концом рецептора.[4]

Структурные характеристики

Хемокиновые рецепторы G-белковые рецепторы содержащий 7 трансмембранный домены [5] которые находятся преимущественно на поверхности лейкоциты, что делает его одним из родопсиноподобные рецепторы. На сегодняшний день охарактеризовано примерно 19 различных хемокиновых рецепторов, которые имеют много общих структурных особенностей; они состоят из около 350 аминокислоты которые разделены на короткий и кислый N-конец, семь спиральных трансмембранных доменов с тремя внутриклеточный и три внеклеточный гидрофильный петли и внутриклеточный С-конец, содержащий серин и треонин остатки, которые действуют как фосфорилирование сайты во время рецепторной регуляции. Первые две внеклеточные петли хемокиновых рецепторов связаны между собой посредством дисульфидная связь между двумя сохраненными цистеин остатки. В N-концевой конец рецептора хемокина связывается с хемокинами и важен для специфичности лиганда. G-белки соединяются с C-концевым концом, который важен для передачи сигналов рецептора после связывания лиганда. Хотя хемокиновые рецепторы обладают высокой аминокислотной идентичностью в своих первичных последовательностях, они обычно связывают ограниченное количество лигандов.[6] Хемокиновые рецепторы являются избыточными по своей функции, поскольку более одного хемокина способны связываться с одним рецептором.[4]

Передача сигнала

Дальнейшая информация: G протеин

Внутриклеточная передача сигналов от хемокиновых рецепторов зависит от соседних G-белков. G-белки существуют в виде гетеротримеров; они состоят из трех отдельных субъединиц. Когда молекула ВВП связан с субъединицей G-белка, G-белок находится в неактивном состоянии. После связывания хемокинового лиганда хемокиновые рецепторы связываются с G-белками, обеспечивая обмен GDP на другую молекулу, называемую GTP, и диссоциация различных субъединиц G-белка. Субъединица под названием Gα активирует фермент известный как Фосфолипаза C (PLC), связанный с клеточная мембрана. PLC раскалывает Фосфатидилинозитол (4,5) -бисфосфат (PIP2) для формирования двух второй посланник молекулы под названием инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG); DAG активирует другой фермент, называемый протеинкиназа C (PKC), а IP3 запускает выпуск кальций из внутриклеточных магазинов. Эти события стимулируют множество сигнальных каскадов, вызывая клеточный ответ.[7]

Например, когда CXCL8 (IL-8) связывается со своими специфическими рецепторами, CXCR1 или же CXCR2, повышение внутриклеточного кальция активирует фермент фосфолипаза D (PLD), который инициирует внутриклеточный сигнальный каскад, называемый Киназный путь MAP. В то же время субъединица G-белка Gα напрямую активирует фермент, называемый протеинтирозинкиназа (ПТК), который фосфорилирует серин и треонин остатки в хвосте рецептора хемокина, вызывающие его десенсибилизацию или инактивацию.[7] Посвященный MAP киназа путь активирует специфические клеточные механизмы, участвующие в хемотаксис, дегрануляция, релиз супероксид анионов, и изменение авидности молекулы клеточной адгезии называется интегрины.[6] Хемокины и их рецепторы играют решающую роль в метастазировании рака, поскольку они участвуют в экстравазации, миграции, микрометастазировании и ангиогенезе.[4] Эта роль хемокинов поразительно похожа на их нормальную функцию локализации лейкоцитов в очаге воспаления.[4]

Селективное давление на рецептор хемокинов 5 (CCR5)

Основная статья: CCR5-Δ32

Вирус иммунодефицита человека использует рецептор CCR5 для нацеливания и заражения хозяина Т-клетки в людях. Он ослабляет иммунную систему, разрушая CD4 + Т-хелперы, делая организм более восприимчивым к другим инфекциям. CCR5-Δ32 представляет собой аллельный вариант гена CCR5 с делецией 32 пары оснований, что приводит к усеченному рецептору. Люди с этим аллелем устойчивы к СПИДу, поскольку ВИЧ не может связываться с нефункциональным рецептором CCR5. Необычно высокая частота этого аллеля обнаружена в европейских Кавказский население, с наблюдаемым клинком к северу.[8] Большинство исследователей связывают нынешнюю частоту этого аллеля с двумя основными эпидемиями в истории человечества: чума и оспа. Хотя этот аллель возник намного раньше, его частота резко возросла около 700 лет назад.[8] Это привело ученых к мысли, что бубонная чума действовала как селективное давление, которое заставляло CCR5-Δ32 работать с высокой частотой. Было высказано предположение, что аллель мог обеспечить защиту от Yersinia pestis, который является возбудителем чумы. Много in vivo Исследования на мышах опровергли это утверждение, так как не показали защитных эффектов аллеля CCR5-Δ32 у мышей, инфицированных Y. pestis.[9][10] Другая теория, получившая более широкую научную поддержку, связывает текущую частоту аллеля с эпидемией оспы. Хотя чума убила большее количество людей за определенный период времени, оспа в целом унесла больше жизней.[8] В качестве оспа датируется 2000 годами, более длительный период времени дал бы натуральной оспе достаточно времени, чтобы оказать селективное давление, учитывая более раннее происхождение CCR5-Δ32.[8] Популяционные генетические модели, которые анализировали географическое и временное распространение как чумы, так и оспы, предоставляют гораздо более убедительные доказательства того, что оспа является движущим фактором CCR5-Δ32.[8] Смертность от оспы выше, чем от чумы, и в основном она поражает детей в возрасте до десяти лет.[8] С эволюционной точки зрения это приводит к большей потере репродуктивного потенциала у популяции, что может объяснять повышенное избирательное давление оспой. Оспа была более распространена в регионах, где наблюдаются более высокие частоты CCR5-Δ32. Миксома и оспа большая принадлежат к одному семейству вирусов, и было показано, что миксома использует CCR5 рецептор, чтобы войти в его хозяина.[11] Более того, Иерсиния - это бактерия, которая биологически отличается от вирусов и вряд ли имеет аналогичный механизм передачи. Недавние данные убедительно подтверждают, что натуральная оспа является селективным агентом CCR5-Δ32.

Семьи

На данный момент открыто пятьдесят хемокинов, большинство из которых связываются с семействами CXC и CC.[4] Два типа хемокинов, которые связываются с этими рецепторами, - это воспалительные хемокины и гомеостатические хемокины. Воспалительные хемокины экспрессируются при активации лейкоцитов, тогда как гомеостатические хемокины проявляют постоянную экспрессию.[3]

Рекомендации

  1. ^ Мерфи П.М., Баггиолини М., Чаро И.Ф., Эбер Калифорния, Хорук Р., Мацусима К., Миллер Л.Х., Оппенгейм Дж. Дж., Пауэр Калифорния (2000). «Международный союз фармакологии. XXII. Номенклатура хемокиновых рецепторов» (аннотация страница). Pharmacol. Rev. 52 (1): 145–76. PMID  10699158.
  2. ^ Мерфи PM (2002). «Международный союз фармакологии. XXX. Обновление номенклатуры хемокиновых рецепторов». Pharmacol. Rev. 54 (2): 227–9. Дои:10.1124 / пр.54.2.227. PMID  12037138.
  3. ^ а б Аллен, Саманта Дж .; Crown, Susan E .; Гендель, Трейси М. (01.01.2007). «Хемокин: структура рецептора, взаимодействия и антагонизм». Ежегодный обзор иммунологии. 25: 787–820. Дои:10.1146 / annurev.immunol.24.021605.090529. ISSN  0732-0582. PMID  17291188.
  4. ^ а б c d е Какинума, Такаши; Хван, Сэм Т. (1 апреля 2006 г.). «Хемокины, хемокиновые рецепторы и метастазы рака». Журнал биологии лейкоцитов. 79 (4): 639–651. Дои:10.1189 / jlb.1105633. ISSN  0741-5400. PMID  16478915.
  5. ^ Аримон А., Сан С., Смит М.Дж., Лерс Р., де Эш И.Дж., де Грааф С. (2017). «Структурный анализ взаимодействий хемокиновый рецептор-лиганд». J Med Chem. 60 (12): 4735–4779. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.6b01309. ЧВК  5483895. PMID  28165741.
  6. ^ а б Мердок К., Финн А. (2000). «Хемокиновые рецепторы и их роль в воспалительных и инфекционных заболеваниях». Кровь. 95 (10): 3032–43. Дои:10.1182 / blood.V95.10.3032.010k17_3032_3043. PMID  10807766.
  7. ^ а б Мердок, Крейг; Финн, Адам (2000). «Хемокиновые рецепторы и их роль в воспалительных и инфекционных заболеваниях». Кровь. 95 (10): 3032–3043. Дои:10.1182 / blood.V95.10.3032.010k17_3032_3043. PMID  10807766.
  8. ^ а б c d е ж Гальвани, Элисон П .; Слаткин, Монтгомери (9 декабря 2003 г.). «Оценка чумы и оспы как исторических факторов селективного давления на аллель устойчивости к ВИЧ CCR5-Delta 32». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (25): 15276–15279. Дои:10.1073 / pnas.2435085100. ISSN  0027-8424. ЧВК  299980. PMID  14645720.
  9. ^ Мечас, Жанна; Франклин, Грег; Kuziel, William A .; Брубейкер, Роберт Р .; Фалькоу, Стэнли; Мозье, Дональд Э. (12 февраля 2004 г.). «Эволюционная генетика: мутация CCR5 и защита от чумы». Природа. 427 (6975): 606. Дои:10.1038 / 427606a. ISSN  1476-4687. PMID  14961112.
  10. ^ Styer, Katie L .; Щелкни, Ева М .; Хопкинс, Грегори В .; Frothingham, Ричард; Абаллай, Алехандро (2007-07-01). «Изучение роли CCR5 в мышиной модели интраназального заражения Yersinia pestis». Микробы и инфекции / Institut Pasteur. 9 (9): 1135–1138. Дои:10.1016 / j.micinf.2007.04.012. ISSN  1286-4579. ЧВК  2754264. PMID  17644454.
  11. ^ Lalani, A. S .; Мастерс, Дж .; Zeng, W .; Barrett, J .; Pannu, R .; Everett, H .; Arendt, C.W .; Макфадден, Г. (1999-12-03). «Использование хемокиновых рецепторов поксвирусами». Наука. 286 (5446): 1968–1971. Дои:10.1126 / science.286.5446.1968. ISSN  0036-8075. PMID  10583963.

внешняя ссылка