Аденозиновый рецептор - Adenosine receptor

Часть серия на
Пуринергическая сигнализация
Purinergic signalling.jpg
Упрощенная иллюстрация внеклеточной пуринергической передачи сигналов
Концепции

Пуринергическая сигнализация

Мембранные транспортеры

Переносчики нуклеозидов

В аденозиновые рецепторы (или же Рецепторы P1[1]) являются классом пуринергический G-белковые рецепторы с аденозин как эндогенный лиганд.[2] Есть четыре известных типа рецепторов аденозина у человека: А1, А2А, А2B и А3; каждый кодируется другим ген.

Рецепторы аденозина широко известны своими антагонистами. кофеин и теофиллин, действие которых на рецепторы вызывает стимулирующее действие кофе, чай и шоколад.

Фармакология

Кофеин не дает уснуть, блокируя аденозиновые рецепторы.

Каждый тип аденозинового рецептора выполняет разные функции, хотя и частично перекрывается.[3] Например, как A1 рецепторы и А2А играть роли в сердце, регулируя миокард потребление кислорода и коронарный кровоток, в то время как A2А рецептор также обладает более широким противовоспалительным действием по всему телу.[4] Эти два рецептора также играют важную роль в мозге,[5] регулирование выпуска других нейротрансмиттеры Такие как дофамин и глутамат,[6][7][8] в то время как A2B и А3 рецепторы расположены в основном периферически и участвуют в таких процессах, как воспаление и иммунные реакции.

Большинство старых соединений, действующих на аденозиновые рецепторы, неселективны, с эндогенным агонистом. аденозин используется в больницах для лечения тяжелых тахикардия (быстрое сердцебиение),[9] и действует непосредственно для замедления работы сердца за счет воздействия на все четыре рецептора аденозина в сердечной ткани,[10] а также создание успокаивающее эффект через действие на A1 и А2А рецепторы в головном мозге. Ксантин производные, такие как кофеин и теофиллин действовать как неизбирательный антагонисты в А1 и А2А рецепторы как в сердце, так и в головном мозге и, следовательно, имеют противоположный эффект аденозину, производя стимулятор эффект и учащенное сердцебиение.[11] Эти соединения также действуют как ингибиторы фосфодиэстеразы, что дает дополнительные противовоспалительное средство эффекты, и делает их полезными с медицинской точки зрения для лечения таких состояний, как астма, но менее пригоден для использования в научных исследованиях.[12]

Новые агонисты и антагонисты аденозиновых рецепторов гораздо более эффективны и селективны по подтипам, и позволили провести обширные исследования эффектов блокирования или стимуляции отдельных подтипов аденозиновых рецепторов, что в настоящее время приводит к новому поколению более селективных лекарств с множеством потенциальных медицинских применений. . Некоторые из этих соединений все еще являются производными аденозина или семейства ксантинов, но исследователи в этой области также обнаружили множество селективных лигандов аденозиновых рецепторов, которые полностью структурно различны, что дает широкий спектр возможных направлений для будущих исследований.[13][14]

Подтипы

Сравнение

Аденозиновые рецепторы
РецепторГенМеханизм [15]ПоследствияАгонистыАнтагонисты
А1ADORA1граммввод / вывод → лагерь ↑/↓
  • Торможение
    • ↓ высвобождение везикул
  • Бронхоспазм
  • Сужение афферентного артериол в почках
А2АADORA2Aграммs → лагерь ↑
А2BADORA2Bграммs → лагерь ↑

Также недавно обнаружил A2B имеет Gq → DAG и IP3 → высвободить кальций → активировать кальмодулин → активировать киназа легкой цепи миозина → фосфорилируют легкую цепь миозина → легкую цепь миозина плюс актин → бронхоспазм[нужна цитата ]

А3ADORA3граммввод / вывод → ↓ цАМФ
  • теофиллин
  • Кофеин
  • MRS-1191
  • MRS-1220
  • MRS-1334
  • MRS-1523
  • MRS-3777
  • MRE3008F20
  • ПСБ-10
  • ПСБ-11
  • ВУФ-5574

А1 аденозиновый рецептор

Основная статья: Аденозиновый рецептор A1

Аденозин А1 рецептор обнаружен повсеместно по всему телу.

Механизм

Этот рецептор выполняет ингибирующую функцию в большинстве тканей, в которых он экспрессируется. В мозгу он замедляет метаболическую активность за счет комбинации действий. Пресинаптически снижает синаптический пузырек релиз во время пост-синаптической связи, было обнаружено, что стабилизирует магний на Рецептор NMDA.

Антагонизм и агонизм

Конкретный A1 антагонисты включают 8-циклопентил-1,3-дипропилксантин (DPCPX) и Циклопентилтеофиллин (CPT) или 8-циклопентил-1,3-дипропилксантин (CPX), в то время как специфические агонисты включают 2-хлор-N (6) -циклопентиладенозин (CCPA ).

Текаденозон является эффективным A1 агонист аденозина, как есть селоденозон.

В сердце

А1вместе с A2А рецепторы эндогенного аденозина играют роль в регуляции миокард потребление кислорода и коронарный кровоток. Стимуляция А1 рецептор оказывает угнетающее действие на миокард, уменьшая проводимость электрических импульсов и подавляя кардиостимулятор функции клеток, что приводит к снижению частота сердцебиения. Это делает аденозин полезным лекарством для лечения и диагностики. тахиаритмии, или чрезмерно учащенное сердцебиение. Этот эффект на A1 рецептор также объясняет, почему при быстром введении аденозина возникает кратковременная остановка сердца. IV толкать во время сердечная реанимация. Быстрая инфузия вызывает мгновенное оглушение миокарда.

В нормальном физиологическом состоянии это служит защитным механизмом. Однако при изменении сердечной функции, например: гипоперфузия вызванный гипотония, острое сердечно-сосудистое заболевание или же остановка сердца вызванный неперфузионные брадикардии Аденозин отрицательно влияет на физиологическое функционирование, предотвращая необходимое компенсаторное увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления, которое пытается поддерживать перфузию головного мозга.

В неонатальной медицине

Антагонисты аденозина широко используются в неонатальная медицина;

Снижение A1 экспрессия, по-видимому, предотвращает вызванную гипоксией вентрикуломегалия и потеря белого вещества, что повышает вероятность того, что фармакологическая блокада A1 может иметь клиническое применение.

Теофиллин и кофеин являются неселективными антагонистами аденозина, которые используются для стимуляции дыхания у недоношенных детей.

Костный гомеостаз

Рецепторы аденозина играют ключевую роль в гомеостазе кости. А1 рецептор стимулирует дифференцировку и функцию остеокластов.[16] Исследования показали, что блокада A1 Рецептор подавляет функцию остеокластов, что приводит к увеличению плотности костей.[17]

А2А аденозиновый рецептор

Основная статья: Аденозиновый рецептор A2A

Как и в случае с A1, А2А Считается, что рецепторы играют роль в регулировании потребления кислорода миокардом и коронарного кровотока.

Механизм

Деятельность А2А аденозиновый рецептор, член семейства рецепторов, связанных с G-белками, опосредуется G-белками, которые активируют аденилилциклаза. Его много в базальных ганглиях, сосудистой сети и тромбоцитах, и он является основной мишенью для кофеина.[18]

Функция

А2А рецептор отвечает за регулирование кровотока миокарда путем сосудорасширяющий в коронарные артерии, что увеличивает приток крови к миокард, но может привести к гипотонии. Как и в случае с рецепторами A1, это обычно служит защитным механизмом, но может быть разрушительным при нарушении сердечной функции.

Агонисты и антагонисты

Конкретные антагонисты включают: истрадефиллин (KW-6002) и SCH-58261, в то время как конкретные агонисты включают CGS-21680 и ATL-146e.[19]

Костный гомеостаз

Роль рецептора A2A противоположна роли рецептора A1 в том, что он ингибирует дифференцировку остеокластов и активирует остеобласты.[20] Исследования показали, что он эффективен для уменьшения воспалительного остеолиза в воспаленной кости.[21] Эта роль может усилить действие нового терапевтического лечения, способствующего регенерации кости и увеличению объема кости.

А2B аденозиновый рецептор

Основная статья: Аденозиновый рецептор A2B

Этот интегральный мембранный белок стимулирует активность аденилатциклазы в присутствии аденозина. Этот белок также взаимодействует с нетрином-1, который участвует в удлинении аксонов.

Костный гомеостаз

Подобно рецептору A2A, рецептор A2B способствует дифференцировке остеобластов.[22] Клетка остеобласта происходит из мезенхимальной стволовой клетки (МСК), которая также может дифференцироваться в хондроциты.[23] Передача клеточных сигналов, участвующая в стимуляции рецептора A2B, направляет путь дифференцировки к остеобластам, а не к хондроцитам, через экспрессию гена Runx2.[24] Возможное терапевтическое применение при дегенеративных заболеваниях костей, возрастных изменениях, а также при лечении травм.

А3 аденозиновый рецептор

Основная статья: Аденозиновый рецептор A3

Исследования показали, что он ингибирует некоторые специфические сигнальные пути аденозина. Он позволяет подавлять рост клеток меланомы человека. Конкретные антагонисты включают: MRS1191, MRS1523 и MRE3008F20, в то время как конкретные агонисты включают Cl-IB-MECA и MRS3558.[19]

Костный гомеостаз

Роль рецептора A3 в этой области менее определена. Исследования показали, что он играет роль в подавлении остеокластов.[25] Его функция в отношении остеобластов остается неоднозначной.

Рекомендации

  1. ^ Фредхольм ББ, Аббраккио М.П., ​​Бернсток Г, Дубяк Г.Р., Харден Т.К., Якобсон К.А., Швабе У., Уильямс М. (1997). «На пути к пересмотренной номенклатуре рецепторов P1 и P2». Trends Pharmacol. Наука. 18 (3): 79–82. Дои:10.1016 / S0165-6147 (96) 01038-3. ЧВК  4460977. PMID  9133776.
  2. ^ Фредхольм ББ, Эйзерман А.П., Якобсон К.А., Клотц К.Н., Линден Дж. (2001). «Международный союз фармакологии. XXV. Номенклатура и классификация аденозиновых рецепторов». Pharmacol. Rev. 53 (4): 527–52. PMID  11734617.
  3. ^ Гао З. Г., Якобсон К. А. (сентябрь 2007 г.). «Новые агонисты аденозиновых рецепторов». Мнение экспертов о новых лекарствах. 12 (3): 479–92. Дои:10.1517/14728214.12.3.479. PMID  17874974.
  4. ^ Haskó G, Pacher P (март 2008 г.). «Рецепторы A2A при воспалении и травмах: уроки, извлеченные из трансгенных животных». Журнал биологии лейкоцитов. 83 (3): 447–55. Дои:10.1189 / jlb.0607359. ЧВК  2268631. PMID  18160539.
  5. ^ Калда А., Ю. Л., Озтас Э, Чен Дж. Ф. (октябрь 2006 г.). «Новая нейрозащита с помощью антагонистов рецептора кофеина и аденозина A (2A) в моделях болезни Паркинсона на животных». Журнал неврологических наук. 248 (1–2): 9–15. Дои:10.1016 / j.jns.2006.05.003. PMID  16806272.
  6. ^ Fuxe K, Ferré S, Genedani S, Franco R, Agnati LF (сентябрь 2007 г.). «Взаимодействия аденозинового рецептора-допамина в базальных ганглиях и их значение для функции мозга». Физиология и поведение. 92 (1–2): 210–7. Дои:10.1016 / j.physbeh.2007.05.034. PMID  17572452.
  7. ^ Шиффманн С.Н., Фисоне Дж., Мореско Р., Кунья Р.А., Ферре С. (декабрь 2007 г.). «Аденозиновые рецепторы A2A и физиология базальных ганглиев». Прогресс в нейробиологии. 83 (5): 277–92. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2007.05.001. ЧВК  2148496. PMID  17646043.
  8. ^ Кунья Р.А., Ферре С., Вожуа Дж. М., Чен Дж. Ф. (2008). «Потенциальный терапевтический интерес аденозиновых рецепторов A2A при психических расстройствах». Текущий фармацевтический дизайн. 14 (15): 1512–24. Дои:10.2174/138161208784480090. ЧВК  2423946. PMID  18537674.
  9. ^ Пирт Дж. Н., Хедрик Дж. П. (май 2007 г.). «Аденозинергическая кардиопротекция: множественные рецепторы, множественные пути». Фармакология и терапия. 114 (2): 208–21. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2007.02.004. PMID  17408751.
  10. ^ Коэн М.В., Дауни Дж. М. (май 2008 г.). «Аденозин: триггер и медиатор кардиопротекции». Фундаментальные исследования в кардиологии. 103 (3): 203–15. Дои:10.1007 / s00395-007-0687-7. PMID  17999026.
  11. ^ Ферре С. (май 2008 г.). «Обновленная информация о механизмах психостимулирующих эффектов кофеина». Журнал нейрохимии. 105 (4): 1067–79. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2007.05196.x. PMID  18088379.
  12. ^ Осадчий О.Е. (июнь 2007 г.). «Фосфодиэстеразы миокарда и регуляция сердечной сократимости при здоровье и сердечных заболеваниях». Сердечно-сосудистые препараты и терапия. 21 (3): 171–94. Дои:10.1007 / s10557-007-6014-6. PMID  17373584.
  13. ^ Баральди П.Г., Тебризи М.А., Гесси С., Бореа, Пенсильвания (январь 2008 г.). «Антагонисты аденозиновых рецепторов: перевод медицинской химии и фармакологии в клиническую практику». Химические обзоры. 108 (1): 238–63. Дои:10.1021 / cr0682195. PMID  18181659.
  14. ^ Cristalli G, Lambertucci C, Marucci G, Volpini R, Dal Ben D (2008). «Рецептор аденозина A2A и его модуляторы: обзор GPCR с лекарственными препаратами и анализа взаимосвязи структура-активность и требований связывания агонистов и антагонистов». Текущий фармацевтический дизайн. 14 (15): 1525–52. Дои:10.2174/138161208784480081. PMID  18537675.
  15. ^ Если иное не указано в полях, ref:сенселаб В архиве 2009-02-28 в Wayback Machine
  16. ^ Кара FM, Doty SB, Boskey A, Goldring S .. (2010). Рецепторы аденозина A1 (A1R) регулируют резорбцию кости II. Блокада или удаление аденозина A1R увеличивает плотность костной ткани и предотвращает потерю костной массы, вызванную овариэктомией. Артрит Ревматология. 62 (2), 534–541.
  17. ^ Он В., Уайлдер Т., Кронштейн Б.Н. (2013). «Ролофиллин, антагонист аденозиновых рецепторов A1, ингибирует дифференцировку остеокластов в качестве обратного агониста». Br J Pharmacol. 170 (6): 1167–1176. Дои:10.1111 / bph.12342. ЧВК  3838692.
  18. ^ «Ген Энтреза: аденозиновый рецептор А2А ADORA2A».
  19. ^ а б Якобсон К.А., Гао З.Г. (2006). «Аденозиновые рецепторы как терапевтические мишени». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 5 (3): 247–64. Дои:10.1038 / nrd1983. ЧВК  3463109. PMID  16518376.
  20. ^ Медиеро А., Френкель С.Р., Уайлдер Т., ХеУ М.А., Кронштейн Б.Н. (2012). «Активация аденозинового рецептора А2А предотвращает остеолиз, вызванный частицами износа». Sci Transl Med. 4 (135): 135–165.
  21. ^ Медиеро А, Кара FM, Уайлдер Т., Кронштейн Б.Н. (2012). «Лигирование рецептора аденозина A 2A ингибирует образование остеокластов». Am J Pathol. 180 (2): 775–786. Дои:10.1016 / j.ajpath.2011.10.017.
  22. ^ Коста М.А., Барбоса А., Нето Е., Са-э-Соуза А., Фрейтас Р., Невес Дж. М., Магальяйнш-Кардосо Т., Феррейринья Ф., Коррейя-де-Са П. (2011). «О роли подтипов селективных агонистов аденозиновых рецепторов во время пролиферации и остеогенной дифференцировки первичных стромальных клеток костного мозга человека». J Cell Physiol. 226 (5): 1353–1366. Дои:10.1002 / jcp.22458.
  23. ^ Кэрролл Ш., Рэвид К. (2013). «Дифференциация мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты и хондроциты: фокус на аденозиновых рецепторах». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины. 15. Дои:10.1017 / erm.2013.2.
  24. ^ Кэрролл Ш., Рэвид К. (2013). «Дифференциация мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты и хондроциты: фокус на аденозиновых рецепторах». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины. 15. Дои:10.1017 / erm.2013.2.
  25. ^ Рат-Вольфсон Л., Бар-Иегуда С., Мади Л., Очайон А., Коэн С., Забутти А., Фишман П. (2006). "IB-MECA, A". Clin Exp Rheumatol. 24: 400–406.

внешняя ссылка