Рецептор тахикинина 1 - Tachykinin receptor 1

TACR1
Белок TACR1 PDB 2KS9.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTACR1, NK1R, NKIR, SPR, TAC1R, рецептор тахикинина 1
Внешние идентификаторыOMIM: 162323 MGI: 98475 ГомолоГен: 20288 Генные карты: TACR1
Расположение гена (человек)
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человек)[1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение TACR1
Геномное расположение TACR1
Группа2п12Начинать75,046,463 бп[1]
Конец75,199,520 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TACR1 208049 s в формате fs.png

PBB GE TACR1 210637 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6869

21336

Ансамбль

ENSG00000115353

ENSMUSG00000030043

UniProt

P25103

P30548

RefSeq (мРНК)

NM_015727
NM_001058

NM_009313

RefSeq (белок)

NP_001049
NP_056542

NP_033339

Расположение (UCSC)Chr 2: 75,05 - 75,2 МбChr 6: 82,4 - 82,56 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В рецептор тахикинина 1 (TACR1) также известный как рецептор нейрокинина 1 (NK1R) или же рецептор вещества P (SPR) это Рецептор, связанный с G-белком найдено в Центральная нервная система и периферическая нервная система. В эндогенный лиганд для этого рецептора Вещество P, хотя он имеет некоторую близость к другим тахикинины. Белок - это продукт TACR1 ген.[5]

Характеристики

Тахикинины - это семейство нейропептиды которые разделяют то же самое гидрофобный C-терминал регион с аминокислота последовательность Phe -ИКС-Gly -Лея -Встретились -NH2, где X представляет собой гидрофобный остаток, который является либо ароматный или бета-разветвленный алифатический. В N-концевой область варьируется у разных тахикининов.[6][7][8] Термин тахикинин происходит от быстрого начала действия, вызванного пептидами в гладких мышцах.[8] Вещество P (SP) - наиболее изученный и мощный представитель семейства тахикининов. Это ундекапептид с аминокислота последовательность Arg -Pro -Lys -Pro -Gln -Gln -Phe -Phe -Gly -Лея -Встретились -NH2.[6] SP связывается со всеми тремя рецепторами тахикинина, но наиболее сильно он связывается с NK1 рецептор.[7]

Тачикинин Н.К.1 рецептор[9] состоит из 407 аминокислотных остатков и имеет молекулярный вес из 58000.[6][10] NK1 рецептор, как и другие рецепторы тахикинина, состоит из семи гидрофобных трансмембранный (TM) с тремя внеклеточный и три внутриклеточный петли, амино-конец и цитоплазматический карбокси-конец. Петли имеют функциональные узлы, в том числе два цистеины аминокислоты для дисульфидный мостик, Жерех -Arg -Тюр, который отвечает за связь с арестовать и, Lys /Arg -Lys /Arg -X-X-Lys /Arg, который взаимодействует с G-белки.[9][10]

Распространение и функции

НК1 рецептор можно найти как в центральной, так и в периферической нервной системе. Он присутствует в нейронах, стволе мозга, эндотелиальных клетках сосудов, мышцах, желудочно-кишечном тракте, мочеполовых путях, легочной ткани, щитовидной железе и различных типах иммунных клеток.[9][11][8][10] Привязка ИП к НК1 рецептор был связан с передачей сигналов стресса и боли, сокращением гладких мышц и воспалением.[12] NK1 антагонисты рецепторов также изучались при мигрени, рвоте и психических расстройствах. Фактически, настойчивый доказал свою эффективность в ряде патофизиологических моделей тревоги и депрессии.[13] Другие болезни, при которых НК1 рецепторная система, в которую вовлечена астма, ревматоидный артрит и желудочно-кишечные расстройства.[14]

Механизм

SP синтезируется нейронами и транспортируется в синаптические везикулы; высвобождение SP осуществляется за счет деполяризующего действия кальций-зависимых механизмов.[6]Когда НК1 рецепторы стимулируются, они могут генерировать различные вторые мессенджеры, которые могут запускать широкий спектр эффекторных механизмов, регулирующих возбудимость и функцию клеток. Один из этих трех четко определенных, независимых системы вторичных сообщений это стимуляция через фосфолипаза C, фосфатидилинозитола, оборот, приводящий к мобилизации Са как из внутри-, так и из внеклеточных источников. Во-вторых, это арахидоновая кислота мобилизация через фосфолипаза А2 и третье - это лагерь накопление за счет стимуляции аденилатциклазы.[15] Также сообщалось, что SP вызывает интерлейкин-1 (IL-1) продуцирование макрофагами, известно, что он сенсибилизирует нейтрофилы и усиливает дофамин выпуск в черная субстанция область в мозгу кошки. Известно, что из спинномозговых нейронов SP вызывает высвобождение нейротрансмиттеры подобно ацетилхолин, гистамин и ГАМК. Также известно, что секрет катехоламины и играют роль в регулировании артериального давления и гипертонии. Точно так же известно, что SP связывается с Рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) вызывая возбуждение с притоком ионов кальция, которые дополнительно высвобождают оксид азота. Исследования на лягушках показали, что SP вызывает высвобождение простагландина E.2 и простациклин путем пути арахидоновой кислоты, что приводит к увеличению выработки кортикостероидов.[8]

В комбинированной терапии НК1 антагонисты рецепторов, по-видимому, лучше контролируют отсроченную рвоту и послеоперационную рвоту, чем лекарственная терапия без NK1 антагонисты рецепторов. NK1 антагонисты рецепторов блокируют ответы на более широкий спектр рвотных стимулов, чем установленные 5-HT3 антагонист лечения.[14] Сообщается, что центрально действующий НК1 антагонисты рецепторов, такие как CP-99994, подавляют рвоту, вызванную апоморфином и лоперимидином, которые являются двумя соединениями, которые действуют через центральные механизмы.[11]

Клиническое значение

Этот рецептор считается привлекательным препарат, средство, медикамент цель, особенно в отношении потенциальных анальгетики и антидепрессанты.[16][17] Это также потенциальное средство от алкоголизма и опиоидная зависимость.[18] Кроме того, он был признан кандидатом в этиологию биполярное расстройство.[19] Наконец, антагонисты NK1R могут также сыграть роль новых противорвотные средства[20] и снотворные.[21][22]

Селективные лиганды

Многие селективные лиганды для NK1 теперь доступны, некоторые из них вошли в клиническое использование в качестве противорвотные средства.

Агонисты

  • GR-73632 - сильный и селективный агонист, ЭК50 2 нМ полипептидная цепь из 5 аминокислот. CAS # 133156-06-6

Антагонисты

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000115353 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030043 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Такеда Й., Чжоу К.Б., Такеда Дж., Сашаис Б.С., Краузе Дж. Э. (сентябрь 1991 г.). «Молекулярное клонирование, структурная характеристика и функциональная экспрессия человеческого рецептора вещества P». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 179 (3): 1232–40. Дои:10.1016 / 0006-291X (91) 91704-G. PMID  1718267.
  6. ^ а б c d Хо В.З., Дуглас С.Д. (декабрь 2004 г.). «Вещество P и модуляция рецептора нейрокинина-1 ВИЧ». Журнал нейроиммунологии. 157 (1–2): 48–55. Дои:10.1016 / j.jneuroim.2004.08.022. PMID  15579279. S2CID  14975995.
  7. ^ а б Пейдж НМ (август 2005 г.). «Новые задачи в изучении тахикининов млекопитающих». Пептиды. 26 (8): 1356–68. Дои:10.1016 / j.peptides.2005.03.030. PMID  16042976. S2CID  23094292.
  8. ^ а б c d Датар П., Шривастава С., Коутиньо Э., Говил Г. (2004). «Вещество P: структура, функции и лечение». Актуальные темы медицинской химии. 4 (1): 75–103. Дои:10.2174/1568026043451636. PMID  14754378.
  9. ^ а б c Сатаке Х., Кавада Т (август 2006 г.). «Обзор первичной структуры, тканевого распределения и функций тахикининов и их рецепторов». Текущие цели в отношении лекарств. 7 (8): 963–74. Дои:10.2174/138945006778019273. PMID  16918325.
  10. ^ а б c Алмейда Т.А., Рохо Дж., Нието П.М., Пинто Ф.М., Эрнандес М., Мартин Д.Д., Канденас М.Л. (август 2004 г.). «Тахикинины и тахикининовые рецепторы: взаимосвязь между структурой и активностью». Современная лекарственная химия. 11 (15): 2045–81. Дои:10.2174/0929867043364748. PMID  15279567.
  11. ^ а б Сария А (июнь 1999 г.). «Рецептор тахикинина NK1 в головном мозге: фармакология и предполагаемые функции». Европейский журнал фармакологии. 375 (1–3): 51–60. Дои:10.1016 / S0014-2999 (99) 00259-9. PMID  10443564.
  12. ^ Сето С., Таниока А., Икеда М., Идзава С. (март 2005 г.). «Разработка и синтез новых 9-замещенных 7-арил-3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиридо [4,3-b] - и [2,3-b] -1,5-оксазоцин- 6-оны как антагонисты NK (1) ». Письма по биоорганической и медицинской химии. 15 (5): 1479–84. Дои:10.1016 / j.bmcl.2004.12.091. PMID  15713411.
  13. ^ Quartara L, Altamura M (август 2006 г.). «Антагонисты тахикининовых рецепторов: от исследования к клинике». Текущие цели в отношении лекарств. 7 (8): 975–92. Дои:10.2174/138945006778019381. PMID  16918326.
  14. ^ а б Хамфри Дж. М. (2003). «Лечебная химия селективных антагонистов нейрокинина-1». Актуальные темы медицинской химии. 3 (12): 1423–35. Дои:10.2174/1568026033451925. PMID  12871173.
  15. ^ Quartara L, Maggi CA (декабрь 1997 г.). «Рецептор тахикинина NK1. Часть I: лиганды и механизмы клеточной активации». Нейропептиды. 31 (6): 537–63. Дои:10.1016 / S0143-4179 (97) 90001-9. PMID  9574822. S2CID  13735836.
  16. ^ Хамфри Дж. М. (2003). «Лечебная химия селективных антагонистов нейрокинина-1». Актуальные темы медицинской химии. 3 (12): 1423–35. Дои:10.2174/1568026033451925. PMID  12871173.
  17. ^ Даффи Р.А. (май 2004 г.). «Возможные терапевтические мишени для антагонистов рецептора нейрокинина-1». Мнение экспертов о новых лекарствах. 9 (1): 9–21. Дои:10.1517 / eoed.9.1.9.32956. PMID  15155133.
  18. ^ Шенк-младший (октябрь 2014 г.). «Рецептор нейрокинина-1 в аддиктивных процессах». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 351 (1): 2–8. Дои:10.1124 / jpet.113.210799. PMID  25038175. S2CID  16533561.
  19. ^ Перлис Р.Х., Перселл С., Фагернесс Дж., Кирби А., Петришен Т.Л., Фан Дж., Склар П. (январь 2008 г.). «Семейное ассоциативное исследование литиевых и других генов-кандидатов при биполярном расстройстве». Архив общей психиатрии. 65 (1): 53–61. Дои:10.1001 / archgenpsychiatry.2007.15. PMID  18180429.
  20. ^ Муньос М., Ковенас Р., Эстебан Ф., Редондо М. (июнь 2015 г.). «Система рецепторов вещества P / NK-1: антагонисты рецепторов NK-1 как противораковые препараты». Журнал биологических наук. 40 (2): 441–63. Дои:10.1007 / s12038-015-9530-8. PMID  25963269. S2CID  3048287.
  21. ^ Brasure M, MacDonald R, Fuchs E, Olson CM, Carlyle M, Diem S и др. (2015). «Лечение бессонницы». Сравнительные обзоры эффективности. 159. PMID  26844312.
  22. ^ Джордан К. (февраль 2006 г.). «Антагонисты нейрокинин-1-рецепторов: новый подход в противорвотной терапии». Онкология. 29 (1–2): 39–43. Дои:10.1159/000089800. PMID  16514255. S2CID  34016787.

дальнейшее чтение

  • Бурчер Э. (июнь 1989 г.). «Изучение тахикининовых рецепторов». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология. 16 (6): 539–43. Дои:10.1111 / j.1440-1681.1989.tb01602.x. PMID  2548782. S2CID  30578296.
  • Ковалл Н.В., Куигли Б.Дж., Краузе Д.Э., Лу Ф., Кософски Б.Е., Ферранте Р.Дж. (июль 1993 г.). «Вещество P и гистохимия рецепторов вещества P при нейродегенеративных заболеваниях человека». Регуляторные пептиды. 46 (1–2): 174–85. Дои:10.1016/0167-0115(93)90028-7. PMID  7692486. S2CID  54379670.
  • Patacchini R, Maggi CA (октябрь 2001 г.). «Периферические тахикининовые рецепторы как мишени для новых лекарств». Европейский журнал фармакологии. 429 (1–3): 13–21. Дои:10.1016 / S0014-2999 (01) 01301-2. PMID  11698023.
  • Сайто Р., Такано Ю., Камия Х.О. (февраль 2003 г.). «Роль вещества P и рецептора NK (1) в стволе мозга в развитии рвоты». Журнал фармакологических наук. 91 (2): 87–94. Дои:10.1254 / jphs.91.87. PMID  12686752.
  • Фонг TM, Ю Х, Хуанг Р. Р., Strader CD (декабрь 1992 г.). «Внеклеточный домен рецептора нейрокинина-1 необходим для высокоаффинного связывания пептидов». Биохимия. 31 (47): 11806–11. Дои:10.1021 / bi00162a019. PMID  1280161.
  • Фонг TM, Хуанг Р.Р., Strader CD (декабрь 1992 г.). «Локализация агонистических и антагонистических связывающих доменов рецептора нейрокинина-1 человека». Журнал биологической химии. 267 (36): 25664–7. PMID  1281469.
  • Фонг TM, Андерсон С.А., Ю Х, Хуанг Р. Р., Strader CD (январь 1992 г.). «Дифференциальная активация внутриклеточного эффектора двумя изоформами рецептора нейрокинина-1 человека». Молекулярная фармакология. 41 (1): 24–30. PMID  1310144.
  • Такахаши К., Танака А., Хара М., Наканиши С. (март 1992 г.). «Первичная структура и генная организация рецепторов вещества Р и нейромедина К человека». Европейский журнал биохимии. 204 (3): 1025–33. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1992.tb16724.x. PMID  1312928.
  • Уолш Д.А., Мэпп П.И., Уортон Дж., Резерфорд Р.А., Кидд Б.Л., Ревелл П.А. и др. (Март 1992 г.). «Локализация и характеристика связывания вещества P с синовиальной тканью человека при ревматоидном артрите». Анналы ревматических болезней. 51 (3): 313–7. Дои:10.1136 / ard.51.3.313. ЧВК  1004650. PMID  1374227.
  • Джерард Н.П., Гарравей Л.А., Эдди Р.Л., показывает ТБ, Иидзима Н., Пакет Д.Л., Джерард С. (ноябрь 1991 г.). «Рецептор вещества P человека (NK-1): организация гена, локализация в хромосоме и функциональная экспрессия клонов кДНК». Биохимия. 30 (44): 10640–6. Дои:10.1021 / bi00108a006. PMID  1657150.
  • Хопкинс Б., Пауэлл С.Дж., Дэнкс П., Бриггс И., Грэм А. (октябрь 1991 г.). «Выделение и характеристика кДНК рецептора NK-1 легкого человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 180 (2): 1110–7. Дои:10.1016 / S0006-291X (05) 81181-7. PMID  1659396.
  • Такеда Й., Чжоу К.Б., Такеда Дж., Сашаис Б.С., Краузе Дж. Э. (сентябрь 1991 г.). «Молекулярное клонирование, структурная характеристика и функциональная экспрессия человеческого рецептора вещества P». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 179 (3): 1232–40. Дои:10.1016 / 0006-291X (91) 91704-G. PMID  1718267.
  • Джулиани С., Барбанти Дж., Турини Д., Куартара Л., Роверо П., Джакетти А., Магги, Калифорния (октябрь 1991 г.). «Тахикининовые рецепторы NK2 и сокращение круговой мышцы толстой кишки человека: характеристика подтипа рецепторов NK2». Европейский журнал фармакологии. 203 (3): 365–70. Дои:10.1016 / 0014-2999 (91) 90892-Т. PMID  1723045.
  • Ичиносе Х, Като С., Суока Т., Титани К., Фудзита К., Нагатсу Т. (август 1991 г.). «Клонирование и секвенирование кДНК, кодирующей человеческую сепиаптеринредуктазу - фермент, участвующий в биосинтезе тетрагидробиоптерина». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 179 (1): 183–9. Дои:10.1016 / 0006-291X (91) 91352-D. PMID  1883349.
  • Тёни Б., Хейцманн CW, Маттей М.Г. (март 1995 г.). «Картирование гена GTP-циклогидролазы I человека и гена сепиаптеринредуктазы в области 14q21-q22 и 2p14-p12, соответственно, посредством гибридизации in situ». Геномика. 26 (1): 168–70. Дои:10.1016 / 0888-7543 (95) 80101-Q. PMID  7782081.
  • Fong TM, Cascieri MA, Yu H, Bansal A, Swain C, Strader CD (март 1993). «Аминоароматическое взаимодействие между гистидином 197 рецептора нейрокинина-1 и CP 96345». Природа. 362 (6418): 350–3. Bibcode:1993Натура.362..350М. Дои:10.1038 / 362350a0. PMID  8384323. S2CID  4339311.
  • Derocq JM, Ségui M, Blazy C, Emonds-Alt X, Le Fur G, Brelire JC, Casellas P (декабрь 1996 г.). «Влияние вещества P на продукцию цитокинов астроцитарными клетками человека и мононуклеарными клетками крови: характеристика новых антагонистов рецепторов тахикинина». Письма FEBS. 399 (3): 321–5. Дои:10.1016 / S0014-5793 (96) 01346-4. PMID  8985172. S2CID  84912440.
  • Де Фелипе С., Эрреро Дж. Ф., О'Брайен Дж. А., Палмер Дж. А., Дойл К. А., Смит А. Дж. И др. (Март 1998 г.). «Изменение ноцицепции, анальгезии и агрессии у мышей, лишенных рецептора для вещества P». Природа. 392 (6674): 394–7. Bibcode:1998Натура.392..394D. Дои:10.1038/32904. PMID  9537323. S2CID  4324247.

внешняя ссылка