Простациклин - Prostacyclin

Простациклин

Клинические данные
Торговые наименования	Флолан, Велетри
AHFS /Drugs.com	Монография
Данные лицензии	нас DailyMed: Эпопростенол натрий
Беременность категория	Австралия: B1 нас: B (Нет риска в исследованиях без участия человека) (Veletri); N (Флолан)
Код УВД	B01AC09 (ВОЗ)
Легальное положение
Легальное положение	Австралия: S4 (Только по рецепту) нас: ℞-только
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада	42 секунды
Идентификаторы
Название ИЮПАК (Z)-5-[(4р,5р) -5-Гидрокси-4 - ((S, E) -3-гидроксиокт-1-енил) гексагидро-2ЧАС-циклопента [б] фуран-2-илиден] пентановая кислота
Количество CAS	35121-78-9 Y
PubChem CID	5282411
IUPHAR / BPS	1915
DrugBank	DB01240 N
ChemSpider	102770 N
UNII	DCR9Z582X0
КЕГГ	D00106 как соль:D01337
ЧЭМБЛ	ChEMBL1139 N
Панель управления CompTox (EPA)	DTXSID5022988
Химические и физические данные
Формула	C20ЧАС32О5
Молярная масса	352.471 г · моль^−1
3D модель (JSmol )	Интерактивное изображение
Улыбки OC (= O) CCC C = C1 C [C @@ H] 2 ​​[C @@ H] (/ C = C / [C @@ H] (O) CCCCC) [C @ H] (O) C [C @@ H] 2O1
ИнЧИ InChI = 1S / C20H32O5 / c1-2-3-4-7-14 (21) 10-11-16-17-12-15 (8-5-6-9-20 (23) 24) 25-19 ( 17) 13-18 (16) 22 / h8,10-11,14,16-19,21-22H, 2-7,9,12-13H2,1H3, (H, 23,24) / b11-10 + , 15-8- / t14-, 16 +, 17 +, 18 +, 19- / m0 / s1 N Ключ: KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N N
NY (что это?)  (проверять)

Простациклин (также называемый простагландин I2 или же PGI₂) это простагландин член эйкозаноид семья липид молекулы. Он подавляет активацию тромбоцитов, а также является эффективным сосудорасширяющим средством.

При использовании в качестве лекарственного средства он также известен как эпопростенол.^[1] Иногда эти термины используются как синонимы.^[2]

Функция

Простациклин (PGI₂) в основном препятствует образованию пробка тромбоцитов участвует в первичных гемостаз (часть тромб формирование). Это достигается путем ингибирования активации тромбоцитов.^[3] Это также эффективный сосудорасширяющее средство. Взаимодействие простациклина контрастирует с таковыми из тромбоксан (TXA₂), еще один эйкозаноид. Это убедительно указывает на механизм сердечно-сосудистых заболеваний. гомеостаз между этими двумя гормонами в отношении сосудистый повреждать.

Медицинское использование

Используется для лечения легочная артериальная гипертензия.^[4][5]

Деградация

Простациклин, имеющий период полураспада 42 секунды,^[6] расщепляется на 6-кето-PGF₁, который является гораздо более слабым сосудорасширяющим средством.

Механизм

Эффект простациклина		Механизм	Сотовый ответ
Классический функции	Тон сосуда	↑ цАМФ, ↓ ЭТ-1 ↓ Ca^2+, ↑ K^+	↓ Распространение SMC ↑ Расширение сосудов
	Антипролиферативный	↑ цАМФ ↑ PPARgamma	↓ Рост фибробластов ↑ Апоптоз
	Антитромботический	↓ Тромбоксан-А2 ↓ PDGF	↓ Агрегация тромбоцитов ↓ Прикрепление тромбоцитов к стенке сосуда
Роман функции	Противовоспалительное средство	↓ Ил-1, Ил-6 ↑ Ил-10	↓ Провоспалительные цитокины ↑ Противовоспалительные цитокины
	Антимитогенный	↓ VEGF ↓ TGF-β	↓ Ангиогенез ↑ Ремоделирование ECM

Как упоминалось выше, простациклин (PGI₂) выделяется здоровыми эндотелиальными клетками и выполняет свою функцию через паракринный сигнальный каскад, который включает G-белковые рецепторы на близлежащие тромбоциты и эндотелиальные клетки. Рецептор тромбоцитов, связанный с белком Gs (рецептор простациклина ) активируется при связывании с PGI₂. Эта активация, в свою очередь, сигнализирует аденилатциклазе о выработке лагерь. цАМФ продолжает подавлять любую чрезмерную активацию тромбоцитов (для улучшения кровообращения), а также противодействует любому повышению уровня цитозольного кальция, которое может возникнуть в результате тромбоксан А2 (TXA₂) связывание (приводящее к активации тромбоцитов и последующему коагуляция ). PGI₂ также связывается с эндотелиальным рецепторы простациклина, и таким же образом повышает уровень цАМФ в цитозоле. Затем этот цАМФ активируется протеинкиназа А (ПКА). Затем PKA продолжает каскад, способствуя фосфорилированию киназа легкой цепи миозина, что тормозит его и приводит к гладкая мышца расслабление и расширение сосудов. Можно отметить, что PGI₂ и TXA₂ работают как физиологические антагонисты.

Члены^[7]

ПРОЗАЦИКЛИНЫ
Флолан (эпопростенол натрия) для инъекций	Постоянно настаивается	2 нг / кг / мин для начала, с увеличением на 2 нг / кг / мин каждые 15 минут или дольше до достижения подходящего баланса эффективности / переносимости	III класс IV класс
Veletri (эпопростенол) для инъекций	Постоянно настаивается	2 нг / кг / мин для начала, увеличивая на 2 нг / кг / мин каждые 15 минут или дольше, пока не будет достигнут подходящий баланс эффективности / переносимости	III класс IV класс
Ремодулин СК§ (трепростинил натрий) Инъекция	Постоянно настаивается	1,25 нг / кг / мин для начала, увеличивая до 1,25 нг / кг / мин в неделю в течение 4 недель, затем до 2,5 нг / кг / мин в неделю до тех пор, пока достигается подходящий баланс эффективности / переносимости	II класс III класс IV класс
Вентавис (илопрост ) Ингаляционный раствор	Вдыхают 6–9 раз в день.	2,5 мкг 6–9 раз в день для начала, увеличьте до 5,0 мкг 6–9 раз в день при хорошей переносимости	III класс IV класс

Фармакология

Шариковая модель простациклина

Синтетические аналоги простациклина (илопрост, цизапрост) вводят внутривенно, подкожно или ингаляционно:

• как сосудорасширяющее средство в тяжелом Феномен Рейно или же ишемия конечности;
• в легочная гипертония.
• при первичной легочной гипертензии (ПРК)

Выработка простациклина подавляется действием НПВП на циклооксигеназа ферменты COX1 и COX2. Эти конвертируют арахидоновая кислота к простагландин H2 (PGH₂), непосредственный предшественник простациклина. Поскольку тромбоксан ( эйкозаноид стимулятор агрегации тромбоцитов) также ниже по потоку от ферментов ЦОГ, можно было подумать, что эффект НПВП будет действовать для баланса. Однако концентрации простациклина восстанавливаются намного быстрее, чем уровни тромбоксана, поэтому введение аспирина вначале практически не оказывает никакого эффекта, но в конечном итоге предотвращает агрегацию тромбоцитов (эффект простагландинов преобладает по мере их регенерации). Это объясняется пониманием того, какие клетки производят каждую молекулу TXA.₂ и PGI₂. С PGI₂ в первую очередь продуцируется в ядросодержащих эндотелиальных клетках, ингибирование ЦОГ НПВС может быть преодолено со временем за счет увеличения активации гена ЦОГ и последующего производства большего количества ферментов ЦОГ для катализировать формирование PGI₂. Напротив, TXA₂ высвобождается в основном безъядерными тромбоцитами, которые не могут ответить на ингибирование ЦОГ НПВП дополнительными транскрипция гена ЦОГ, потому что им не хватает ДНК материал, необходимый для выполнения такой задачи. Это позволяет НПВП вызывать PGI.₂ доминирование, которое способствует кровообращению и замедляет тромбоз.

У пациентов с легочная гипертония, вдыхаемый эпопростенол снижает легочное давление и улучшает работу правого желудочка. ударный объем у пациентов, перенесших кардиохирургические операции. Доза 60 мкг гемодинамически безопасна, и ее действие полностью отменяется через 25 минут. Нет доказательств тромбоцит была обнаружена дисфункция или увеличение хирургического кровотечения после введения ингаляционного эпопростенола.^[8] Известно, что препарат вызывает покраснение, головные боли и гипотонию.^[9]

Синтез

Биосинтез

Синтез эйкозаноидов. (Простациклин внизу в центре.)

Простациклин производится в эндотелиальный клетки, которые выстилают стенки артерий и вен,^[10] из простагландин H₂ (PGH₂) действием фермент простациклинсинтаза. Хотя простациклин считается независимым медиатором, его называют PGI₂ (простагландин I₂) в номенклатуре эйкозаноидов и является членом простаноиды (вместе с простагландины и тромбоксан ). PGI2, полученный в основном из COX-2 у людей, является основным метаболитом арахидоната, высвобождаемым из эндотелия сосудов. Это спорный момент, некоторые относят ЦОГ-1 к основному простациклину, продуцирующему циклооксигеназу в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. ^[11]

Простагландин 3-й серии PGH₃ также следует по пути простациклинсинтазы, образуя другой простациклин, PGI₃.^[12] Неквалифицированный термин «простациклин» обычно относится к PGI.₂. PGI₂ выводится из ω-6 арахидоновая кислота. PGI₃ выводится из ω-3 EPA.

Искусственный синтез

Простациклин может быть синтезированный от метил сложный эфир из простагландин F_2α.^[13] После синтеза препарат восстанавливается в физиологическом растворе и глицерине.^[14]

История

В 1960-х годах британская исследовательская группа во главе с профессором Джон Вейн, начал исследовать роль простагландины при анафилаксии и респираторных заболеваниях. Работа с командой из Королевский колледж хирургов Вейн обнаружил, что аспирин и другие пероральные противовоспалительные препараты действуют, подавляя синтез простагландинов. Это важное открытие открыло дверь к более широкому пониманию роли простагландинов в организме.

Команда Wellcome Foundation во главе с Сальвадором Монкада определила липидный медиатор, который они назвали «PG-X», который ингибирует агрегацию тромбоцитов. PG-X, позже известный как простациклин, в 30 раз более эффективен, чем любой другой известный на тот момент антиагрегационный агент.

В 1976 году Вэйн и его коллеги-исследователи Сальвадор Монкада, Рышард Григлевски, и Стюарт Бантинг опубликовал первую статью о простациклине в Природа.^[15] Коллаборация произвела синтезированную молекулу, которую назвали эпопростенолом. Но, как и в случае природного простациклина, молекула эпопростенола нестабильна в растворе и склонна к быстрой деградации.^{[нужна цитата ]} Это представляло проблему как для экспериментов in vitro, так и для клинического применения.

Чтобы преодолеть эту проблему, исследовательская группа, открывшая простациклин, продолжила исследования. Команда исследователей синтезировала около 1000 аналогов.^{[нужна цитата ]}

Смотрите также

• Незаменимая жирная кислота

Рекомендации

1. "эпопростенол " в Медицинский словарь Дорланда
2. Кермод Дж., Батт В., Шэнн Ф. (август 1991 г.). «Сравнение простагландина E1 и эпопростенола (простациклина) у младенцев после операции на сердце». Британский журнал сердца. 66 (2): 175–8. Дои:10.1136 / час.66.2.175. ЧВК  1024613. PMID  1883670.
3. Патологическая основа болезни, Роббинс и Котран, 8-е изд. Сондерс Филадельфия 2010
4. «Монография по эпопростенолу натрия для профессионалов». Drugs.com. AHFS. 6 апреля 2020 г.. Получено 22 октября 2020.
5. «Флолан-эпопростенол натрия для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора Разбавитель-водный раствор». DailyMed. 15 ноября 2019 г.. Получено 22 октября 2020.
6. Кавелло, Вт; Schweer, H; Müller, R; Бонн, Р; Сейберт, HW (1994). «Метаболизм и фармакокинетика простагландина E1, вводимого путем внутривенной инфузии людям». Европейский журнал клинической фармакологии. 46 (3): 275–7. Дои:10.1007 / BF00192562. PMID  8070511. S2CID  25410558.
7. ^ REM_RefGuideWC_AUG07v.1
8. Haché, M; Denault, A; Bélisle, S; Робитайл, Д; От кутюр, P; Шеридан, П; Пеллерин, М; Бабин, Д; Ноэль, N; Гертин, MC; Мартино, Р.; Dupuis, J (март 2003 г.). «Вдыхаемый эпопростенол (простациклин) и легочная гипертензия перед операцией на сердце». Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии. 125 (3): 642–9. Дои:10.1067 / mtc.2003.107. PMID  12658208.
9. Никсон, К. (28 октября 2015 г.). Простациклин или эпопростенол. Получено 16 ноября 2015 г. из http://lifeinthefastlane.com/ccc/prostacyclin-or-epoprostenol/
10. простациклин. (без даты) Энциклопедия и словарь Миллера-Кина по медицине, сестринскому делу и смежному здоровью, седьмое издание. (2003). Получено 17 ноября 2015 г. из http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/prostacyclin
11. Киркби, Николас С .; Lundberg, Martina H .; Харрингтон, Луиза С .; Leadbeater, Philip D.M .; Milne, Ginger L .; Поттер, Клэр М. Ф .; Аль-Ямани, Малак; Адейеми, Оладипупо; Уорнер, Тимоти Д .; Митчелл, Джейн А. (23 октября 2012 г.). «Циклооксигеназа-1, а не циклооксигеназа-2, отвечает за физиологическое производство простациклина в сердечно-сосудистой системе». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (43): 17597–17602. Bibcode:2012PNAS..10917597K. Дои:10.1073 / pnas.1209192109. ISSN  0027-8424. ЧВК  3491520. PMID  23045674.
12. Фишер С., Вебер П.С. (1985). «Тромбоксан (TX) A3 и простагландин (PG) I3 образуются у человека после приема в пищу эйкозапентаеновой кислоты: идентификация и количественное определение с помощью капиллярной газовой хроматографии и масс-спектрометрии с электронным ударом». Биомед. Масс-спектрометрия. 12 (9): 470–6. Дои:10.1002 / bms.1200120905. PMID  2996649.
13. Джонсон, Рой А.; Линкольн, Фрэнк Х .; Nidy, Eldon G .; Schneider, William P .; Томпсон, Джон Л .; Аксен, Удо (1978). «Синтез и характеристика простациклина, 6-кетопростагландина F1.alpha., Простагландина I1 и простагландина I3». Журнал Американского химического общества. 100 (24): 7690. Дои:10.1021 / ja00492a043.
14. Никсон, К. (28 октября 2015 г.). Простациклин или эпопростенол. Получено 16 ноября 2015 г. из http://lifeinthefastlane.com/ccc/prostacyclin-or-epoprostenol/
15. Moncada, S .; Gryglewski, R .; Бантинг, С .; Вэйн, Дж. Р. (21 октября 1976 г.). «Фермент, выделенный из артерий, превращает эндопероксиды простагландинов в нестабильное вещество, подавляющее агрегацию тромбоцитов». Природа. 263 (5579): 663–665. Bibcode:1976Натура.263..663М. Дои:10.1038 / 263663a0. PMID  802670. S2CID  4279030.

внешняя ссылка

• «Эпопростенол». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
• «Эпопростенол натрия». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.