Эоксин - Eoxin

Эоксины предполагается, что это семейство провоспалительных эйкозаноиды (сигнальные соединения, регулирующие воспалительные и иммунные реакции). Они производятся человеком эозинофилы (класс белые кровяные клетки ), тучные клетки, L1236 Ячейка Рида-Штернберга линия, полученная из Лимфома Ходжкина, и некоторые другие ткани. Эти клетки производят эоксины, сначала метаболизируя арахидоновая кислота, омега-6 (ω-6) жирную кислоту через любой фермент, обладающий 15-липоксигеназа Мероприятия. Продукт этого начального метаболического шага, 15 (S) -гидропероксиэйкозатетраеновая кислота, затем превращается в серию эоксинов теми же ферментами, которые метаболизируют 5-липоксигеназа продукт метаболизма арахидоновой кислоты, т.е. 5-гидроперокси-эйкозатетраеновая кислота к серии лейкотриены.[1][2] То есть эоксины представляют собой 14,15-дизамещенные аналоги 5,6-дизамещенных лейкотриены.[2][3]

Близкородственный набор метаболитов 15-липоксигеназы происходит из анандамид (т.е. арахидоновая кислота, содержащая этаноламин, этерифицированный до своего карбоксильного остатка). Эти подобные эоксину метаболиты, называемые эоксамиды, также образуются клетками L1235 Рида-Штернберга и, как предполагается, играют роль в болезни Ходжкина.[4]

Было высказано предположение, что эоксины способствуют воспаление в дыхательных путях аллергия и развитие и / или прогрессирование определенных типов рак, особенно Лимфома Ходжкина (рак, вызванный лейкоцитами), рак простаты, и карцинома толстой кишки.[3]

История и название

Эоксины являются 14,15-аналогами LTA4, LTC4, LTD4, и LTE4. Поскольку лейкотриены и 14,15-лейкотриены имеют очень похожие названия, 14,15-лейкотриены были переименованы в «эоксины», чтобы избежать путаницы, которая может возникнуть из-за обозначения обеих групп как «лейкотриены».[2][5] Эоксины получили свое название от эозинофилы, тип клеток, где они были первоначально обнаружены в изобилии.[2][5]

Типы

Как указано в следующем разделе «Биохимия», существует 4 типа химически различных эоксинов, которые производятся последовательно из 15-липоксигеназного метаболита арахидоновой кислоты, а именно 15 (S) -гидроперокси-5Z,8Z,11Z,13E-эйкозатетраеновая кислота (т.е. 15 (S) -HpETE):

Биохимия

15-липоксигеназа (т.е. ALOX15 или же ALOX15B ) метаболизирует арахидоновая кислота до 15 (S) -HpETE (см. 15-гидроксикозатетраеновая кислота ); 15(S) -HpETE затем преобразуется в его 14,15-транс-эпоксид, 14,15-транс-эпоксид оксидо-5Z,8Z,10E,13E-эйкозатетраеновая кислота (т.е. эоксин A4 (также называется EXA4) одной из 15-липоксигеназ. 15- (S) -HpETE затем метаболизируется до 14 (R) -глутотионил-15 (S) гидрокси-5.Z,8Z,10E,13E-эйкозатетраеновая кислота (например, эоксин C4 или EXC4) путем спряжения с глутатион через действие лейкотриен-C4-синтаза.[2][3][6] EXC4 содержит глутатион (т.е. γ-L-глутамил-L-цистеинилглицин), связанный в р комплектация на карбон 14. EXC4 далее метаболизируется путем удаления остатка γ-L-глутамила с образованием EXD4 который, в свою очередь, далее метаболизируется путем удаления остатка глицина с образованием EXE4.[2] Эти метаболические превращения подобны тем же ферментам, которые метаболизируют 5-гидропероксиэйкозатетраеноциловую кислоту арахидоновой кислоты (т.е. 5 (S) -HpETE) до пептид-лейкотриенов, и поэтому считается, что они опосредованы ими. LTA4, LTC4, ООО4, и LTE4.[2][3][6]

Последовательность пути образования эоксина следующая:[3][7][8]

  1. Арахидоновая кислота → 15(S) -гидроперокси-5Z,8Z,11Z,13E-эйкозатетраеновая кислота (15 (S) -HPETE)) через 15-LOX-1 или возможно 15-LOX-2, т.е. ALOX15 и ALOX15B соответственно
  2. 15(S) -HPETE → EXA4 через 15-LOX-1
  3. EXA4 → EXC4 через LTC4-синтаза иначе "глутатион S-трансфераза II"
  4. EXC4 → EXD4 через неопознанный гамма-глутамилтрансфераза фермент класса
  5. EXD4 → EXE4 через неопознанный дипептидаза фермент класса

Арахидоновая кислота + O2 → 15(S)-HpETE → EXA4 → EXC4 → EXD4 → EXE4) метаболический путь аналогичен пути образования лейкотриенов (т. е. арахидоновая кислота + O2 → 5 (S) -HpETE → LTA4 → LTC4 → ООО4 → LTE4). EXA4, аналог LXA4, рассматривается как внутриклеточный промежуточный продукт, который быстро превращается в последующие продукты, в то время как EXC4, EXD4, и EXE4, аналогично LTC4, ООО4, и LTE4, рассматриваются как внеклеточные агенты, которые стимулируют функцию клеток.[2][3][6]

Источники

Клетки и ткани, богатые активностью 15-LOX-1, такие как человеческие эозинофилы, из пуповины тучные клетки, носовые полипы от субъектов с аллергией, эпителиальных клеток дыхательных путей и L1236 Клетки Рида-Штернберга происходит от Болезнь Ходжкина опухоли производят эоксины.[2][3][6][9] EC4 также производится смесью полиморфноядерных нейтрофилов и эозинофилов, выделенных из крови миниатюрных свиней, подвергшихся лечению аллергеном, а ECA4 производится эозинофилами мыши; в отсутствие 15-LOX-1 предполагается, что эти клетки используют 12/15-липоксигеназу для инициации этого синтеза.[10] Действительно, мыши с дефицитом 12/15-липооксигеназы демонстрируют ослабленную реакцию аллергического воспаления дыхательных путей по сравнению с контрольными мышами дикого типа.[3]

Функция

Впервые эоксины были определены в 2008 году, и еще не установлено, что они играют какую-либо роль в физиологии или патологии человека. Однако их производство стимулируется в эозинофилах человека физиологическими агонистами, такими как простагландин D2, лейкотриен C4, и интерлейкин 5.[2] Кроме того, эоксины стимулируют проницаемость сосудов в модельной системе эндотелия сосудов человека ex vivo,[2] и в небольшом исследовании с участием 32 добровольцев продукция EXC4 эозинофилами, изолированными от тяжелых астматиков и пациентов с непереносимостью аспирина, была выше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с легкой астмой.[11] Эти данные привели к предположению, что эоксины обладают провоспалительным действием и участвуют в тяжелых формах астмы, приступах астмы, вызванных аспирином, и, возможно, других аллергических реакциях. Последующее исследование показало, что уровни эоксина в выдыхаемом воздухе у астматиков, чувствительных к аспирину и непереносимых к аспирину, не повышались после провокации аспирином и не коррелировали с тяжестью заболевания.[12]

Производство эоксинов клетками Рида-Штернбурга также привело к предположению, что они вовлечены в лимфому болезни Ходжкина и, возможно, рак простаты, рак толстой кишки и другие типы рака.[3]

Эоксамиды

Было показано, что те же пути метаболизма арахидоновой кислоты до эоксинов метаболизируют анандамид, N-арахидоноилэтаноламин (то есть арахидоновая кислота, содержащая этаноламин, этерифицированный до его карбоксильного остатка) в набор эоксамидов, которые идентичны своим аналогам эоксина, за исключением того, что они содержат сложный эфир этаноламина. Эти метаболиты получили название EXA.4 этаноламид, EXC4 этаноламид, EXD4 этаноламид и EXE4 этаноламид. Эти продукты были образованы клеточной линией L1236 Reed Sternberg, представленной анандамидом; человеческие тромбоциты, представленные эоксамидом А4 произведено EXC4 этаноламид, EXD4 этаноламид и EXE4 этаноламид. Об активности и функциях этих метаболитов этаноламида не сообщалось.[4]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Грин Э. Р., Хуанг С., Серхан С. Н., Паниграхи Д. (ноябрь 2011 г.). «Регулирование воспаления при раке с помощью эйкозаноидов». Простагландины Другие липидные препараты. 96 (1–4): 27–36. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2011.08.004. ЧВК  4051344. PMID  21864702. Хорошо изученная группа аутакоидных медиаторов, являющихся продуктами метаболизма арахидоновой кислоты, включает: простагландины, лейкотриены, липоксины и биоактивные продукты, производные от цитохрома P450 (CYP). Эти липидные медиаторы вместе называются эйкозаноидами и генерируются разными ферментными системами, инициированными циклооксигеназой (ЦОГ 1 и 2), липоксигеназами (5-LOX, 12-LOX, 15-LOXa, 15-LOXb) и цитохромом P450 соответственно. . Эти пути являются мишенью одобренных лекарств для лечения воспалений, боли, астмы, аллергии и сердечно-сосудистых заболеваний.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k Фельтенмарк С., Гаутам Н., Бруннстрем А., Гриффитс В., Бэкман Л., Эдениус С., Линдбом Л., Бьеркхольм М., Клаессон Х. Э. (январь 2008 г.). «Эоксины представляют собой провоспалительные метаболиты арахидоновой кислоты, продуцируемые путем 15-липоксигеназы-1 в человеческих эозинофилах и тучных клетках». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 105 (2): 680–685. Дои:10.1073 / pnas.0710127105. ЧВК  2206596. PMID  18184802.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я Claesson HE (сентябрь 2009 г.). «О биосинтезе и биологической роли эоксинов и 15-липоксигеназы-1 при воспалении дыхательных путей и лимфоме Ходжкина». Простагландины Другие липидные препараты. 89 (3–4): 120–5. Дои:10.1016 / j.prostaglandins.2008.12.003. PMID  19130894.
  4. ^ а б Форселл П.К., Бруннстрем А., Йоханнессон М., Клаессон Х.Э. (2012). «Метаболизм анандамида в эоксамиды с помощью 15-липоксигеназы-1 и глутатионтрансфераз». Липиды. 47 (8): 781–91. Дои:10.1007 / s11745-012-3684-z. PMID  22684912.
  5. ^ а б «Описание европейского патента: МЕТОДЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ МОДУЛЯТОРОВ ОБРАЗОВАНИЯ ЭОКСИНА» (PDF). www.lens.org. 18 августа 2010. с. 26. Получено 5 января 2015. Поскольку эозинофилы являются богатым источником этих новых метаболитов, мы предлагаем название эоксин вместо 14,15-лейкотриена, чтобы избежать путаницы с соединениями, продуцируемыми путем 5-LO. Таким образом, названия 14,1 5-лейкотриен A4, C4, D4 и E4 заменяются на эоксин (Eox) A4, EoxC4, EoxD4 и EoxE4 соответственно (рис. 33). Никогда не сообщалось, что эоксины продуцируются из арахидоновой кислоты в клетках человека. Однако ранее было обнаружено, что базофилы человека превращают экзогенный 14,15-лейкотриен A4 в 14,15-лейкотриен C4 (33) 14 (R), 15 (s) -DHETE.
  6. ^ а б c d Сакс-Ольсен К., Санак М., Ланг А.М., Гелич А., Мовинкель П., Лёдруп Карлсен К.С., Карлсен К.Х., Щеклик А. (2010). «Эоксины: новый путь воспаления при детской астме». J. Allergy Clin. Иммунол. 126 (4): 859–867.e9. Дои:10.1016 / j.jaci.2010.07.015. PMID  20920774.
  7. ^ «3. Эоксины». Библиотека липидов AOCS. 26 мая 2014 г. Архивировано с оригинал 6 марта 2015 г.. Получено 5 января 2015. Недавно новые эйкозаноиды, связанные с цистеинил-лейкотриенами, были охарактеризованы как продукты 12/15-липоксигеназы (15-LOX-1) человеческих эозинофилов и тучных клеток. Первичный продукт липоксигеназы, 15-HPETE, как полагают, далее реагирует с ферментом с образованием 14,15-эпоксида, обозначенного эоксином A4, а затем по аналогии с биосинтезом лейкотриена он, в свою очередь, реагирует с глутатионом с образованием эоксина C4, и отсюда эоксин D4 (связанный с Cys-Gly) и эоксин E4 (связанный только с Cys). Как и цистеинил-лейкотриены, эоксины являются сильнодействующими провоспалительными агентами. ... Эоксины участвуют в воспалении дыхательных путей у пациентов с астмой и у пациентов с лимфомой Ходжкина, злокачественным заболеванием со многими характеристиками воспалительного заболевания.
  8. ^ «Синтез лейкотриенов (LT) и эоксинов (EX) [Homo sapiens]». Reactome. Архивировано из оригинал 2 марта 2016 г.. Получено 7 января 2015.
  9. ^ Клаессон Х. Э., Гриффитс В. Дж., Бруннстрем А., Шейн Ф, Андерссон Э, Фельтенмарк С., Джонсон Х. А., Порвит А., Сьёберг Дж., Бьеркхольм М. (2008). «Клетки Ходжкина Рида-Штернберга экспрессируют 15-липоксигеназу-1 и являются предполагаемыми продуцентами эоксинов in vivo: новый взгляд на воспалительные свойства классической лимфомы Ходжкина». FEBS J. 275 (16): 4222–34. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2008.06570.x. PMID  18647347.
  10. ^ Бруннстрем Å, Бакман Л., Тризелиус Ю., Клаессон Х.Е. (2012). «Биосинтез эоксина С4 лейкоцитами свиньи». Простагландины лейкот. Ессент. Жирные кислоты. 87 (4–5): 159–63. Дои:10.1016 / j.plefa.2012.07.003. HDL:10616/41399. PMID  22921794.
  11. ^ Джеймс А., Дахам К., Бакман Л., Бруннстрём А., Тингвалл Т., Кумлин М., Эдениус К., Дален С.Е., Дальен Б., Клаессон Х.Э. (2013). «Влияние аспирина на высвобождение эоксина C4, лейкотриена C4 и 15-HETE в эозинофильных гранулоцитах, выделенных от пациентов с астмой». Int. Arch. Аллергия Иммунол. 162 (2): 135–42. Дои:10.1159/000351422. PMID  23921438.
  12. ^ Mastalerz L, Sanak M, Kumik J, Gawlewicz-Mroczka A, Celejewska-Wójcik N, Cmiel A, Szczeklik A (2012). «Выдыхаемые эйкозаноиды после провокации бронхиального аспирина у пациентов с астмой с гиперчувствительностью к аспирину и без нее: пилотное исследование». Журнал аллергии. 2012: 696792. Дои:10.1155/2012/696792. ЧВК  3265180. PMID  22291720.

внешняя ссылка