Силденафил - Sildenafil

«Виагра» перенаправляется сюда. Для использования в других целях см. Виагра (значения).

Силденафил
Силденафил structure.svg
Силденафил-from-xtal-3D-balls.png
Клинические данные
Произношение/sɪлˈdɛпəжɪл/ сил-DEN-ə-fil
Торговые наименованияВиагра, Revatio, другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa699015
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: B1[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)[1]
Маршруты
администрация		Устно (таблетки ), IV
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • CA: ℞-только
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту) / P[2][3]
  • нас: ℞-только [4]
  • Европа: Только прием [5]
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность41% (среднее)[6]
Связывание с белками~96%
МетаболизмПечень: CYP3A4 (основной маршрут), CYP2C9 (второстепенный маршрут)
МетаболитыN-десметилсилденафил (~ 50% эффективность для PDE5)
Начало действия20 минут
Устранение период полураспада3–4 часа
ЭкскрецияКал (~ 80%), моча (~ 13%)[4]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.122.676 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC22ЧАС30N6О4S
Молярная масса474.58 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Силденафил, продается под торговой маркой Виагра среди прочего, это медикамент используется для лечения Эректильная дисфункция и легочная артериальная гипертензия.[7][4] Неясно, эффективно ли это для лечения сексуальной дисфункции у женщин.[7] Принято устно или же инъекция в вену.[7] Начало обычно в течение 20 минут и длится около 2 часов.[7]

Общие побочные эффекты включают: головные боли, изжога и покрасневшая кожа.[7] Осторожность рекомендуется тем, у кого сердечно-сосудистые заболевания.[7] Редкие, но серьезные побочные эффекты включают: длительная эрекция что может привести к повреждению пенис, проблемы со зрением и потеря слуха.[7] Силденафил не следует принимать людям на нитраты Такие как нитроглицерин (тринитрат глицерина), так как это может привести к серьезному падению артериальное давление.[7]

Силденафил блокирует фосфодиэстераза 5 (PDE5), фермент что способствует разрушению cGMP, который регулирует кровоток в пенис.[7] Это требует сексуальное возбуждение Впрочем, работать.[7] Это также приводит к расширению кровеносных сосудов в легких.[7]

Pfizer впервые обнаружил это лекарство в 1989 году, когда искал лекарство от сердечная боль в груди.[8] Он был одобрен для медицинского использования в США и Европе в 1998 году.[7][8] В 2017 году это было 217-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более двух миллионов рецептов.[9][10] В 2017 году он стал доступен как дженерик после истечения срока действия последних патентов Pfizer.[11] В Соединенном Королевстве это доступно без рецепта.[12] По состоянию на 2018 год в США оптовая стоимость дозы составляет менее 1 доллара США.[13]

Медицинское использование

Таблетка Pfizer Viagra в форме синего ромба торговой марки

Сексуальная дисфункция

Первичным показанием к применению силденафила является лечение эректильной дисфункции (неспособность поддерживать удовлетворительную эрекцию до завершения половой акт ). Его использование в настоящее время является одним из стандартных методов лечения эректильной дисфункции, в том числе для мужчин с сахарный диабет.[14]

Сексуальная дисфункция, связанная с антидепрессантами

Предварительные данные свидетельствуют о том, что силденафил может помочь мужчинам, которые испытывают антидепрессант -индуцированный Эректильная дисфункция.[15]

Легочная гипертония

Силденафил улучшает некоторые маркеры заболеваний у людей с легочная артериальная гипертензия, по данным на 2014 г., это не влияет на риск смерти или серьезных побочных эффектов..[16]

Феномен Рейно

Силденафил и другие Ингибиторы ФДЭ5 используются не по прямому назначению для облегчения вазоспазм и лечить тяжелую ишемию и язвы пальцев рук и ног у людей с вторичным Феномен Рейно;[17][18] Эти препараты обладают умеренной эффективностью в отношении снижения частоты и продолжительности вазоспастических эпизодов.[17] По состоянию на 2016 год их роль в целом для Рейно не была ясна.[18]

Высотный отек легких

Силденафил изучался на предмет: высотный отек легких, но его использование в настоящее время не рекомендуется по этому показанию.[19]

Побочные эффекты

В клинические испытания, самый распространенный побочные эффекты применения силденафила Головная боль, промывание, несварение желудка, заложенность носа, и нарушение зрения, в том числе светобоязнь и помутнение зрения.[4] Некоторые пользователи силденафила жаловались, что все они окрашены в синий цвет (цианопсия ).[20] Некоторые жаловались на размытость и потерю периферийное зрение. В июле 2005 г. FDA обнаружили, что силденафил в редких случаях может привести к ухудшению зрения,[21] и ряд исследований связали использование силденафила с неартеритическая передняя ишемическая оптическая нейропатия.[22]

Редкие, но серьезные побочные эффекты, обнаруженные через постмаркетинговое наблюдение включают длительная эрекция, суровый низкое кровяное давление, инфаркт миокарда (острое сердечно-сосудистое заболевание), желудочковые аритмии, Инсульт, повысился внутриглазное давление, и внезапно потеря слуха.[4] В октябре 2007 года FDA объявило, что маркировка для всех PDE5 ингибиторы, в том числе силденафил, требовали более четкого предупреждения о потенциальном риске внезапной потери слуха.[23]

Взаимодействия

Следует проявлять осторожность людям, которые также принимают ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ-инфекция. Ингибиторы протеаз подавляют метаболизм силденафила, эффективно увеличивая плазменные уровни силденафила, увеличивая частоту и тяжесть побочных эффектов. Тем, кто использует ингибиторы протеазы, рекомендуется ограничить прием силденафила не более чем одной дозой 25 мг каждые 48 часов.[4] Другие препараты, которые влияют на метаболизм силденафила, включают: эритромицин и циметидин, оба из которых также могут привести к увеличению уровня полужизни в плазме.

Применение силденафила и α1 блокиратор (обычно назначается для гипертония или для урологических состояний, таких как доброкачественная гипертрофия простаты ) в то же время может привести к понижению артериального давления, но этого эффекта не будет, если их принимать с интервалом не менее 4 часов.[24]

Противопоказания

Противопоказания включают:[4]

Силденафил не следует использовать, если сексуальная активность не рекомендуется из-за основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.[26]

Немедицинское использование

Рекреационное использование

Популярность силденафила среди молодежи с годами выросла.[27] Торговое название силденафила, Виагра, широко известно в популярной культуре, а связь препарата с лечением эректильной дисфункции привела к его использованию в рекреационных целях.[28] Причины такого использования включают убеждение, что препарат увеличивает либидо, улучшает сексуальную активность,[28] или навсегда увеличивает размер полового члена.[29] Исследования эффектов силденафила при использовании в рекреационных целях ограничены, но предполагают, что он оказывает незначительное влияние на людей, не страдающих эректильной дисфункцией. В одном исследовании было показано, что доза 25 мг не вызывает значительного изменения качества эрекции, но действительно снижает постэякуляторную функцию. рефрактерное время.[30] Это исследование также отметило значительную эффект плацебо в контрольной группе.[30]

Незаконное использование силденафила и других ингибиторов PDE5 в рекреационных целях особенно часто встречается среди потребителей запрещенных наркотиков.[31] Силденафил иногда используется для противодействия воздействию других веществ, часто незаконных.[28] Некоторые пользователи смешивают его с метилендиоксиметамфетамин (МДМА, экстази), другие стимуляторы или опиаты в попытке компенсировать общий побочный эффект эректильной дисфункции, комбинацию, известную как "секстаз "," рок-н-ролл "или" трейл-микс ".[28] Смешивая это с амилнитрит, еще один вазодилататор, особенно опасно и потенциально смертельно.[28]

Исследование смены часовых поясов

2007 год Шнобелевская премия в авиации отправились Патрисия В. Агостино, Сантьяго А. Плано и Диего А. Голомбек из Universidad Nacional de Quilmes, Аргентина, за открытие, что силденафил помогает лечить расстройство суточного биоритма в связи с дальним перелетом восстановление в хомяки.[32][33]

Спортивный

Документально подтверждено, что профессиональные спортсмены принимают силденафил, полагая, что открытие их кровеносных сосудов обогатит их мышцы. В свою очередь, они считают, что это улучшит их показатели.[34][35]

Аналоги

Ацетилденафил и другие синтетические структурные аналоги силденафила, которые Ингибиторы ФДЭ5 были обнаружены в качестве примесей в ряде «травяных» афродизиаков, продаваемых без рецепта.[36] Эти аналоги не подвергались строгим испытаниям, которые проводились для таких препаратов, как силденафил, и поэтому имеют неизвестные профили побочных эффектов.[37] Были предприняты некоторые попытки запретить эти наркотики, но пока прогресс был медленным, поскольку даже в тех юрисдикциях, где есть законы, направленные против дизайнерских наркотиков, законы разрабатываются, чтобы запретить аналоги незаконных наркотиков, используемых для злоупотребления, а не аналоги лекарств, отпускаемых по рецепту. . Однако по крайней мере одно судебное дело привело к тому, что продукт был снят с продажи.[38]

В США FDA запретил многие продукты, утверждающие, что они Эврикома длиннолистная которые, по сути, содержат только аналоги силденафила.[39][40][41] Продавцы таких поддельных трав, как правило, в ответ просто меняют названия своих продуктов.

Обнаружение в биологических жидкостях

Силденафил и / или N-десметилсилденафил, его основной активный метаболит, могут быть количественно определены в плазме, сыворотке или цельной крови для оценки фармакокинетического статуса у тех, кто получает лекарство терапевтически, для подтверждения диагноза у потенциальных жертв отравления или для помощи в судебно-медицинской экспертизе. расследование в случае смертельной передозировки.[42]

Механизм действия

Кристаллическая структура PDE5 человека со связанным силденафилом, вход PDB 1udt[43]

Силденафил защищает циклический гуанозинмонофосфат (cGMP) от разложения под действием цГМФ-специфическая фосфодиэстераза 5 типа (PDE5) в кавернозное тело. Оксид азота (NO) в кавернозном теле полового члена связывается с гуанилатциклаза рецепторов, что приводит к повышению уровня цГМФ, что приводит к гладкая мышца релаксация (расширение сосудов ) интимных подушек спиральные артерии. Это расслабление гладких мышц приводит к расширению сосудов и усилению притока крови к губчатой ​​ткани полового члена, вызывая эрекцию.[44] Роберт Ф. Ферчготт, Ферид Мурад, и Луи Игнарро выиграл Нобелевская премия по физиологии и медицине в 1998 г. за независимое исследование метаболического пути оксида азота при вазодилатации гладких мышц.

В молекулярном механизме расслабления гладких мышц участвует фермент CGMP-зависимая протеинкиназа, также известный как PKG. Эта киназа активируется цГМФ и фосфорилирует несколько мишеней в гладкомышечных клетках, а именно: фосфатаза легкой цепи миозина, RhoA, Рецептор IP3, фосфолипаза C, и другие.[45] В целом это приводит к снижению внутриклеточного кальция и снижению чувствительности белков к воздействию кальция, вызывая расслабление гладких мышц.[45]

Силденафил - мощный и селективный ингибитор цГМФ-специфическая фосфодиэстераза 5 типа (PDE5), который отвечает за деградацию цГМФ в кавернозное тело. Молекулярная структура силденафила аналогична структуре цГМФ и действует как конкурентный связывающий агент ФДЭ5 в пещеристом теле, что приводит к увеличению количества цГМФ и лучшей эрекции.[44] Без сексуальной стимуляции и, следовательно, отсутствия активации системы NO / cGMP силденафил не должен вызывать эрекцию. Другие препараты, которые действуют по тому же механизму, включают: тадалафил (Сиалис) и варденафил (Левитра).

Силденафил расщепляется в печени за счет метаболизма в печени с использованием ферментов цитохрома p450, в основном CYP450 3A4 (основной путь), но также изоферментов печени CYP2C9 (второстепенный путь). Основным продуктом метаболизма этих ферментов является N-десметилированный силденафил, который подвергается дальнейшему метаболизму. Этот метаболит также имеет сродство к рецепторам PDE, примерно 40% от сродства силденафила. Таким образом, метаболит отвечает за примерно 20% действия силденафила. Силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (около 80% введенной пероральной дозы) и в меньшей степени с мочой (около 13% введенной пероральной дозы). При приеме с пищей с высоким содержанием жиров абсорбция снижается; время, необходимое для достижения максимальной концентрации в плазме, увеличивается примерно на один час, а сама максимальная концентрация уменьшается почти на треть.[46]

Путь введения

  • Когда принято устно Силденафил для лечения эректильной дисфункции приводит к тому, что среднее время до наступления эрекции составляет 27 минут (от 12 до 70 минут).[47]
  • Под языком Использование силденафила для лечения эректильной дисфункции приводит к началу действия в среднем через 15 минут и в среднем в течение 40 минут.[48]

Существуют также препараты силденафила в виде спреев для полости рта для более быстрого начала действия.

Химический синтез

Шаги подготовки для синтеза силденафила:[49]

  1. Метилирование этила 3-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты сложный эфир с горячим диметилсульфат
  2. Гидролиз с водный едкий натр (NaOH) до свободного кислота
  3. Нитрация с олеум / дымящийся азотная кислота
  4. Карбоксамид формирование с рефлюкс тионилхлорид / NH4ОЙ
  5. Снижение из нитрогруппа к аминогруппа
  6. Ацилирование с 2-этоксибензоилхлоридом
  7. Циклизация
  8. Сульфирование к хлорсульфонильному производному
  9. Конденсация с 1-метилпиперазином.

История

Силденафил (соединение UK-92480) был синтезирован группой химиков-фармацевтов, работающих в компании Pfizer. Сэндвич, Кент, исследовательский центр в Англии. Первоначально он был изучен для использования в гипертония (высокое кровяное давление) и стенокардия (симптом ишемическая болезнь сердца ). Первые клинические испытания были проведены в г. Больница Морристон в Суонси.[50] Фаза I клинические испытания под руководством Ян Остерло предположил, что препарат мало влияет на стенокардию, но может вызвать выраженный половой член. эрекция.[51][52] Поэтому Pfizer решила продавать его для лечения эректильной дисфункции, а не для лечения стенокардии; это решение стало часто цитируемым примером репозиционирование препарата.[53][54] Препарат был запатентованный в 1996 году, одобренный для использования при эректильной дисфункции FDA 27 марта 1998 года, став первым пероральным препаратом, одобренным для лечения эректильной дисфункции в Соединенных Штатах и ​​предложенным для продажи в Соединенных Штатах в конце того же года.[55] Вскоре это стало большим успехом: годовые продажи Виагры достигли пика в 2008 году и составили 1,934 миллиарда долларов США.[56]

Общество и культура

Маркетинг и продажи

Оптовый мешок контрафактной продукции Виагра

В США, несмотря на то, что силденафил отпускается только по рецепту врача, он рекламировался непосредственно потребителям по телевидению (известная рекомендация бывшего Сенатор США Боб Доул и футбол звезда Пеле ). Многочисленные сайты в Интернете предлагают Виагру для продажи после «онлайн-консультации», часто с помощью простой веб-анкеты.[57][58] Название Виагры стало настолько известным, что многие подделывают афродизиаки теперь называйте себя "травяная виагра "или представлены в виде синих таблеток, имитирующих форму и цвет продукта Pfizer. Виагра также неофициально известна как" витамин V "," голубая таблетка "или" синий бриллиант ", а также различные другие прозвища.

В 2000 году продажи Виагры составляли 92% мирового рынка прописанных таблеток от эректильной дисфункции.[59] К 2007 году мировая доля Виагры упала примерно до 50%.[60] из-за нескольких факторов, включая появление Сиалиса и Левитры, а также нескольких подделок и клонов, а также сообщения о потере зрения у людей, принимающих ингибиторы ФДЭ5.[61][62] В 2008 году FDA вынудило Pfizer удалить Вива Крузер, рекламная игра для Виагры, со своего веб-сайта, после того, как игра не раскрыла информацию о рисках, связанных с препаратом.[63][64]

В феврале 2007 г. было объявлено, что Сапоги, сеть аптек Великобритании, попробовала бы без рецепта продажи Виагры в магазинах в Манчестер, Англия. Мужчины в возрасте от 30 до 65 лет имеют право купить четыре таблетки после консультации с фармацевт.[65] В 2017 г. Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения принял закон, который расширил это по всей стране.,[66] разрешение на продажу определенной фирменной формы силденафила, Виагры Коннект (50 мг), без рецепта и без рецепта на всей территории Великобритании с начала 2018 года. Хотя продажа остается предметом консультации с фармацевтом, другие ограничения, вытекающие из испытания были удалены, что позволяет клиентам старше 18 лет приобретать неограниченное количество таблеток [67] Частично решение было принято, чтобы сократить онлайн-продажи поддельных и потенциально опасных препаратов для лечения эректильной дисфункции.

6 мая 2013 г. Pfizer, которая производит Виагру, рассказал The Ассошиэйтед Пресс они начнут продавать препарат пациентам напрямую на своем веб-сайте.[68]

Патенты Pfizer на Виагру истекли за пределами США в 2012 году; в США они должны были истечь, но Pfizer урегулировала судебный процесс с каждым из Mylan и Teva, которые согласились, что обе компании могут ввести дженерики в США 11 декабря 2017 года.[69][70] В декабре 2017 года компания Pfizer выпустила собственную универсальную версию Виагры.[71][72]

По состоянию на 2018 год США Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрил 15 производителей лекарств для продажи дженериков силденафила в Соединенных Штатах. Семь из этих компаний базируются в Индии. Это может привести к резкому снижению цен.[73][74]

Подделки

Дальнейшая информация: Поддельные лекарства

Поддельная Виагра, хотя в целом дешевле,[75] могут содержать вредные вещества или вещества, влияющие на работу Виагры, например синие чернила для принтера, амфетамины, метронидазол, борная кислота, и крысиный яд.[76]

Виагра - одно из самых поддельных лекарств в мире.[77][78] Согласно исследованию Pfizer, около 80% сайтов, заявляющих о продаже виагры, продавали подделку.[76]

Региональные проблемы

Евросоюз

Срок действия патента Pfizer на цитрат силденафила истек в некоторых странах-членах Европа, Австрия, Дания, Франция, Германия, Ирландия, Италия, Нидерланды, Испания, Швеция, Великобритания и Швейцария 21 июня 2013 г.[79][80][81] Патент Великобритании, принадлежащий Pfizer, на использование Ингибиторы ФДЭ5 (см. ниже), поскольку лечение импотенции было признано недействительным в 2000 г. из-за очевидность; это решение было оставлено без изменения в 2002 году.[82][83]

объединенное Королевство

В 2016 году в Англии было выписано 2958199 рецептов на Силденафил по сравнению с 1 042 431 в 2006 году.[84]

В 2018 году Viagra Connect, особый состав силденафила, продаваемый Pfizer, стал доступен для продажи без рецепта в Великобритании.[67] в попытке расширить доступность и снизить спрос на контрафактную продукцию.

Соединенные Штаты

Силденафил доступен в Соединенных Штатах как генерический препарат, предназначенный для лечения легочной артериальной гипертензии.[85] По состоянию на 2016 год фирменные таблетки стоят примерно в 50 раз дороже, чем дженерики.[85] В США по состоянию на 2015 г. Стоимость фирменной таблетки 50 мг составляет от 25,17 до 37,88 долларов США.[86]

В Соединенных Штатах Pfizer получил два патента на силденафил: один на его показание для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (продается как Revatio), а другой на его показание для лечения эректильной дисфункции (продается как Viagra). Вещество одинаково под обоими торговыми марками.[85]

В 1992 году Pfizer подала патент на вещество силденафил и его использование для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.[87] Это будет продаваться как Revatio. Патент был опубликован в 1993 году и истек в 2012 году. Срок действия патента на Revatio (предназначенный для лечения легочной артериальной гипертензии, а не эректильной дисфункции) истек в конце 2012 года. Общие версии этой малодозированной формы силденафила доступны в США от ряда производителей, включая Greenstone, Mylan и Watson, с начала 2013 года.[88] Медицинские работники могут прописать универсальный силденафил для лечения эректильной дисфункции.[85] Однако дженерик недоступен в тех же дозировках, что и фирменная Виагра, поэтому использование дозировок, обычно требуемых для лечения ЭД, требует от пациентов приема нескольких таблеток.[85]

В 1994 году Pfizer подала патент на использование силденафила для лечения эректильной дисфункции.[89] Это будет продаваться как Виагра. Этот патент был опубликован в 2002 году и истекает в 2019 году. Тева подала иск о признании последнего патента недействительным, но Pfizer выиграла дело в федеральном окружном суде в августе 2011 года.[90] Соглашение с Pfizer позволило Teva начать поставки дженерика в декабре 2017 года.[85]

Канада

В Канада, Патент Pfizer 2324324 на Revatio (силденафил, используемый для лечения легочной гипертензии) был признан недействительным Федеральным судом в июне 2010 г. по заявлению Ратиофарм Inc.[91][92]

8 ноября 2012 года Верховный суд Канады постановил, что патент Pfizer 2 163 446 на Виагру был недействительным с самого начала, поскольку компания не предоставила полного раскрытия информации в своей заявке. Решение, Teva Canada Ltd. против Pfizer Canada Inc., указывает на раздел 27 (3) (b) Закона о патентах, который требует, чтобы раскрытие информации включало достаточную информацию, «чтобы любой специалист в данной области техники или науки, к которой он относится», мог ее произвести. Далее он добавил: «С точки зрения политики и разумного толкования закона патентообладателям нельзя позволять« обыгрывать »систему подобным образом. Это, на мой взгляд, является ключевым моментом в этой апелляции».[93]

Teva Canada выпустила ново-силденафил, генерическую версию Виагры, в день, когда Верховный суд Канады огласил свое решение.[94][95][96] Чтобы сохранить конкурентоспособность, Pfizer снизила цену на виагру в Канаде.[97] Однако 9 ноября 2012 года Pfizer подала ходатайство о повторном рассмотрении апелляции в Верховном суде Канады.[98] на том основании, что суд случайно превысил свою юрисдикцию, аннулировав патент.[99] Наконец, 22 апреля 2013 года Верховный суд Канады полностью аннулировал патент Pfizer.[100]

Индия

Производство и продажа препаратов цитрата силденафила, известных как «дженерик Виагра», широко распространены в Индия, где патентная заявка Pfizer не применяется. Торговые наименования включают Камагра (Аджанта Фарма ), Силагра (Cipla ), Эдегра (Sun Pharmaceutical ), Пенегра (Зидус Кадила ), Manly (Cooper Pharma) и Zenegra (Алкем Лаборатории ).

Китай

Юшэн, цитрат силденафила из Китая.

Производство и продажа препаратов цитрата силденафила распространены в Китай, где патентная заявка Pfizer не находит широкого применения.

Новая Зеландия

Силденафил был реклассифицирован в Новая Зеландия в 2014 году, чтобы его можно было купить в аптеке без рецепта. Считается, что это снизило продажи через Интернет и было более безопасным, поскольку мужчин можно было направить за медицинской помощью, если это необходимо.[101]

Другие страны

Египет одобрил продажу Виагры в 2002 году, но вскоре после этого разрешил местным компаниям производить дженерики этого препарата, сославшись на интересы бедных людей, которые не смогли бы позволить себе цену Pfizer.[102]

Патент Pfizer на цитрат силденафила истек в Бразилии в 2010 году.[103]

Рекомендации

  1. ^ а б «Применение силденафила во время беременности». Drugs.com. 7 октября 2019 г.. Получено 6 октября 2020.
  2. ^ «Таблетки Виагры, покрытые пленочной оболочкой 25 мг - Сводка характеристик продукта (SmPC)». (emc). 7 августа 2020 г.. Получено 6 октября 2020.
  3. ^ «Виагра Коннект, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг - Обзор характеристик продукта (SmPC)». (emc). 5 декабря 2017 г.. Получено 6 октября 2020.
  4. ^ а б c d е ж грамм «Виагра-силденафила цитрат таблетка, покрытая пленочной оболочкой». DailyMed. Получено 6 октября 2020.
  5. ^ «Виагра EPAR». Европейское агентство по лекарствам. Получено 6 октября 2020.
  6. ^ Николс, диджей; Muirhead, GJ; Harness, JA (6 марта 2002 г.). «Фармакокинетика силденафила после приема однократных пероральных доз у здоровых мужчин: абсолютная биодоступность, пищевые эффекты и пропорциональность дозы». Британский журнал клинической фармакологии. 53: 5S – 12S. Дои:10.1046 / j.0306-5251.2001.00027.x. ЧВК  1874258. PMID  11879254.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k л «Силденафила цитрат». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Получено 1 декабря 2014.
  8. ^ а б Гольдштейн, I; Бернетт, Алабама; Розен, RC; Парк, PW; Стечер, VJ (6 октября 2018 г.). «Случайная история силденафила: неожиданная пероральная терапия эректильной дисфункции». Обзоры сексуальной медицины. 7 (1): 115–128. Дои:10.1016 / j.sxmr.2018.06.005. PMID  30301707.
  9. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  10. ^ «Силденафил - Статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  11. ^ Гордон, Серена (11 декабря 2017 г.). «Дженерик Виагра: сегодня на рынке появятся две версии силденафила». CBS Новости. Получено 24 ноября 2018.
  12. ^ Ламаттина, Джон. «С виагрой, которая теперь доступна без рецепта в Великобритании, последуют ли США по иску?». Forbes. Получено 24 ноября 2018.
  13. ^ «НАДАК по состоянию на 21.11.2018». Центры услуг Medicare и Medicaid. Получено 24 ноября 2018.
  14. ^ Варди, М; Нини, А. (24 января 2007 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы для лечения эректильной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом». Кокрановская база данных систематических обзоров (1): CD002187. Дои:10.1002 / 14651858.CD002187.pub3. ЧВК  6718223. PMID  17253475.
  15. ^ Тейлор, MJ; Рудкин, Л; Bullemor-Day, P; Любин, Дж; Chukwujekwu, C; Хоутон, К. (31 мая 2013 г.). «Стратегии управления сексуальной дисфункцией, вызванной антидепрессантами». Кокрановская база данных систематических обзоров (5): CD003382. Дои:10.1002 / 14651858.CD003382.pub3. PMID  23728643.
  16. ^ Wang, RC; Цзян, FM; Чжэн, QL; Ли, CT; Пэн, XY; Он, CY; Луо, Дж; Лян, З.А. (март 2014 г.). «Эффективность и безопасность лечения силденафилом при легочной артериальной гипертензии: систематический обзор». Респираторная медицина. 108 (3): 513–17. Дои:10.1016 / j.rmed.2014.01.003. PMID  24462476. Получено 5 ноября 2016.
  17. ^ а б Roustit M, Blaise S, Allanore Y, Carpentier PH, Caglayan E, Cracowski JL (октябрь 2013 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 для лечения вторичного феномена Рейно: систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований». Анналы ревматических болезней. 72 (10): 1696–99. Дои:10.1136 / annrheumdis-2012-202836. PMID  23426043. S2CID  33666968. Ингибиторы ФДЭ-5, по-видимому, обладают значительной, но умеренной эффективностью при вторичной [феномен Рейно].
  18. ^ а б Линнеманн Б., Эрбе М. (2016). «Феномен Рейно и цифровая ишемия - фармакологический подход и альтернативные варианты лечения». ВАСА. 45 (3): 201–12. Дои:10.1024 / 0301-1526 / a000526. PMID  27129065. Ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил) также могут улучшить симптомы [феномена Рейно] и заживление язв.
  19. ^ Ньето Эстрада, Виктор Х; Молано Франко, Даниэль; Медина, Роджер Дэвид; Гонсалес Гарай, Алехандро Джи; Марти-Карвахаль, Артуро Дж; Аревало-Родригес, Ингрид (27 июня 2017 г.). «Вмешательства для предотвращения высотной болезни: Часть 1. Классы лекарств, которые обычно используются». Кокрановская база данных систематических обзоров. 6: CD009761. Дои:10.1002 / 14651858.CD009761.pub2. ЧВК  6481751. PMID  28653390.
  20. ^ «Виагра и зрение». VisionWeb. 29 октября 2001 г.. Получено 5 ноября 2016.
  21. ^ «FDA обновляет маркировку виагры, сиалиса и левитры для редких постмаркетинговых отчетов о проблемах с глазами». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 8 июля 2005 г. Архивировано с оригинал 22 октября 2016 г.. Получено 5 ноября 2016.
  22. ^ Laties, AM (январь 2009 г.). «Нарушения зрения и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа: обзор имеющихся на сегодняшний день данных». Безопасность лекарств. 32 (1): 1–18. Дои:10.2165/00002018-200932010-00001. PMID  19132801. S2CID  207296076.
  23. ^ «FDA объявляет о пересмотре этикеток для Сиалиса, Левитры и Виагры». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 18 октября 2007 г. Архивировано с оригинал 22 октября 2016 г.. Получено 5 ноября 2016.
  24. ^ Клонер, РА (26 декабря 2005 г.). «Фармакология и эффекты лекарственного взаимодействия ингибиторов фосфодиэстеразы 5: фокус на взаимодействиях альфа-блокаторов». Американский журнал кардиологии. 96 (12 (Прил. 2)): 42–46. Дои:10.1016 / j.amjcard.2005.07.011. PMID  16387566.
  25. ^ Cheitlin, MD; Хаттер, AM младший; Brindis, RG; Ganz, P; Каул, С; Рассел, Р.О. младший; Зусман, Р.М. (15 ноября 1999 г.). «Согласованный документ экспертов ACC / AHA. Использование силденафила (виагры) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями». Журнал Американского колледжа кардиологии. 34 (6): 273–82. Дои:10.1016 / S0735-1097 (98) 00656-1. PMID  9935041.
  26. ^ «Виагра (цитрат силденафила): побочные эффекты, взаимодействия, предупреждения, дозировка и применение». RxList. Получено 11 июля 2018.
  27. ^ Петерсон К. (21 марта 2001 г.). «Молодые люди добавляют Виагру в свой арсенал наркотиков». USA Today.
  28. ^ а б c d е Смит К.М., Романелли Ф. (2005). «Рекреационное использование и неправильное использование ингибиторов фосфодиэстеразы 5». J Am Pharm Assoc (2003). 45 (1): 63–72, тест 73–75. Дои:10.1331/1544345052843165. PMID  15730119.
  29. ^ «Силденафил не повлияет на либидо - факт!». Получено 15 июля 2016.
  30. ^ а б Mondaini N, Ponchietti R, Muir GH, Montorsi F, Di Loro F, Lombardi G, Rizzo M (июнь 2003 г.). «Силденафил не улучшает сексуальную функцию у мужчин без эректильной дисфункции, но сокращает время рефрактерности после оргазма». Int. J. Impot. Res. 15 (3): 225–28. Дои:10.1038 / sj.ijir.3901005. PMID  12904810.
  31. ^ МакКембридж Дж., Митчесон Л., Хант Н., Уинсток А. (март 2006 г.). «Рост употребления виагры среди британских потребителей запрещенных наркотиков: данные 5-летнего исследования». Наркотик Алкоголь Rev. 25 (2): 111–13. Дои:10.1080/09595230500537167. PMID  16627299. S2CID  40250895.
    - Элои-Стивен М.Л., Чаннаверайя Н., Христос П.Дж., Финкель М., Редди Р. (ноябрь 2007 г.). «Использует ли марихуана роль в рекреационном употреблении силденафила?». J Fam Pract. 56 (11): E1–4. PMID  17976333.
  32. ^ «Лауреаты Шнобелевской премии 2007 года». Невероятное исследование. 4 октября 2007 г.. Получено 10 февраля 2009.
  33. ^ Агостино П.В., Плано С.А., Голомбек Д.А. (июнь 2007 г.). «Силденафил ускоряет восстановление циркадных ритмов после изменения светового режима». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 104 (23): 9834–39. Bibcode:2007ПНАС..104.9834А. Дои:10.1073 / pnas.0703388104. ЧВК  1887561. PMID  17519328.
  34. ^ Тери Томпсон; Кристиан Красный; Майкл О'Киффф; Натаниэль Винтон (10 июня 2008 г.). «Источник: Роджер Клеменс, ведущий спортсменов использует виагру, чтобы улучшить результаты на поле». Ежедневные новости. Получено 10 февраля 2009.
  35. ^ Басби Дж. (28 ноября 2012 г.). «Брэндон Маршалл из Bears говорит, что некоторые игроки НФЛ используют Виагру… НА ПОЛЕ». Yahoo! Спортивный. Получено 28 ноября 2012.
  36. ^ Венхуис Б.Дж., де Касте Д. (2006–2012). «К десятилетию обнаружения новых аналогов силденафила, тадалафила и варденафила в пищевых добавках: история, аналитические аспекты и риски для здоровья». Журнал фармацевтического и биомедицинского анализа. 69: 196–208. Дои:10.1016 / j.jpba.2012.02.014. PMID  22464558.
  37. ^ Oh SS, Zou P, Low MY, Koh HL (2006). «Обнаружение аналогов силденафила в растительных продуктах при эректильной дисфункции». Журнал токсикологии и гигиены окружающей среды, часть A. 69 (21): 1951–58. Дои:10.1080/15287390600751355. PMID  16982533. S2CID  40831895.
  38. ^ Venhuis BJ, Blok-Tip L, de Kaste D (2008). «Дизайнерские препараты в составе растительных афродизиаков». Международная криминалистическая экспертиза. 177 (2–3): 25–27. Дои:10.1016 / j.forsciint.2007.11.007. PMID  18178354.
  39. ^ Письмо FDA дистрибьютору Libidus
  40. ^ FDA предупреждает потребителей об опасных ингредиентах в «диетических добавках», рекламируемых для повышения сексуальной активности.
  41. ^ "Лечение" скрытых рисков эректильной дисфункции, проданное в Интернете
  42. ^ Р. Базельт, Утилизация токсичных лекарств и химикатов у человека, 9-е издание, Биомедицинские публикации, Сил-Бич, Калифорния, 2011 г., стр. 1552–53. «Архивная копия» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) 10 сентября 2011 г.. Получено 1 июля 2011.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  43. ^ Sung, B.J .; Hwang, K .; Jeon, Y .; Lee, J. I .; Heo, Y. S .; Kim, J .; Moon, J .; Юн, Дж .; Hyun, Y.L .; Kim, E .; Eum, S .; Park, S. Y .; Ли, Дж. О .; Ли, Т .; Ro, S .; Чо, Дж. (2003). «Структура каталитического домена человеческой фосфодиэстеразы 5 со связанными молекулами лекарственного средства». Природа. 425 (6953): 98–102. Bibcode:2003Натура 425 ... 98С. Дои:10.1038 / природа01914. PMID  12955149. S2CID  4404590.
  44. ^ а б Webb, D.J .; Freestone, S .; Allen, M.J .; Muirhead, G.J. (4 марта 1999 г.). «Цитрат силденафила и препараты, снижающие артериальное давление: результаты исследований лекарственного взаимодействия с органическим нитратом и антагонистом кальция». Являюсь. J. Cardiol. 83 (5A): 21C – 28C. Дои:10.1016 / S0002-9149 (99) 00044-2. PMID  10078539.
  45. ^ а б Francis, S. H .; Busch, J. L .; Корбин, Дж. Д. (1 сентября 2010 г.). «ЦГМФ-зависимые протеинкиназы и цГМФ фосфодиэстеразы в действии оксида азота и цГМФ». Фармакологические обзоры. 62 (3): 525–563. Дои:10.1124 / пр.110.002907. ISSN  0031-6997. ЧВК  2964902. PMID  20716671.
  46. ^ «Клиническая фармакология Виагры». RxList.com. 2008 г.. Получено 20 августа 2008.
  47. ^ Эрдли И., Эллис П., Булелл М., Вульф М. (2002). «Начало и продолжительность действия силденафила для лечения эректильной дисфункции». Br J Clin Pharmacol. 53 Дополнение 1: 61S – 65S. Дои:10.1046 / j.0306-5251.2001.00034.x. ЧВК  1874251. PMID  11879261.
  48. ^ Девечи С., Пешкирчоглу Л., Айгюн С., Текин М.И., Дирим А., Озкардеш Х. (2004). «Сублингвальный силденафил в лечении эректильной дисфункции: более быстрое начало действия при меньшей дозе». Int. Дж. Урол. 11 (11): 989–92. Дои:10.1111 / j.1442-2042.2004.00933.x. PMID  15509203. S2CID  28302024.
  49. ^ Данн П.Дж. (2005). «Синтез коммерческих ингибиторов фосфодиэстеразы (V)». Разработка организационного процесса. 2005 (1): 88–97. Дои:10.1021 / op040019c. S2CID  93589067.
  50. ^ "Исследование". ПРО. Совет по здравоохранению Университета Абертау Бро Морганнвг. 4 июля 2008 г. Архивировано с оригинал 26 сентября 2008 г.. Получено 6 августа 2008. Наши врачи регулярно предлагают пациентам возможность принять участие в испытаниях новых лекарств и методов лечения. Госпиталь Морристон в Суонси был первым в мире, кто попробовал виагру!
  51. ^ Boolell M, Allen MJ, Ballard SA, Gepi-Attee S, Muirhead GJ, Naylor AM, Osterloh IH, Gingell C (июнь 1996 г.). «Силденафил: перорально активный циклический GMP-специфический ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа для лечения эректильной дисфункции полового члена». Int. J. Impot. Res. 8 (2): 47–52. PMID  8858389.
  52. ^ Терретт Н.К., Белл А.С., Браун Д., Эллис П. (1996). «Силденафил (Виагра), мощный и селективный ингибитор цГМФ-фосфодиэстеразы 5-го типа, полезный для лечения мужской эректильной дисфункции». Биоорг Мед Хем Летт. 6 (15): 1819–24. Дои:10.1016 / 0960-894X (96) 00323-X.
  53. ^ Эшберн, ТТ; Тор, КБ (август 2004 г.). «Репозиционирование наркотиков: выявление и разработка новых применений для существующих лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 3 (8): 673–83. Дои:10.1038 / nrd1468. PMID  15286734. S2CID  205475073.
  54. ^ Институт медицины (2014). Перепрофилирование и репозиционирование лекарств: итоги семинара. Национальная академия прессы. ISBN  9780309302043.
  55. ^ Клинг Дж (1998). «От гипертонии до ангины и до Виагры». Мод. Drug Discov. 1: 31–38. ISSN  1532-4486. OCLC  41105083.
  56. ^ «Части финансового отчета за 2010 год». Получено 15 июля 2016.
  57. ^ Ciment, J (1999). "Интернет-аптека наложила штрафы в Миссури". BMJ. 319 (7221): 1324. Дои:10.1136 / bmj.319.7221.1324g. ЧВК  1174637. PMID  10567131.
  58. ^ Дивайн, Эми (29 сентября 2008 г.). «Химики планируют продавать виагру в Интернете». Ежедневная запись. Получено 30 апреля 2012.
  59. ^ Кейт А. (2000). «Экономика Виагры». Health Aff (Миллвуд). 19 (2): 147–57. Дои:10.1377 / hlthaff.19.2.147. PMID  10718028.
  60. ^ Макгуайр С. (1 января 2007 г.). «Сиалис завоевывает долю мирового рынка». Медицинский маркетинг и СМИ. Хеймаркет Медиа. Архивировано из оригинал 3 января 2009 г.. Получено 10 февраля 2009.
  61. ^ Маллин, Рик (20 июня 2005 г.). «Виагра». Новости химии и машиностроения. 83 (25). Получено 20 августа 2008.
  62. ^ Беренсон, Алекс (4 декабря 2005 г.). «Продажи лекарств от импотенции падают, вопреки ожиданиям». Нью-Йорк Таймс. Получено 20 августа 2008.
  63. ^ "Pfizer вызывает больше споров из-за рекламы виагры"'". www.cbsnews.com. Получено 19 декабря 2019.
  64. ^ «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов привело к недовольству Pfizer по поводу игры с виагрой». Engadget. Получено 19 декабря 2019.
  65. ^ «Пилотирование безрецептурной Виагры». Новости BBC. 11 февраля 2007 г.. Получено 10 февраля 2009.
  66. ^ «Виагру можно продавать без рецепта». Новости BBC. 28 ноября 2017 г.. Получено 5 апреля 2018.
  67. ^ а б «Виагра теперь доступна без рецепта в Великобритании». Независимый. 27 марта 2018 г.. Получено 5 апреля 2018.
  68. ^ «Pfizer первой будет продавать виагру онлайн для Big Pharma: AP». CBS Новости. Получено 6 мая 2013.
  69. ^ Гельфанд, Карли (14 апреля 2015 г.). «Надвигающаяся угроза дженериков для бренда Виагры Pfizer становится еще страшнее». FiercePharma.
  70. ^ «Виагра станет универсальной в 2017 году в соответствии с соглашением Pfizer». CBS News. 17 декабря 2013 г.
  71. ^ Ночера, Джо (6 декабря 2017 г.). "Секс, наркотики и та маленькая синяя таблетка". Bloomberg. Получено 10 декабря 2017.
  72. ^ Мукерджи, Си (6 декабря 2017 г.). «Почему Pfizer собирается снизить цену на виагру вдвое». Удача. Получено 6 декабря 2017.
  73. ^ Чандна, Химани (7 августа 2018 г.). «Pfizer теряет патент на препарат« Виагра », индийские компании готовятся к выпуску его версий: патент Pfizer на формулу виагры, применяемой для лечения импотенции у мужчин, истекает в США в 2020 году». Hindustan Times. Нью-Дели. Получено 10 августа 2018.
  74. ^ «Настроенные на завоевание США, индийские« Виагры »могут доставить Pfizer тяжелые времена». The Economic Times. Мумбаи. 3 августа 2018 г.. Получено 10 августа 2010.
  75. ^ «Изъят рекордное количество поддельной Виагры». www.bbc.com. 12 мая 2016. В архиве из оригинала 19 ноября 2016 г.. Получено 26 декабря 2016.
  76. ^ а б Амерман, Дон (22 мая 2012 г.). «Поддельная Виагра, Сиалис, Левитра: полное руководство». AccessRx. Получено 10 января 2017.
  77. ^ Моран, Барбара (20 августа 2013 г.). "Борьба с поддельными лекарствами - NOVA Next | PBS". PBS NOVA Далее. Получено 10 января 2017.
  78. ^ CNN, Гена Сомра (31 августа 2015 г.). "Интернет-аптеки, подозреваемые в продаже поддельных лекарств". CNN. Получено 10 января 2017.
  79. ^ «Actavis запускает в Европе дженерик виагры по истечении срока действия патентов». Получено 25 октября 2013.
  80. ^ Джим Эдвардс (21 октября 2009 г.). «Что произойдет, когда виагра станет универсальной?». AccessRx.com. Получено 25 марта 2011.
  81. ^ "Виагра вот-вот потеряет свою силу в Великобритании?". Хранитель. 3 июня 2013 г.. Получено 13 июн 2013.
  82. ^ Мюррей, Рози (23 января 2002 г.). «Правление Виагры расстраивает Pfizer». Лондон: Telegraph Media Group Limited. Архивировано из оригинал 22 августа 2009 г.. Получено 10 февраля 2009.
  83. ^ «Pfizer проигрывает британскую битву за патент на виагру». UroToday. Thomson Reuters. 17 июня 2002 г. Архивировано с оригинал 25 июня 2007 г.. Получено 10 февраля 2009.
  84. ^ «Рецепты виагры почти утроились за десятилетие». Фармацевтический журнал. 21 августа 2017 г.. Получено 8 октября 2017.
  85. ^ а б c d е ж Скиннер, Джинджер (4 марта 2016 г.). «Да, есть способ получить виагру». Потребительские отчеты. Получено 4 мая 2016.
  86. ^ Лангрет, Роберт (29 июня 2016 г.). «Расшифровка практики ценообразования на секретные лекарственные препараты, применяемые в крупных фармацевтических компаниях». Bloomberg. Получено 15 июля 2016.
  87. ^ Патент США 5,250,534
  88. ^ "Revatio Pfizer становится универсальным". Zacks Equity Research. 15 ноября 2012 г.. Получено 5 октября 2013.
  89. ^ Патент США 6,469,012
  90. ^ «Pfizer выиграла дело о нарушении патентных прав на виагру против Teva Pharmaceuticals». Блумберг. 15 августа 2011 г.. Получено 1 апреля 2012.
  91. ^ «Патент на исправление признан недействительным из-за отсутствия надежного предсказания и очевидности». Канадское право в области технологий и интеллектуальной собственности. Стикеман Эллиотт. 18 июня 2010 г.. Получено 14 ноября 2012.
  92. ^ "Pfizer Canada Inc. против Ratiopharm Inc., 2010 FC 612 ". CanLII.
  93. ^ Teva Canada Ltd. против Pfizer Canada Inc. 2012 SCC 60 по номиналу. 80 (8 ноября 2012 г.)
  94. ^ Джон Спирс (8 ноября 2012 г.). «Решение Верховного суда может привести к выпуску более дешевых версий Виагры». Торонто Стар. Получено 14 ноября 2012.
  95. ^ Кен Хэнли (8 ноября 2012 г.). «Верховный суд Канады признал недействительным патент на Виагру». Цифровой журнал. Получено 14 ноября 2012.
  96. ^ «Патент на Виагру отклонен Верховным судом: решение разрешает производство дженериков препарата». CBC Новости. 8 ноября 2012 г.. Получено 14 ноября 2012.
  97. ^ «Pfizer Canada снижает цену на виагру после того, как дженерики получили зеленый свет Верховного суда». Финансовая почта. 22 ноября 2012 г.. Получено 9 февраля 2013.
  98. ^ "Информация о деле SCC, дело № 33951". Январь 2001. Получено 14 ноября 2012.
  99. ^ Кирк Макин (15 ноября 2012 г.). «В редких случаях Pfizer просит Верховный суд пересмотреть постановление, которое лишило патента Виагры». Глобус и почта. Получено 15 ноября 2012.
  100. ^ ТОО "Гоулинг Лафлер Хендерсон"; Элен Д'Иорио (22 апреля 2013 г.). «Верховный суд Канады признал недействительным патент Pfizer на виагру». Лексология. Получено 27 декабря 2013.
  101. ^ «Виагра от фармацевта: выводы из реклассификации в Новой Зеландии». Фармацевтический журнал. 31 января 2018 г.. Получено 2 апреля 2018.
  102. ^ Аллам, Абир (4 октября 2002 г.). «В поисках инвестиций Египет пробует патентные законы». Нью-Йорк Таймс. Получено 1 апреля 2013.
  103. ^ in-PharmaTechnologist.com. «Срок действия патента на Виагру истекает в июне, - заявил бразильский суд». Получено 15 июля 2016.

внешняя ссылка