Амринон - Amrinone

Амринон
Amrinone.svg
Амринон-3D-шары-by-AHRLS-2012.png
Клинические данные
Торговые наименованияИнокор
Другие именаинамринон (USAN нас)
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Беременность
категория
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступностьн / д
Связывание с белкамиОт 10 до 49%
МетаболизмПеченочный
Устранение период полураспада5-8 часов
ЭкскрецияПочечный (63%) и фекальные (18%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.056.700 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC10ЧАС9N3О
Молярная масса187.202 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Амринон, также известный как инамринон, и продается как Инокор, это пиридин ингибитор фосфодиэстеразы 3.[1] Это лекарство, которое может улучшить прогноз у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.[2] Было показано, что амринон усиливает сокращения, инициируемые в сердце за счет высвобождения кальция, вызванного высоким приростом кальция (CICR).[3] Положительный инотропный эффект амринона опосредован селективным усилением CICR с высоким коэффициентом усиления, который способствует сокращению миоцитов путем фосфорилирования через цАМФ-зависимую протеинкиназу A (PKA) и Ca2+ кальмодулинкиназные пути.[3]

Действия

Повышает сократительную способность сердца, сосудорасширяющее средство. Действует путем ингибирования расщепления цАМФ и цГМФ фосфодиэстеразой (PDE3 ) фермент. Существует давняя полемика относительно того, действительно ли препарат увеличивает сократительную способность пораженного миокарда (и, следовательно, имеет ли оно какое-либо клиническое применение). Этот вопрос был подробно рассмотрен доктором Питер Уилмсхерст, один из первых кардиологов и исследователей, поставивших под сомнение эффективность препарата.[4]

Подавление PDE-III и сердечная функция

PDE III присутствует в сердечной мышце, гладких мышцах сосудов и тромбоцитах. PDE III разрушает фосфодиэфирную связь в цАМФ, разрушая ее.[5][6] Когда PDE III ингибируется, цАМФ не может быть инактивирован. Увеличение цАМФ при введении амринона в гладкие мышцы сосудов вызывает вазодилатацию, облегчая поглощение кальция саркоплазматическим ретикулумом (особый тип гладкого ER) и уменьшая количество кальция, доступного для сокращения.[5][7] В миоцитах увеличение концентрации цАМФ, в свою очередь, увеличивает активность PKA: это киназа улучшает Ca2+ входящий ток через Са L-типа2+ каналов, что приводит к кальций-индуцированное высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, вызывая кальциевая искра это вызывает сокращение; это приводит к инотропный эффект. Кроме того, PKA фосфорилирует и дезактивирует фосфоламбаны которые препятствуют SERCA, который представляет собой ферментный насос, который для прекращения сокращения удаляет Ca2+ из цитоплазмы, сохраняет его обратно в саркоплазматический ретикулум и способствует последующему расслаблению, производя лузитропный эффект. И инотропный, и лузитропный эффекты являются причиной того, что амринон используется для лечения сердечная недостаточность.Амринон снижает давление заклинивания легочных капилляров, одновременно увеличивая сердечный выброс, поскольку он действует как артериальный вазодилататор и увеличивает венозную емкость, уменьшая венозный возврат.[5] Наблюдается чистое снижение натяжения стенки миокарда, и O2 расход при использовании амринона. Амринон также оказывает благоприятное воздействие во время диастолы в левом желудочке, включая расслабление, комплаентность и наполнение у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.[5]

Показания

Краткосрочное лечение тяжелой ХСН (не используется в течение длительного времени из-за повышенной смертности, вероятно, из-за сердечной недостаточности).

Эффекты при застойной сердечной недостаточности

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) характеризуется снижением работы желудочков и нарушениями периферического кровообращения и органов.[6] Уменьшение высвобождения релаксирующего фактора эндотелия (EDRF) вызывает снижение стимуляции гуанилатциклазы и снижение уровней циклического GMP (cGMP) в гладких мышцах сосудов. Это нарушает расслабление сосудистой сети и является частью порочного круга ЗСН.[6] У пациентов с ХСН снижается регуляция их β-1-адренергических рецепторов, что изменяет их способность активировать внутриклеточную аденилатциклазу, которая катализирует образование цАМФ.[5] цАМФ является вторым посредником, который контролирует уровень кальция, необходимый для сокращения сердца. Было показано, что внутривенное введение амринона увеличивает сердечный выброс (СО) и ударный объем (УО) при одновременном снижении давления наполнения левого желудочка и снижении сопротивления в периферической сосудистой сети.[2][8][9] Это не приводит к увеличению частоты сердечных сокращений или артериального давления.[2][8][9] Это улучшение работы желудочков, вероятно, является результатом прямой стимуляции подавленного миокарда, а также снижения периферического сосудистого сопротивления.[10]

Противопоказания

Пациенты с стеноз аорты, гипертрофическая кардиомиопатия, или история гиперчувствительности к препарату.

Меры предосторожности

Может усилить ишемию миокарда. Необходимо постоянно контролировать артериальное давление, пульс и ЭКГ. Амринон следует разбавлять только физиологическим раствором или 1/2 нормального физиологического раствора; нельзя использовать растворы декстрозы. Фуросемид не следует вводить в капельницу, доставляющую амринон.

Побочные эффекты

Тромбоцитопения является наиболее заметным побочным эффектом, зависящим от дозы, но он временный и бессимптомный. Тошнота, понос, гепатотоксичность, аритмии и лихорадка - другие побочные эффекты.

Открытие и развитие амринона

Ранние исследования у пациентов с сердечной недостаточностью показали, что амринон вызывает кратковременное улучшение гемодинамики, но имеет ограниченную долгосрочную клиническую пользу.[7] Некоторые серьезные побочные эффекты длительного приема включали стойкое вентрикулярная тахикардия приводящий к коллапсу кровообращения, обострению ишемии миокарда, острому инфаркту миокарда и обострению застойной сердечной недостаточности.[7][11] Амринон хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. [12] и может привести к расстройству желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь. Пероральная форма препарата больше не применяется.[11] В настоящее время применяется только острое внутривенное введение.[11] Эффекты амринона широко варьируются в зависимости от вида и условий эксперимента; поэтому инотропные эффекты различны.[3] Потеря чувствительности к ингибиторам PDE III наблюдалась при терминальной стадии сердечной недостаточности у людей, и поэтому для улучшения на этих стадиях могут потребоваться другие варианты лечения.[3]

Именование

Амринон - это ГОСТИНИЦА, а инамринон является Название, принятое в США, который был принят в 2000 году, чтобы избежать путаницы с амиодарон.[13]

Синтез

Синтез амринона:[14][15][16][17]

Смотрите также: Милриноне и Пелриноне.

Рекомендации

  1. ^ Хамада Ю., Кавачи К., Ямамото Т. и др. (Август 1999 г.). «Эффекты однократного введения ингибитора фосфодиэстеразы III во время искусственного кровообращения: сравнение милринона и амринона». Японский журнал обращения. 63 (8): 605–9. Дои:10.1253 / jcj.63.605. PMID  10478810.
  2. ^ а б c Klein N.A .; Siskind S.J .; Frishman W.H .; Sonnelblick E.H .; LeJemtel T.H. (1981). «Гемодинамическое сравнение внутривенного амринона и добутамина у пациентов с хронической застойной сердечной недостаточностью». Американский журнал кардиологии. 48: 170–175. Дои:10.1016/0002-9149(81)90587-7. PMID  7246440.
  3. ^ а б c d Xiong W .; Ferrier G.R .; Хоулетт С.Э. (2004). «Пониженный инотропный ответ на амринон в миоцитах желудочков миопатических хомяков связан с подавлением высвобождения Ca2 +, вызванного высоким усилением Ca2 +». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 310 (2): 761–773. Дои:10.1124 / jpet.103.064873. PMID  15064331. S2CID  6036283.
  4. ^ Вильмсхерст П. Премия HealthWatch за 2003 год: д-р Питер Уилмсхерст - «Препятствия на пути к честности в медицинских исследованиях»"". Архивировано из оригинал 2015-04-25. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  5. ^ а б c d е Levy J.H .; Рамзи Дж .; Бейли Дж. М. (1990). «Леви Дж. Х., Рамзи Дж., Бейли Дж. М.». Журнал кардиоторакальной анестезии (4): 7–11. Дои:10.1016/0888-6296(90)90226-6.
  6. ^ а б c LeJemtel T.H .; Scortichini D .; Levitt B .; Sonnenblick E.H. (1989). «Эффекты ингибирования фосфодиэстеразы на сосудистую сеть скелетных мышц». Американский журнал кардиологии. 3 (2): 27–30. Дои:10.1016/0002-9149(89)90389-5. PMID  2909994.
  7. ^ а б c Пакер М .; Medina N .; Юшак М. (1984). «Гемодинамические и клинические ограничения длительной инотропной терапии амриноном у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью». Тираж. 70 (6): 1038–1047. Дои:10.1161 / 01.cir.70.6.1038. PMID  6388899.
  8. ^ а б Карабелло Б.А. (1980). «Влияние амринона на энергетический метаболизм и гемодинамику миокарда у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью из-за болезни коронарной артерии». Тираж. 62 (1): 28–34. Дои:10.1161 / 01.cir.62.1.28. PMID  7379283.
  9. ^ а б Констам М.А .; Коэн С.Р .; Weiland D.S .; Martin T.T .; Das D .; Isner J.M .; Салем Д.Н. (1986). «Относительный вклад инотропных и сосудорасширяющих эффектов амринон-индуцированного улучшения гемодинамики при застойной сердечной недостаточности». Американский журнал кардиологии. 57 (4): 242–248. Дои:10.1016/0002-9149(86)90899-4. PMID  3004184.
  10. ^ LeJemtel T.H .; Keung E .; Ribner H.S .; Davis R .; Wexler J .; Blaufox D.M .; Sonnenblick E.H. (1980). «Устойчивые положительные эффекты перорального амринона на сердечную и почечную функцию у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью». Американский журнал кардиологии. 45 (45): 123–129. Дои:10.1016/0002-9149(80)90229-5. PMID  7350759.
  11. ^ а б c Rettig G .; Sen S .; Frohlig G .; Schieffer H .; Бетт Л. (1986). «Прекращение длительной терапии амриноном у пациентов с застойной сердечной недостаточностью: плацебо-контролируемое испытание». Европейский журнал сердца. 7 (7): 628–631. Дои:10.1093 / oxfordjournals.eurheartj.a062114. PMID  3530768.
  12. ^ Алоуси А.А .; Farah A.E .; Лешер Г.Ю .; Опалка С.Дж. (1979). «Кардиотоническая активность амринона-Win 40680 [5-амино-3,4-бипиридин-6 (1H) -он]». Тираж. 45 (5): 666–677. Дои:10.1161 / 01.RES.45.5.666. PMID  39684.
  13. ^ «Амринон превращается в инамринон». Обзор качества USP. Фармакопея США. 73. Март 2000. Архивировано с оригинал на 2008-10-03.
  14. ^ Лешер Г.Ю., гл. Ю. Опалка, Патент США 4,004012 (1977).
  15. ^ Гл. Ю. Опалка, Г. Ю. Лешер, Патент США 4072746 (1978).
  16. ^ Г. Ю. Лешер, К. Ю. Опалка, Патент США 4,107,315
  17. ^ К. О. Гелотт, Э. Д. Паради, ГБ 2070008  (1981).