Этапы клинических исследований - Phases of clinical research

Для более широкого освещения этой темы см. Клинические испытания.

В фазы клинических исследований этапы, на которых ученые проводят эксперименты с вмешательство в здоровье для получения достаточных доказательств того, что процесс считается эффективным в качестве Медицинское лечение.[1] За разработка лекарств, клинические фазы начинаются с проверки безопасности в нескольких человеческие субъекты, затем охватите многих участников исследования (потенциально десятки тысяч), чтобы определить эффективность лечения.[1] Клинические исследования проводятся на кандидатах в препараты, вакцина кандидаты, новые медицинское оборудование, и новые диагностические тесты.

Резюме

Клинические испытания потенциальных медицинских продуктов обычно делятся на четыре этапа. Процесс разработки лекарств обычно проходит через все четыре фазы в течение многих лет.[1] Если лекарство успешно проходит фазы I, II и III, оно обычно будет одобрено национальным регулирующим органом для использования среди населения в целом.[1] Испытания фазы IV - это «постмаркетинговые» или «надзорные» исследования, проводимые для мониторинга безопасности в течение нескольких лет.[1]

Резюме фаз клинических испытаний
ФазаГлавная цельДозаМонитор пациентаТипичное количество участниковСтепень успеха[2]Примечания
ДоклиническиеТестирование препарата на нечеловеческих предметах для сбора эффективность, токсичность и фармакокинетический ИнформацияНеограниченныйНаучный исследовательНикаких людей, in vitro и in vivo ТолькоВключает тестирование в модельные организмы. Человек увековеченные клеточные линии и другие ткани человека также могут быть использованы.
Фаза 0Фармакокинетика; особенно пероральная биодоступность и период полувыведения препаратаМаленький, субтерапевтическийКлинический исследователь10 человекЧасто пропускается для фазы I.
Фаза IДиапазон доз на здоровых добровольцах в целях безопасностиЧасто субтерапевтические, но с возрастающими дозамиКлинический исследователь20–100 нормальных здоровых добровольцев (или больных раком для лечения рака)Прибл. 70%Определяет, безопасно ли лекарство для проверки эффективности.
Фаза IIТестирование препарата на участниках для оценки эффективности и побочных эффектовЛечебная дозаКлинический исследователь100–300 участников с определенным заболеваниемПрибл. 33%Определяет, может ли лекарство иметь какую-либо эффективность; на данный момент не предполагается, что препарат оказывает терапевтический эффект.
Фаза IIIТестирование препарата на участниках для оценки эффективности, действенности и безопасностиЛечебная дозаКлинический исследователь и личный врач300–3000 человек с определенным заболеванием25–30%Определяет терапевтический эффект препарата; на этом этапе предполагается, что препарат оказывает некоторое действие
Фаза IVПостмаркетинговое наблюдение на публикеЛечебная дозаЛичный врачЛюбой, кто обращается за лечением к врачуНет данныхСледите за долгосрочными эффектами

Доклинические исследования

Основная статья: Доклиническая разработка

Перед проведением клинических испытаний лекарственного препарата-кандидата, вакцины, медицинского устройства или диагностического теста продукт-кандидат тщательно тестируется в доклинические исследования.[1] Такие исследования включают in vitro (пробирка или же культура клеток ) и in vivo (модель животных ) эксперименты с широким диапазоном доз исследуемого агента для получения предварительного эффективность, токсичность и фармакокинетический Информация. Такие тесты помогают разработчику решить, имеет ли кандидат на лекарство научную ценность для дальнейшей разработки в качестве исследуемый новый препарат.[1]

Фаза 0

Фаза 0 - это недавнее назначение дополнительных исследовательских испытаний, проводимых в соответствии с США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) Руководство по исследованию, 2006 г. Новый исследуемый препарат (IND) Исследования.[3] Испытания фазы 0 также известны как испытания на людях. микродозирование исследований и призваны ускорить разработку перспективных препаратов или агенты визуализации путем очень раннего установления того, ведет ли лекарство или агент поведение у людей в соответствии с ожиданиями доклинических исследований. Отличительные особенности испытаний фазы 0 включают введение единичных субтерапевтических доз исследуемого препарата небольшому количеству субъектов (от 10 до 15) для сбора предварительных данных о действии агента. фармакокинетика (что организм делает с лекарствами).[4]

Исследование фазы 0 не дает данных о безопасности или эффективности, поскольку по определению доза слишком мала, чтобы вызвать какой-либо терапевтический эффект. Компании, занимающиеся разработкой лекарств, проводят исследования фазы 0 для ранжирования кандидатов на лекарства, чтобы решить, какие из них лучше фармакокинетический параметры у людей для дальнейшего развития. Они позволяют принимать решения «годен / не годен» на основе соответствующих моделей на людях, вместо того, чтобы полагаться на иногда противоречивые данные о животных.

Фаза I

Испытания фазы I ранее назывались «исследованиями с участием человека», но в целом область исследования переместилась в гендерно-нейтральный язык фраза «первый человек» в 1990-е годы;[5] эти испытания являются первым этапом тестирования на людях.[6] Они предназначены для проверки безопасности, побочных эффектов, наилучшей дозы и метода приготовления препарата.[7] Исследования фазы I не являются рандомизированными и поэтому уязвимы для критерий отбора.[8]

Обычно набирается небольшая группа из 20–100 здоровых добровольцев.[2][6] Эти испытания часто проводятся в клинике клинических испытаний, где за субъектом может наблюдать штатный персонал. Эти клиники клинических испытаний часто управляются контрактная исследовательская организация (CRO), которые проводят эти исследования от имени Фармацевтические компании или другие исследователи. Субъект, который получает препарат, обычно наблюдается до нескольких период полураспада препарата прошли. Этот этап предназначен для оценки безопасности (фармаконадзор ), переносимость, фармакокинетика, и фармакодинамика лекарства. Испытания фазы I обычно включают: диапазон доз, также называемые исследованиями с повышением дозы, чтобы можно было найти лучшую и безопасную дозу и определить точку, в которой соединение становится слишком ядовитым для введения.[9] Тестируемый диапазон доз обычно составляет дробную часть.[количественно оценить ] дозы, причинившей вред тестирование животных. В исследования фазы I чаще всего входят здоровые добровольцы. Однако в некоторых случаях используются клинические пациенты, например пациенты с Терминал рак или ВИЧ и лечение может вызвать заболевание у здоровых людей. Эти исследования обычно проводятся в клиниках с жестким контролем, которые называются центральными фармакологическими отделениями (CPU), где участники получают круглосуточную медицинскую помощь и наблюдение. В дополнение к ранее упомянутым нездоровым людям, «пациентам, которые, как правило, уже пытались и не смогли улучшить существующие стандартные методы лечения»[10] также могут участвовать в исследованиях фазы I. Волонтерам выплачивается различная плата за неудобства за время, проведенное в волонтерском центре.

Перед началом испытания фазы I спонсор должен представить Новый исследуемый препарат заявление в FDA с подробным описанием предварительных данных о препарате, собранных на клеточных моделях и исследованиях на животных.

Испытания фазы I можно разделить на следующие категории:

Разовая возрастающая доза (Фаза Ia)
В исследованиях однократной возрастающей дозы небольшие группы субъектов получают однократную дозу препарата, пока за ними наблюдают и тестируют в течение определенного периода времени, чтобы подтвердить безопасность.[6][11] Как правило, небольшое количество участников, обычно трое, вводят определенную дозу последовательно.[10] Если они не покажут неблагоприятный побочные эффекты и фармакокинетические данные примерно соответствуют прогнозируемым безопасным значениям, доза увеличивается, а затем новой группе субъектов вводится более высокая доза. Если у любого из трех участников наблюдается неприемлемая токсичность, дополнительное количество участников, обычно три, получают ту же дозу.[10] Это продолжается до тех пор, пока не будут достигнуты предварительно рассчитанные уровни фармакокинетической безопасности, или пока не начнут проявляться невыносимые побочные эффекты (в этот момент считается, что лекарство достигло предела). максимально переносимая доза (МПД)). Если наблюдается дополнительная неприемлемая токсичность, то повышение дозы прекращают, и эта доза или, возможно, предыдущая доза объявляется максимально переносимой дозой. Этот конкретный дизайн предполагает, что максимально переносимая доза достигается, когда примерно одна треть участников испытывает неприемлемую токсичность. Существуют вариации этого дизайна, но большинство из них похожи.[10]
Многократная возрастающая доза (фаза Ib)
Множественные исследования возрастающих доз исследуют фармакокинетику и фармакодинамику множественных доз препарата с целью изучения безопасности и переносимости. В этих исследованиях группа пациентов получает несколько низких доз препарата, в то время как образцы (крови и других жидкостей) собираются в различные моменты времени и анализируются, чтобы получить информацию о том, как препарат обрабатывается в организме. Затем доза увеличивается для других групп до заранее определенного уровня.[6][11]
Пищевой эффект
Короткое испытание, предназначенное для изучения любых различий в абсорбции препарата организмом, вызванных приемом пищи до введения препарата. Эти исследования обычно проводятся как перекрестное исследование, добровольцам давали две идентичные дозы препарата, пока постился, и после кормления.

Фаза II

После определения дозы или диапазона доз следующая цель - оценить, есть ли у препарата какие-либо биологическая активность или эффект.[10] Испытания фазы II проводятся на более крупных группах (50–300) и предназначены для оценки того, насколько хорошо действует препарат, а также для продолжения оценки безопасности фазы I в более широкой группе добровольцев и пациентов. Генетическое тестирование является обычным явлением, особенно когда есть данные об изменении скорости метаболизма.[10] Когда процесс разработки нового лекарства терпит неудачу, это обычно происходит во время испытаний фазы II, когда обнаруживается, что лекарство не работает, как планировалось, или оказывает токсическое действие.

Исследования фазы II иногда делят на фазу IIa и фазу IIb. Формального определения этих двух подкатегорий нет, но обычно:

  • Исследования фазы IIa обычно представляют собой пилотные исследования, предназначенные для демонстрации клинической эффективности или биологической активности (исследования «подтверждения концепции»);[12]
  • Исследования фазы IIb определяют оптимальную дозу, при которой лекарство проявляет биологическую активность с минимальными побочными эффектами (исследования с определением дозы).[12]

Дизайн исследования

Некоторые испытания фазы II разработаны как серия случаев, демонстрируя безопасность и активность препарата в выбранной группе участников. Другие испытания фазы II разработаны как рандомизированные контролируемые испытания, где одни пациенты получают лекарство / устройство, а другие - плацебо / стандартное лечение. В рандомизированных исследованиях фазы II было намного меньше пациентов, чем в рандомизированных исследованиях фазы III.

Пример: дизайн рака

На первом этапе исследователь пытается исключить препараты, которые не обладают биологической активностью или обладают низкой биологической активностью. Например, исследователь может указать, что препарат должен иметь некоторый минимальный уровень активности, скажем, у 20% участников. Если предполагаемый уровень активности составляет менее 20%, исследователь предпочитает не рассматривать этот препарат в дальнейшем, по крайней мере, не в этой максимально переносимой дозе. Если предполагаемый уровень активности превышает 20%, исследователь добавит больше участников, чтобы лучше оценить процент ответов. В типичном исследовании, исключающем 20% или меньше ответов, участвуют 14 участников. Если у первых 14 участников не наблюдается ответа, считается, что уровень активности препарата не превышает 20%. Количество добавленных дополнительных участников зависит от желаемой степени точности, но колеблется от 10 до 20. Таким образом, типичное исследование фазы II рака может включать менее 30 человек для оценки скорости ответа.[10]

Эффективность против эффективности

Когда в исследовании оценивается эффективность, его внимание уделяется тому, может ли лекарство, вводимое особым образом, описанным в исследовании, повлиять на интересующий результат (например, размер опухоли) в выбранной популяции (например, у онкологических больных без других текущих заболеваний). Когда исследование оценивает эффективность, оно определяет, повлияет ли лечение на болезнь. В исследовании эффективности важно, чтобы с участниками обращались так, как если бы лечение прописывалось на практике. Это означало бы, что в исследовании не должно быть аспектов, направленных на повышение соответствия, чем те, которые встречаются в повседневной клинической практике. Результаты в исследованиях эффективности также применимы в более общем плане, чем в большинстве исследований эффективности (например, чувствует ли пациент себя лучше, меньше ходит в больницу или дольше живет в исследованиях эффективности, в отличие от лучших результатов тестов или более низкого количества клеток в исследованиях эффективности). Обычно существует менее жесткий контроль над типом участников, которые должны быть включены в исследования эффективности, чем в исследованиях эффективности, поскольку исследователей интересует, окажет ли препарат широкий эффект на группу пациентов с этим заболеванием.

Степень успеха

Исторически сложилось так, что клинические программы фазы II имели самый низкий уровень успеха из четырех этапов разработки. В 2010 году процент исследований фазы II, которые перешли в фазу III, составлял 18%.[13] и только 31% кандидатов на развитие перешли из фазы II в фазу III, в большом исследовании испытаний, проведенных в течение 2006–2015 гг.[14]

Фаза III

Этот этап предназначен для оценки эффективности нового вмешательства и, следовательно, его ценности в клинической практике.[10] Исследования фазы III являются рандомизированными контролируемыми. многоцентровые исследования для больших групп пациентов (300–3000 или более в зависимости от изучаемого заболевания / состояния здоровья) и нацелены на окончательную оценку эффективности препарата по сравнению с текущим «золотым стандартом» лечения. Из-за своего размера и сравнительно большой продолжительности исследования фазы III являются наиболее дорогими, трудоемкими и трудными для разработки и проведения, особенно в отношении лечения хронический медицинские условия. Испытания фазы III хронических состояний или заболеваний часто имеют короткий период последующего наблюдения для оценки по сравнению с периодом времени, в течение которого вмешательство может быть использовано на практике.[10] Иногда это называют «предпродажной фазой», потому что она фактически измеряет реакцию потребителей на лекарство.

Обычной практикой является то, что определенные испытания фазы III будут продолжаться, пока нормативное заявление находится на рассмотрении в соответствующем регулирующем органе. Это позволяет пациентам продолжать получать, возможно, спасающие жизнь лекарства, пока они не будут куплены. Другие причины для проведения испытаний на этом этапе включают попытки спонсора «расширить этикетку» (показать, что препарат работает для дополнительных типов пациентов / заболеваний помимо первоначального использования, для которого препарат был одобрен для маркетинга), чтобы получить дополнительные данные о безопасности. , или в поддержку маркетинговых заявлений о препарате. Исследования на этой фазе классифицируются некоторыми компаниями как «Исследования фазы IIIB».[15]

Хотя это не требуется во всех случаях, обычно ожидается, что будет проведено по крайней мере два успешных испытания фазы III, демонстрирующих безопасность и эффективность лекарственного средства, чтобы получить одобрение соответствующих регулирующих органов, таких как FDA (США) или EMA (Евросоюз).

Как только лекарство оказывается удовлетворительным после испытаний фазы III, результаты испытаний обычно объединяются в большой документ, содержащий исчерпывающее описание методов и результатов исследований на людях и животных, производственных процедур, деталей рецептуры и срока годности. Этот набор информации составляет «нормативную документацию», которая предоставляется на рассмотрение в соответствующие регулирующие органы.[16] в разных странах. Они рассмотрят заявку и, если она будет приемлемой, дадут спонсору разрешение на продажу препарата.

Большинство лекарств, проходящих клинические испытания фазы III, могут продаваться в соответствии с нормами FDA с соответствующими рекомендациями и руководствами через Заявка на новый препарат (NDA), содержащий все производственные, доклинические и клинические данные. В случае сообщений о каких-либо побочных эффектах лекарства необходимо немедленно отозвать с рынка. Хотя большинство фармацевтических компаний воздерживаются от этой практики, нет ничего необычного в том, что многие лекарства проходят клинические испытания фазы III на рынке.[17]

Адаптивный дизайн

Дизайн отдельных исследований может быть изменен во время исследования - обычно во время фазы II или III - для согласования промежуточных результатов в пользу лечения, корректировки статистического анализа или для достижения раннего прекращения неудачного дизайна - процесс, называемый «адаптивным». дизайн".[18][19][20] Примеры - 2020 Всемирная организация здоровья Процесс солидарности, Европейская Испытание открытия, и Великобритания ВОССТАНОВЛЕНИЕ госпитализированных людей с тяжелой инфекцией COVID ‑ 19, каждый из которых применяет адаптивный дизайн для быстрого изменения параметров исследования по мере появления результатов экспериментальных терапевтических стратегий.[21][22][23]

Адаптивные дизайны в рамках продолжающихся фаз II – III клинических испытаний терапевтических кандидатов могут сократить продолжительность испытаний и использовать меньшее количество субъектов, возможно, ускорить принятие решений о досрочном прекращении или успехе, а также координировать изменения дизайна для конкретного испытания во всех странах мира.[20]

Степень успеха

Для вакцин вероятность успеха колеблется от 7% для кандидатов, не спонсируемых отраслью, до 40% для кандидатов, спонсируемых отраслью.[24]

Обзор средних показателей успешности клинических испытаний на различных этапах и различных заболеваниях за 2005-15 годы за 2019 год показал, что диапазон успешности составляет 5-14%.[25] Разделенные по изученным заболеваниям, испытания противораковых препаратов были успешными в среднем только на 3%, тогда как офтальмология лекарства и вакцины от инфекционные заболевания были успешными на 33%.[25] Испытания с использованием болезни биомаркеры, особенно в исследованиях рака, были более успешными, чем исследования без использования биомаркеров.[25]

Обзор 2010 года показал, что около 50% кандидатов в лекарственные препараты либо не прошли испытания фазы III, либо отклонены национальным регулирующим органом.[26]

Стоимость фазы II / III

Сумма денег, потраченных на исследования фазы II / III, зависит от множества факторов, в том числе изучаемой терапевтической области и типов клинических процедур как ключевых факторов; Исследования фазы II могут стоить до 20 миллионов долларов, а исследования фазы III - до 53 миллионов долларов.[27]

Фаза IV

Испытание фазы IV также известно как постмаркетинговое наблюдение суд, или неофициально как подтверждающее испытание. Испытания фазы IV включают наблюдение за безопасностью (фармаконадзор ) и постоянная техническая поддержка препарата после получения разрешения на продажу (например, после утверждения в соответствии с Программа ускоренного утверждения FDA ).[6] Исследования фазы IV могут потребоваться регулирующими органами или могут быть предприняты компанией-спонсором по конкурентным (поиск нового рынка для препарата) или по другим причинам (например, препарат не был протестирован на взаимодействие с другими препаратами или определенные группы населения, такие как беременные женщины, которые вряд ли будут подвергаться испытаниям).[2][6] Наблюдение за безопасностью предназначено для выявления любых редких или долгосрочных побочных эффектов у гораздо большей популяции пациентов и за более длительный период времени, чем это было возможно во время клинических испытаний фазы I-III.[6] Вредные эффекты, обнаруженные в ходе испытаний фазы IV, могут привести к прекращению продажи препарата или ограничению его использования в определенных целях; примеры включают церивастатин (торговые марки Baycol и Lipobay), троглитазон (Резулин) и рофекоксиб (Виокс).

Общая стоимость

Весь процесс разработки лекарства от доклинических исследований до маркетинга может занять от 12 до 18 лет и часто стоит более 1 миллиарда долларов.[28][29]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм «Процесс разработки лекарств». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 4 января 2018 г.. Получено 17 августа 2020.
  2. ^ а б c «Шаг 3. Клинические исследования». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 14 октября 2016 г.. Получено 1 февраля 2017.
  3. ^ CDER (Январь 2006 г.). «Исследовательские исследования IND» (PDF). Руководство для отрасли, исследователей и рецензентов. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Получено 2010-06-15. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  4. ^ Ланцет (июль 2009 г.). «Фаза 0 испытаний: платформа для разработки лекарств?». Ланцет. 374 (9685): 176. Дои:10.1016 / S0140-6736 (09) 61309-X. PMID  19616703. S2CID  30939770.
  5. ^ Фишер Дж. А. (март 2015 г.). «Кормление и кровотечение: институциональная банализация риска для здоровых добровольцев в фазе I фармацевтических клинических испытаний». Наука, технологии и человеческие ценности. 40 (2): 199–226. Дои:10.1177/0162243914554838. ЧВК  4405793. PMID  25914430.
  6. ^ а б c d е ж грамм «Виды и фазы клинических исследований». Американское онкологическое общество. 18 августа 2020 г.. Получено 15 сентября 2020.
  7. ^ «Словарь NCI». Национальный институт рака. 2011-02-02.
  8. ^ Ван ден Эйнде Б. Дж., Ван Барен Н., Борайн Дж. Ф. (2020). «Есть ли клиническое будущее у ингибиторов IDO1 после неэффективности эпакадостата при меланоме?». Ежегодный обзор биологии рака. 4: 241–256. Дои:10.1146 / annurev-Cancebio-030419-033635.
  9. ^ Шаму А.Е. (2008). «Миф об эквипойзе в клинических испытаниях фазы 1». Медицинский журнал Medscape. 10 (11): 254. ЧВК  2605120. PMID  19099004.(требуется регистрация)
  10. ^ а б c d е ж грамм час я Демец Д., Фридман Л., Фурберг С. (2010). Основы клинических испытаний (4-е изд.). Springer. ISBN  978-1-4419-1585-6.
  11. ^ а б Норфлит Э., Гад СК (2009). «Фаза I клинических испытаний». В Гад СК (ред.). Справочник по клиническим испытаниям. п. 247. ISBN  978-0-470-46635-3.
  12. ^ а б Юань Дж, Пан Х, Тонг Т, Си Д, Го В, Мезенбринк П. (2016). «Бесшовная фаза IIa / IIb и улучшенный адаптивный дизайн для определения дозы». Журнал биофармацевтической статистики. 26 (5): 912–23. Дои:10.1080/10543406.2015.1094807. ЧВК  5025390. PMID  26390951.
  13. ^ «Новые препараты, не прошедшие клинические испытания II и III фазы». Новости MedCity. 2011-06-02.
  14. ^ «Показатели успешности клинических разработок в 2006-2015 гг.» (PDF). bio.org. Получено 2018-02-11.
  15. ^ «Руководство для экспертных советов учреждений и клинических исследователей». Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 1999-03-16. Получено 2007-03-27.
  16. ^ Регулирующим органом в США является Управление по контролю за продуктами и лекарствами; в Канаде, Министерство здравоохранения Канады; в Евросоюз, то Европейское агентство по лекарствам; а в Японии Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения
  17. ^ Арканджело В.П., Петерсон А.М. (2005). Фармакотерапия для передовой практики: практический подход. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-0-7817-5784-3.
  18. ^ Ван Норман Г.А. (июнь 2019 г.). «Фаза II испытаний по разработке лекарств и адаптивному дизайну испытаний». JACC. Основы переводческой науки. 4 (3): 428–437. Дои:10.1016 / j.jacbts.2019.02.005. ЧВК  6609997. PMID  31312766.
  19. ^ «Адаптивные дизайны для клинических испытаний лекарственных средств и биопрепаратов: руководство для промышленности» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 1 ноября 2019 г.. Получено 3 апреля 2020.
  20. ^ а б Pallmann P, Bedding AW, Choodari-Oskooei B, Dimairo M, Flight L, Hampson LV и др. (Февраль 2018). «Адаптивные дизайны в клинических испытаниях: зачем их использовать, как проводить и сообщать о них». BMC Медицина. 16 (1): 29. Дои:10.1186 / s12916-018-1017-7. ЧВК  5830330. PMID  29490655.
  21. ^ Коток А (19 марта 2020 г.). «ВОЗ начинает испытания терапии Covid-19». Новости технологий: наука и предпринимательство. Получено 7 апреля 2020.
  22. ^ «Запуск европейского клинического испытания против COVID-19». INSERM. 22 марта 2020 г.. Получено 5 апреля 2020. Большая сила этого испытания - его «адаптивный» характер. Это означает, что от неэффективных экспериментальных методов лечения можно очень быстро отказаться и заменить их другими молекулами, полученными в результате исследовательских усилий. Таким образом, мы сможем вносить изменения в режиме реального времени в соответствии с последними научными данными, чтобы найти лучшее лечение для наших пациентов.
  23. ^ "ВОССТАНОВЛЕНИЕ". Получено 17 июн 2020.
  24. ^ Ло А., Сиа К., Вонг С. (14 мая 2020 г.). «Оценка вероятности успеха вакцины и других программ разработки противоинфекционных препаратов». Обзор Harvard Data Science Review. MIT Press (Спецвыпуск 1 - COVID-19). Дои:10.1162 / 99608f92.e0c150e8. Получено 11 августа 2020. мы видим, что в целом вероятность успеха (PoS) для программ разработки вакцин, спонсируемых промышленностью, составляет 39,6% ... Напротив, программы разработки вакцин, не спонсируемые промышленностью, имеют общий PoS только 6,8%
  25. ^ а б c Вонг, Чи Хим; Сиа, Киен Вэй; Ло, Эндрю В. (31.01.2018). «Оценка успешности клинических испытаний и связанных параметров». Биостатистика. 20 (2): 273–286. Дои:10.1093 / биостатистика / kxx069. ISSN  1465-4644. PMID  29394327. S2CID  3277297.
  26. ^ Эроусмит Дж (февраль 2011 г.). «Пробное наблюдение: фаза III и неудачные попытки подачи документов: 2007-2010 годы». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 10 (2): 87. Дои:10.1038 / nrd3375. PMID  21283095. S2CID  39480483.
  27. ^ Серткая А., Вонг Х. Х., Джессап А., Белече Т. (апрель 2016 г.). «Ключевые факторы затрат на фармацевтические клинические испытания в США». Клинические испытания. 13 (2): 117–26. Дои:10.1177/1740774515625964. PMID  26908540. S2CID  24308679.
  28. ^ Холланд Дж (2013). «Исправление нарушенного процесса разработки лекарств». Журнал коммерческой биотехнологии. 19. Дои:10,5912 / jcb588.
  29. ^ Адамс С.П., Брантнер В.В. (2006). «Оценка стоимости разработки нового лекарства: неужели это 802 миллиона долларов?». По вопросам здравоохранения. 25 (2): 420–8. Дои:10.1377 / hlthaff.25.2.420. PMID  16522582.