Разработка лекарств - Drug development

"Исследование наркотиков" перенаправляется сюда. Для журнала см. Исследования наркотиков (журнал).
Схема цикла открытия лекарств

Разработка лекарств это процесс создания нового фармацевтический препарат на рынок однажды соединение свинца был идентифицирован в процессе открытие лекарств. Это включает в себя доклинические исследования по микроорганизмам и животным, подача заявки на нормативный статус, например, через Соединенные Штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами для новый исследуемый препарат инициировать клинические испытания на людях, и может включать этап получения одобрение регулирующих органов с применение нового препарата продавать препарат.[1][2]

Разработка нового химического предприятия

В общих чертах процесс разработки лекарств можно разделить на доклиническую и клиническую работу.

Временная шкала, показывающая различные треки одобрения лекарств и фазы исследований[3]

Доклинические

Основная статья: Доклиническая разработка

Новые химические образования (NCEs, также известные как новые молекулярные образования или NMEs) - это соединения, которые возникают в процессе открытие лекарств. Они обладают многообещающей активностью против конкретной биологической мишени, которая важна при болезни. Однако о безопасности мало что известно, токсичность, фармакокинетика, и метаболизм этого НКЭ у человека. Задача разработки лекарств - оценить все эти параметры до клинических испытаний на людях. Еще одна важная цель разработки лекарств - рекомендовать дозу и график для первого использования в клинических испытаниях на людях ("первый человек «[FIH] или Первая доза для человека [FHD], ранее также известная как« первый человек »[FIM]).

Кроме того, при разработке лекарств необходимо установить физико-химические свойства NCE: его химический состав, стабильность и растворимость. Производители должны оптимизировать процесс, который они используют для производства химического вещества, чтобы они могли масштабироваться с медицинский химик производство миллиграммов, производство по килограмму и тонна шкала. Они дополнительно исследуют продукт на пригодность для упаковки в капсулы, таблетки, аэрозольные, внутримышечные инъекции, подкожные инъекции или внутривенный составы. Вместе эти процессы известны в доклинических и клинических исследованиях как химия, производство и контроль (CMC).

Многие аспекты разработки лекарств сосредоточены на удовлетворении нормативные требования органов лицензирования лекарственных средств. Как правило, они представляют собой ряд тестов, предназначенных для определения основных токсических свойств нового соединения перед его первым применением на людях. Законодательство требует проведения оценки токсичности для основных органов (воздействие на сердце и легкие, мозг, почки, печень и пищеварительную систему), а также воздействия на другие части тела, на которые может повлиять препарат ( например, кожа, если новое лекарство должно доставляться через кожу). Все чаще эти тесты проводятся с использованием in vitro методы (например, с изолированными клетками), но многие тесты можно провести только с использованием экспериментальных животных, чтобы продемонстрировать сложное взаимодействие метаболизма и воздействия лекарственного средства на токсичность.

Информация собирается из этого доклинического тестирования, а также информация о CMC и передается в регулирующие органы (в США - в FDA ), как Новый исследуемый препарат (IND) приложение. Если IND одобрен, разработка переходит в клиническую фазу.

Клиническая фаза

Клинические испытания включают три или четыре шага:[4]

  • Исследования фазы I, обычно на здоровых добровольцах, определяют безопасность и дозировку.
  • Испытания фазы II используются для получения первоначального представления об эффективности и дальнейшего изучения безопасности у небольшого числа пациентов, страдающих заболеванием, на которое нацелена NCE.
  • Испытания фазы III - это крупные решающие испытания для определения безопасности и эффективности у достаточно большого числа пациентов с целевым заболеванием. Если безопасность и эффективность будут надлежащим образом доказаны, клинические испытания могут остановиться на этом этапе и NCE перейдет к следующему этапу. применение нового препарата (NDA) этап.
  • Испытания фазы IV - это испытания после утверждения, которые иногда являются условием, устанавливаемым FDA, также называемыми исследованиями послепродажного наблюдения.

Процесс определения характеристик препарата не прекращается после того, как NCE начинает клинические испытания на людях. В дополнение к тестам, необходимым для того, чтобы новый препарат впервые попал в клинику, производители должны гарантировать, что любые долгосрочные или хронические токсические эффекты четко определены, включая воздействие на системы, которые ранее не контролировались (фертильность, репродуктивная система, иммунная система, среди прочих). Они также должны проверить соединение на его способность вызывать рак (канцерогенность тестирование).

Если в результате этих испытаний получается соединение с приемлемым профилем токсичности и безопасности, и компания может дополнительно продемонстрировать, что оно оказывает желаемый эффект в клинических испытаниях, то портфель доказательств NCE может быть представлен для утверждения на рынке в различных странах, где производитель планирует продать это. В Соединенных Штатах этот процесс называется «заявка на новое лекарство» или NDA.

Большинство НКП терпят неудачу при разработке лекарств либо потому, что они обладают неприемлемой токсичностью, либо потому, что они просто не оказывают желаемого эффекта на целевое заболевание, как показано в клинических испытаниях.

Тенденция к сбору биомаркеров и генетической информации от участников клинических испытаний и увеличение инвестиций компаний в эту область привела к тому, что к 2018 году эта информация была собрана в половине всех испытаний лекарственных средств, при этом распространенность среди онкологических исследований превысила 80%.[5]

Расходы

Основная статья: Стоимость разработки препарата

Одно исследование 2010 года оценило как капитализированные, так и наличные затраты на вывод на рынок одного нового препарата примерно в 1,8 млрд долларов США и 870 млн долларов США соответственно.[6] А медиана смета расходов на испытания 10 противораковых препаратов на 2015-16 гг. составила 648 миллионов долларов США.[7] В 2017 году средняя стоимость основного исследования по всем клиническим показаниям составила 19 миллионов долларов.[8] Средняя стоимость ключевой исследование, демонстрирующее его эквивалентность или превосходство над существующим одобренным препаратом, составило 347 миллионов долларов.[8]

Полная стоимость доставки нового препарата (т. Е. новое химическое соединение ) на рынок - от открытия через клинические испытания до утверждения - сложный и противоречивый. Обычно компании тратят от десятков до сотен миллионов долларов США.[8][9] Одним из элементов сложности является то, что широко разрекламированные окончательные цифры часто включают не только наличные расходы на проведение серии клинических испытаний фаз I-III, но и капитальные расходы длительного периода (10 или более лет), в течение которого компания должна оплачивать собственные расходы на доклиническое открытие лекарств.

При анализе затрат на разработку лекарств для 98 компаний за десятилетие средняя стоимость лекарства, разработанного и одобренного компанией, производящей одно лекарство, составила 350 миллионов долларов.[10] Но для компаний, которые одобрили от восьми до 13 препаратов в течение 10 лет, стоимость одного препарата достигла 5,5 миллиардов долларов, в основном из-за географического расширения маркетинга и текущих затрат на испытания фазы IV и постоянного мониторинга безопасности.[10]

Альтернативы разработке традиционных лекарств направлены на сотрудничество университетов, правительств и фармацевтической промышленности и оптимизацию ресурсов.[11]

Оценка

Характер проекта разработки лекарственного препарата характеризуется высокой коэффициент отсева, большие капитальные затраты и длительные сроки. Это делает оценку таких проектов и компаний сложной задачей. Не все методы оценки могут справиться с этими особенностями. Наиболее часто используемые методы оценки: чистая приведенная стоимость с поправкой на риск (rNPV), деревья решений, реальные варианты, или же сопоставимые.

Наиболее важными факторами создания стоимости являются стоимость капитала или используемая ставка дисконтирования, фаза такие атрибуты, как продолжительность, процент успеха и затраты, а также прогнозируемые продажи, включая стоимость товаров, а также расходы на маркетинг и продажи. Менее объективные аспекты, такие как качество управления или новизна технологии, должны быть отражены в денежные потоки оценка.[12][13]

Степень успеха

Теоретически кандидаты на создание нового лекарства для лечения болезни могут включать от 5000 до 10000 химических соединений. В среднем около 250 из них достаточно перспективны для дальнейшей оценки с использованием лабораторных тестов, мышей и других подопытных животных. Обычно около десяти из них подходят для испытаний на людях.[14] Исследование, проведенное Центр Тафтса по изучению разработки лекарств В ходе исследования 1980-х и 1990-х годов было обнаружено, что только 21,5 процента лекарств, испытание которых началось в Фазе I, в конечном итоге было одобрено для продажи.[15] В период с 2006 по 2015 год показатель успешности составил 9,6%.[16] Высокая частота неудач, связанная с разработкой фармацевтических препаратов, называется проблемой «скорости истощения». Чтобы избежать дорогостоящих неудач, необходимо тщательно принимать решения во время разработки лекарств.[17] Во многих случаях разумная программа и дизайн клинических испытаний могут предотвратить ложноотрицательные результаты. Хорошо спланированные исследования по подбору доз и сравнения с группой лечения плацебо и золотым стандартом играют важную роль в получении надежных данных.[18]

Вычислительные инициативы

Новые инициативы включают партнерство между правительственными организациями и промышленностью, такими как европейские Инициатива по инновационным лекарствам.[19] Соединенные штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами создал «Инициатива критического пути» для повышения инноваций в разработке лекарств,[20] и Прорыв в терапии назначение для ускорения разработки и регулятивного обзора лекарственных препаратов-кандидатов, для которых предварительные клинические данные показывают, что лекарство-кандидат может существенно улучшить терапию серьезного расстройства.[21]

В марте 2020 г. Министерство энергетики США, Национальный фонд науки, НАСА, промышленность и девять университетов объединили ресурсы для доступа к суперкомпьютерам из IBM в сочетании с ресурсами облачных вычислений от Hewlett Packard Enterprise, Amazon, Microsoft, и Google, за открытие лекарств.[22][23] Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID ‑ 19 также нацелен на прогнозирование распространения заболеваний, моделирование возможных вакцин и скрининг тысяч химических соединений для разработки вакцины или терапии COVID ‑ 19.[22][23][24] В мае 2020 года партнерство OpenPandemics - COVID ‑ 19 между Scripps Research и IBM Сетка мирового сообщества был запущен. Партнерство представляет собой проект распределенных вычислений, который «автоматически запустит моделируемый эксперимент в фоновом режиме [подключенных домашних компьютеров], который поможет предсказать эффективность конкретного химического соединения в качестве возможного лечения COVID ‑ 19».[25]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Стровел, Джеффри; Ситтампалам, Ситта; Coussens, Nathan P .; Хьюз, Майкл; Inglese, Джеймс; Курц, Эндрю; Андалиби, Али; Паттон, Лавонн; Остин, Крис; Балтэзор, Михаил; Беклофф, Майкл; Вайнгартен, Майкл; Вейр, Скотт (1 июля 2016 г.). «Руководство по открытию и разработке первых лекарств: для академических исследователей, сотрудников и начинающих компаний». Руководство по анализу. Eli Lilly & Company и Национальный центр развития переводческих наук. PMID  22553881.
  2. ^ Тейлор, Дэвид (2015). «Фармацевтическая промышленность и будущее разработки лекарств». Проблемы экологической науки и технологий. Королевское химическое общество: 1–33. Дои:10.1039/9781782622345-00001. ISBN  978-1-78262-189-8.
  3. ^ Кесслер, Дэвид А .; Фейден, Карин Л. (1995). «Быстрая оценка жизненно важных лекарств». Scientific American. 272 (3): 48–54. Bibcode:1995SciAm.272c..48K. Дои:10.1038 / scientificamerican0395-48. PMID  7871409.
  4. ^ Ciociola AA; и другие. (Май 2014 г.). «Как лекарства разрабатываются и одобряются FDA: текущий процесс и будущие направления». Am J Gastroenterol. 109 (5): 620–3. Дои:10.1038 / ajg.2013.407. PMID  24796999. S2CID  205100166.
  5. ^ Мисета, Эд (17 августа 2018 г.). «Генная терапия создает моральную дилемму для клинических исследователей». Клинический руководитель. Пенсильвания, США: VertMarkets, Inc.
  6. ^ Пол, Стивен М .; Мителка, Даниил С .; Данвидди, Кристофер Т .; Персингер, Чарльз С .; Munos, Bernard H .; Lindborg, Stacy R .; Шахт, Аарон Л. (2010). «Как повысить продуктивность НИОКР: великая задача фармацевтической промышленности». Обзоры природы Drug Discovery. 9 (3): 203–14. Дои:10.1038 / nrd3078. PMID  20168317. S2CID  1299234.
  7. ^ Прасад, Винай; Майланкоды, Шам (1 октября 2017 г.). «Расходы на исследования и разработки для вывода на рынок одного лекарства от рака и доходы после утверждения». JAMA Internal Medicine. 177 (11): 1569–1575. Дои:10.1001 / jamainternmed.2017.3601. ISSN  2168-6106. ЧВК  5710275. PMID  28892524.
  8. ^ а б c Мур, Томас Дж .; Чжан, Ханьчжэ; Андерсон, Джерард; Александр, Г. Калеб (1 октября 2018 г.). «Ориентировочная стоимость основных испытаний новых терапевтических агентов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, 2015-2016 гг.». JAMA Internal Medicine. 178 (11): 1451–1457. Дои:10.1001 / jamainternmed.2018.3931. ISSN  2168-6106. ЧВК  6248200. PMID  30264133.
  9. ^ Серткая, А; Wong, H.H .; Джессап, А; Белече, Т (2016). «Ключевые факторы затрат на фармацевтические клинические испытания в США». Клинические испытания. 13 (2): 117–26. Дои:10.1177/1740774515625964. PMID  26908540. S2CID  24308679.
  10. ^ а б Херпер, Мэтью (11 августа 2013 г.). «Стоимость создания нового лекарства составляет 5 миллиардов долларов, что подтолкнет большую фармацевтическую компанию к изменениям». Forbes, фармацевтика и здравоохранение. Получено 17 июля 2016.
  11. ^ Максмен А (2016). «Разрушая миф о миллиардных долларах: как сократить расходы на разработку лекарств». Природа. 536 (7617): 388–90. Bibcode:2016Натура.536..388М. Дои:10.1038 / 536388a. PMID  27558048.
  12. ^ Борис Богдан и Ральф Виллигер, «Оценка в естественных науках. Практическое руководство», 2008 г., 2-е издание, Springer Verlag.
  13. ^ Нильсен, Николай Хойер «Методы финансовой оценки биотехнологии», 2010. «Архивная копия» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2012-03-05. Получено 2014-11-25.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  14. ^ Стратманн, доктор Х.Г. (сентябрь 2010 г.). «Плохая медицина: когда медицинские исследования идут не так». Аналоговая научная фантастика и факты. CXXX (9): 20.
  15. ^ «Затраты на НИОКР растут». Медицинский маркетинг и СМИ. 38 (6): 14. 1 июня 2003 г. Архивировано с оригинал 18 октября 2016 г.
  16. ^ «Показатели успешности клинических разработок в 2006-2015 гг.» (PDF). БИО отраслевой анализ. Июнь 2016 г.
  17. ^ Ван Ю. (2012). «Извлечение знаний из неудачных программ разработки». Фарм Мед. 26 (2): 91–96. Дои:10.1007 / BF03256897. S2CID  17171991.
  18. ^ Гершель, М. (2012). «Портфельные решения на раннем этапе развития: не выкидывайте ребенка с водой из ванны». Фарм Мед. 26 (2): 77–84. Дои:10.1007 / BF03256895. S2CID  15782597. Архивировано из оригинал на 2012-06-16. Получено 2012-06-12.
  19. ^ «Об инициативе в области инновационных лекарственных средств». Европейская инициатива в области инновационных лекарственных средств. 2020 г.. Получено 24 января 2020.
  20. ^ «Инициатива критического пути». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 23 апреля 2018 г.. Получено 24 января 2020.
  21. ^ «Терапия прорыва». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 4 января 2018 г.. Получено 24 января 2020.
  22. ^ а б Шенкленд, Стивен (23 марта 2020 г.). «Шестнадцать суперкомпьютеров борются с лечением коронавируса в США». CNET. ViacomCBS. Получено 27 апреля 2020.
  23. ^ а б «Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID-19». Консорциум высокопроизводительных вычислений COVID-19. 2020 г.. Получено 2020-04-27.
  24. ^ Маршалл, С. Ф (2019). «Открытие и разработка лекарств на основе моделей: текущая передовая практика в отрасли, нормативные ожидания и перспективы на будущее». CPT: фармакометрия и системная фармакология. 8 (2): 87–96. Дои:10.1002 / psp4.12372. ЧВК  6389350. PMID  30411538.
  25. ^ «OpenPandemics - COVID-19». IBM. 2020 г.. Получено 18 мая 2020.

внешняя ссылка