Открытие и разработка глифлозинов - Discovery and development of gliflozins

Глифлозины класс препаратов для лечения диабет 2 типа (T2D). Они действуют, подавляя котранспортер натрия / глюкозы 2 (SGLT-2) и поэтому также называются ингибиторами SGLT-2. Эффективность препарата зависит от почечной экскреции и предотвращает глюкоза от попадания в кровоток, продвигая глюкозурия. Механизм действия инсулино-независимый.

Три препарата были приняты Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в Соединенные Штаты; дапаглифлозин, канаглифлозин и эмпаглифлозин. Канаглифлозин был первым ингибитором SGLT-2, который был одобрен FDA в марте 2013 года. Дапаглифлозин и эмпаглифлозин были приняты в 2014 году.

Вступление

Роль почек в гомеостазе глюкозы

Есть по крайней мере четыре члена семейства генов SLC-5, которые являются вторичными активными переносчиками глюкозы. Белки-переносчики натрия глюкозы SGLT-1 и SGLT-2 - два главных члена семьи. Эти два члена находятся в почки, среди других перевозчиков, и являются там основными совместными перевозчиками, связанными с содержание сахара в крови. Они играют роль в реабсорбции глюкозы почками и всасывании глюкозы в кишечнике.[1][2]

Глюкоза в крови свободно фильтруется клубочки и SGLT-1 и SGLT-2 реабсорбируют глюкозу в почках и возвращают ее в клетки кровообращения. SGLT-2 отвечает за 90% реабсорбции, а SGLT-1 - за остальные 10%.[1][3]

Белок SGLT-2

Ко-транспортер натрия / глюкозы (SGLT ) белки связаны с клеточная мембрана и играют роль транспортировки глюкозы через мембрану в клетки, против градиент концентрации глюкозы. Это делается с помощью градиента натрия, производимого натрием / калием. АТФаза насосы, поэтому в то же время в клетки транспортируется глюкоза, и натрий тоже. Поскольку он против градиента, для его работы требуется энергия. Белки SGLT вызывают реабсорбция глюкозы от клубочковый фильтрат, независим от инсулин.[1][3][4]

SGLT-2 является членом семейства транспортеров глюкозы и является транспортером глюкозы с низким сродством и высокой емкостью. SGLT-2 в основном экспрессируется в сегментах S-1 и S-2 проксимальных почечных канальцев, где абсорбируется большая часть отфильтрованной глюкозы. SGLT-2 играет роль в регуляции глюкозы и отвечает за большую часть реабсорбции глюкозы в почках.[1][5]

При диабете увеличивается концентрация внеклеточной глюкозы, и этот высокий уровень глюкозы приводит к усиление регулирования SGLT-2, что в свою очередь приводит к большему всасыванию глюкозы в почках. Эти эффекты вызывают поддержание гипергликемия.[6] Поскольку натрий всасывается одновременно с глюкозой через SGLT-2, активация SGLT-2, вероятно, приводит к развитию или поддержанию гипертония. В исследовании, где крысам давали рамиприл или же лозартан, уровни белка SGLT-2 и мРНК были значительно сокращены. У пациентов с диабетом часто возникает гипертензия, поэтому это может иметь отношение к этому заболеванию.[1]

Лекарства, которые ингибируют котранспортер натрия / глюкозы 2, подавляют реабсорбцию глюкозы почками, что приводит к усилению экскреции глюкозы с мочой и снижению уровня глюкозы в крови. Они работают независимо от инсулина и могут снижать уровень глюкозы, не вызывая гипогликемии или увеличения веса.[1][7]

Открытие

Средневековые врачи обычно пробовали мочу и писали беседы о своих наблюдениях. Врач, который изначально думал[кем? ] который сахарный диабет был почечная недостаточность из-за глюкозы, содержащейся в моча очевидно, потеряно для истории. После открытия инсулина основное внимание при лечении диабета было сосредоточено на поджелудочная железа. Традиционные фокусы терапевтических стратегий при диабете заключались в усилении секреции эндогенного инсулина и улучшении чувствительность к инсулину. В предыдущее десятилетие[когда? ] роль почек в развитии и поддержании высокого уровня глюкозы была изучена. Роль почек привела к разработке лекарств, которые ингибируют белок транспортера 2 натрия / глюкозы. Каждый день примерно 180 г глюкозы фильтруется через клубочки и теряется с первичной мочой у здоровых взрослых, но более 90% глюкозы, которая первоначально фильтруется, реабсорбируется системой высокой емкости, контролируемой SGLT-2, в раннем извитом сегменте проксимальных канальцев. Почти вся оставшаяся отфильтрованная глюкоза реабсорбируется транспортером натрия / глюкозы 1, поэтому при нормальных обстоятельствах почти вся отфильтрованная глюкоза будет реабсорбироваться и менее 100 мг глюкоза попадает в мочу людей, не страдающих диабетом.[8][9]

Флоризин

Флоризин

Флоризин это соединение, известное уже более века. Это природный ботанический глюкозид что производит почечная глюкозурия и блокирует всасывание глюкозы в кишечнике за счет ингибирования натрия / глюкозы сторонники расположен в проксимальном почечном канальце и слизистой оболочке тонкий кишечник. Флоризин был впервые выделен в 1835 году и впоследствии был обнаружен как мощный, но довольно неселективный ингибитор белков SGLT-1 и SGLT-2.[10][11][12]

Флоризин обладал очень интересными свойствами, и результаты исследований на животных были обнадеживающими, он улучшал чувствительность к инсулину и у диабетиков. модели крыс казалось, что уровень глюкозы в моче повышается, а также нормальная концентрация глюкозы в плазме происходит без гипогликемии. К сожалению, несмотря на эти свойства, флоризин недостаточно подходил для клиническая разработка по нескольким причинам. У Флоризина очень плохая пероральная биодоступность как это разбито в желудочно-кишечный тракт, поэтому его следует вводить парентерально. Флоретин, активный метаболит флоризина, является мощным ингибитором стимулирующих переносчики глюкозы и флоризин, по-видимому, приводит к серьезным нежелательным явлениям в желудочно-кишечном тракте, таким как понос и обезвоживание. По этим причинам флоризин никогда не применялся у людей.[10][12][13]

Хотя флоризин не подходил для дальнейшего клинические испытания, он сыграл важную роль в разработке ингибиторов SGLT-2. Это послужило основой для признания ингибиторов SGLT с улучшенными профилями безопасности и переносимости. Например, ингибиторы SGLT не связаны с нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, и их биодоступность намного выше.[4][12][13]

Ингибирование SGLT-2 приводит к лучшему контролю уровня глюкозы, более низкому инсулину, более низкому артериальное давление и мочевая кислота уровни и увеличивает расход калорий. Некоторые данные подтверждают гипотезу о том, что ингибирование SGLT-2 может иметь прямое ренопротекторное действие. Это включает действия по ослаблению трубчатых гипертрофия и гиперфильтрация, связанная с диабетом, и для снижения токсичности глюкозы в канальцах. Ингибирование SGLT-2 после лечения дапаглифлозином снижает способность канальцев к реабсорбции глюкозы примерно на 30–50%.[8]

Разработка лекарств

Флоризин состоит из глюкозы часть и два ароматические кольца (фрагмент агликона), к которому присоединяется алкил распорка. Первоначально флоризин был выделен для лечения лихорадки и инфекционных заболеваний, в частности малярия. В соответствии с Майкл Наук и его партнеров в 1950-х годах были проведены исследования флоризина, которые показали, что он может блокировать транспорт сахара в почках, тонком кишечнике и некоторых других тканях. В начале 1990-х котранспортер натрия / глюкозы 2 был полностью охарактеризован, поэтому механизм действия флоризина стал предметом реального интереса. В более поздних исследованиях было сказано[кем? ] что сахароблокирующие эффекты флоризина были связаны с ингибированием белков котранспортера натрия / глюкозы.[1][4][9][11]

Большинство зарегистрированных ингибиторов SGLT-2 являются глюкозид аналоги, которые можно отнести к о-арилглюкозиду, встречающемуся в природе. Проблема с использованием о-глюкозиды как ингибиторы SGLT-2 - нестабильность, деградация которой может быть отслежена β-глюкозидаза в тонком кишечнике. По этой причине о-глюкозиды, принимаемые перорально, должны быть пролекарство сложные эфиры. Эти пролекарства претерпевают изменения в организме, приводящие к углерод-углеродная связь между глюкозой и агликон часть так с-глюкозид образуются из о-глюкозидов. С-глюкозиды имеют фармакокинетический профиль, отличный от о-глюкозидов (например, период полураспада и продолжительность действия) и не разлагаются β-глюкозидазой. Первым открытым с-глюкозидом был препарат дапаглифлозин.[1][14][15] Дапаглифлозин был первым высокоселективным ингибитором SGLT-2, одобренным Европейское агентство по лекарствам.[16] Все ингибиторы SGLT-2, находящиеся в клинической разработке, являются пролекарства которые должны быть преобразованы в активную форму «А» для активности.[9]

Т-1095

Структура Т-1095

Поскольку Флоризин является неселективным ингибитором с плохой пероральной биодоступностью, было синтезировано производное флоризина, получившее название Т-1095. Т-1095 - это метилкарбонат пролекарство, которое всасывается в кровоток при пероральном приеме и быстро превращается в печени в активный метаболит Т-1095А.[1][9] Подавляя SGLT-1 и SGLT-2, экскреция глюкозы с мочой у животных с диабетом увеличилась. Т-1095 не находился в клинической разработке, вероятно, из-за ингибирования SGLT-1.[1] но неселективные ингибиторы SGLT также могут блокировать транспортер глюкозы 1 (GLUT-1). Поскольку 90% отфильтрованной глюкозы реабсорбируется через SGLT-2, исследования были сосредоточены именно на SGLT-2. Ингибирование SGLT-1 также может привести к генетическому заболеванию. мальабсорбция глюкозы-галактозы, для которого характерен сильный понос.[9][17]

ISIS 388626

Согласно предварительным данным нового метода ингибирования SGLT-2, антисмысловой олигонуклеотид ISIS 388626 улучшил уровень глюкозы в плазме у грызунов и собак за счет снижения мРНК экспрессия в проксимальных почечных канальцах до 80% при введении один раз в неделю. На SGLT-1 это не повлияло. Результаты исследования длительного использования ISIS 388626 в нечеловеческие приматы наблюдается более чем 1000-кратное увеличение глюкозурия без сопутствующей гипогликемии. Это увеличение глюкозурии может быть связано с дозозависимым снижением экспрессии SGLT-2, где самая высокая доза приводила к снижению более чем на 75%.[9] В 2011, Ionis Pharmaceuticals инициировал клиническое исследование фазы 1 с ISIS-SGLT-2RX, 12-нуклеотидным антисмысловым олигонуклеотид.[18] Результаты этого исследования были опубликованы в 2017 году, и лечение было «связано с неожиданными почечными эффектами». Авторы пришли к выводу, что «прежде чем концепция антисмыслового блокирования SGLT2 с помощью ISIS 388626 может быть исследована дальше, необходимы дополнительные доклинические данные, чтобы оправдать дальнейшие исследования». [19]

Активность ингибиторов SGLT-2 в контроле гликемии

Майкл Наук рассказывает, что метаанализ исследований активности ингибиторов SGLT-2 в контроле гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа показывает улучшение контроля глюкозы по сравнению с плацебо, метформин, сульфонилмочевина, тиазолидиндионы, инсулин и многое другое. В HbA1c был исследован после приема ингибиторов SGLT-2 отдельно (в качестве монотерапии) и в качестве дополнительной терапии к другим лекарствам от диабета. В качестве ингибиторов SGLT-2 использовались дапаглифлозин, канаглифлозин и другие препараты того же класса. Мета-анализ был взят из исследований в диапазоне от нескольких недель до более 100 недель.[4]

Подведенные итоги показали, что 10 мг дапаглифлозина показали больший эффект, чем плацебо, в контроле глюкозы при введении в течение 24 недель. Однако не было показано худшей эффективности 10 мг дапаглифлозина при использовании в качестве дополнительной терапии к метформину по сравнению с глипизид после использования в течение 52 недель. 10 мг дапаглифлозина не показали меньшей эффективности по сравнению с метформином, когда оба лекарства принимались в виде монотерапия на 24 недели.[4]

Результаты метаанализа при исследовании канаглифлозина показали, что по сравнению с плацебо канаглифлозин влияет на HbA1c. Исследования метаанализа также показали, что 10 мг и 25 мг эмпаглифлозина улучшили HbA1c по сравнению с плацебо.[4]

Взаимосвязь структура-деятельность (SAR)

В агликоны как флоризин, так и дапаглифлозин оказывают слабое ингибирующее действие на SGLT-1 и SGLT-2. Два синергетический силы участвуют в связывании ингибиторов с SGLT. Различные сахара на агликоне будут влиять и изменять его ориентацию в вестибюле доступа, поскольку одна из сил, участвующих в связывании, - это связывание сахара с сайтом глюкозы. Другая сила - это связывание агликона, которое влияет на аффинность связывания всего ингибитора.[14]

Обнаружение Т-1095 привело к расследованию[когда? ] о том, как повысить эффективность, селективность и биодоступность при пероральном введении путем добавления различных заместителей к гликозидному ядру. В качестве примера мы можем взять изменение о-гликозидов на с-гликозиды путем создания углерод-углеродной связи между глюкозой и агликоновым фрагментом. С-глюкозиды более стабильны, чем о-глюкозиды, что приводит к изменению периода полураспада и продолжительности действия. Эти модификации также привели к большей специфичности SGLT-2.[9] С-глюкозиды, имеющие гетероциклический кольцо на дистальном или проксимальном кольце лучше, когда дело доходит до антидиабетического эффекта и физико-химический функции все вместе.[3][20] С-глюкозидный подшипник тиазол на дистальном кольце канаглифлозин показал хорошие физико-химические свойства, которые могут привести к клиническому развитию, но при этом обладает такой же антидиабетической активностью, что и дапаглифлозин, как показано в таблицах 1 и 2.

Сонг и его партнеры получили соединение тиазола, начав с карбоксильной кислоты. Работая с этим, им потребовалось три этапа, чтобы получить такое соединение, как дапаглифлозин, с тиазольным кольцом. Тормозящее действие соединений на SGLT-2 было испытано Сонгом и его партнерами. В таблицах 1, 2 и 3 IC50 значение изменяется в зависимости от того, какое соединение находится в положении кольца, в области C-4 проксимального фенильного кольца и от того, как соотносится тиазольное кольцо.[3]

Многие соединения дали разные IC50 значение в позиции кольца в in vitro Мероприятия. Например, была большая разница, если была н-пентильная группа (IC50 = 13,3 нМ), н-бутил (IC50 = 119 нМ), фенил с 2-фурилом (IC50 = 0,720) или 3-тиофенил (IC50 = 0,772). Как видно из таблицы 1, in vitro активность увеличивается в зависимости от того, какое соединение связано с дистальным кольцом (учитывая, что в области C-4 проксимального фенильного кольца находится атом Cl).[3]

Таблица 1: Различия в in vitro активность в зависимости от того, какое соединение связано с дистальным кольцом.

Mynd fyrir toflu1.png

рIC50 (нМ)[3]Мероприятия[3]
Bygging 1.png0.720in vitro активность улучшилась *
Bygging 2.png1.14in vitro активность улучшилась *
Bygging 3.png13.3По мере увеличения количества атомов углерода значение IC-50 колеблется.
1-Methoxy-n-butane.png19.6in vitro активность снизилась *
Bygging 5.png21.2in vitro активность снизилась *

* компаратор по этильной группе (IC50 = 16,7)

В таблице 2 in vitro активность изменяется в зависимости от соединения в области C-4 проксимального фенильного кольца (X). Небольшие метильные группы или другие атомы галогена в положении C-4 дали IC50 в пределах 0,72–36,7 (при условии, что фенил с 2-фурилом находится в положении кольца).[3]

Таблица 2: Различия в in vitro активность в зависимости от того, какое соединение находится в области C-4 проксимального фенильного кольца.

Mynd fyrir toflu2.png

Икс[3]IC50 (нМ)[3]
Cl0.720
Мне1.43
F6.11
ЧАС22.6
CN36.7

Таблица 3: Разница в IC50 значение зависит от того, как соотносится тиазольное кольцо (в структуре больше ничего не изменяется (X = Cl, R = фенил с 2-фурилом).

СложныйIC50 (нМ)[3]
Mynd fyrir toflu3-1.png0.720
Mynd fyrir toflu3-2.png1.11

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j Nair, S .; Wilding, J.P.H. (2010). «Ингибиторы котранспортера глюкозы 2 натрия как новое средство лечения сахарного диабета». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 95 (1): 34–42. Дои:10.1210 / jc.2009-0473. PMID  19892839.
  2. ^ Райт, E.M .; Hirayama, B.A .; Лоо, Д.Ф. (2007). «Активный транспорт сахара в здоровье и болезни». Журнал внутренней медицины. 261 (1): 32–43. Дои:10.1111 / j.1365-2796.2006.01746.x. PMID  17222166.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k Сон, Гуанг-Сеоп; Ли, Сук Хо; Ким, Мин Джу; Со, Хи Чжон; Ли, Чунвон; Ли, Сун-Хан; Юнг, Мён Ын; Сын, Ын-Юнг; Ли, Мин У; Ким, Чонмин; Ли, Джинхва (10 февраля 2011 г.). «Синтез и SAR тиазолилметилфенил глюкозида в качестве ингибиторов нового арилглюкозида SGLT2». Письма о медицинской химии ACS. 2 (2): 182–187. Дои:10.1021 / Ml100256c. ЧВК  4018110. PMID  24900297.
  4. ^ а б c d е ж Наук, Майкл (2014). «Обновленная информация о разработках с ингибиторами SGLT2 в лечении диабета 2 типа». Дизайн, разработка и терапия лекарств. 8: 1335–1380. Дои:10.2147 / DDDT.S50773. ЧВК  4166348. PMID  25246775.
  5. ^ Касичаянула, Сринирандж; Лю, Сяони; Пе Бенито, Мелани; Яо, Мин; Пфистер, Марк; LaCreta, Frank P .; Хамфрис, Уильям Гриффит; Бултон, Дэвид В. (2013). «Влияние функции почек на экспозицию, метаболизм и фармакодинамику дапаглифлозина у здоровых людей и пациентов с сахарным диабетом 2 типа». Британский журнал клинической фармакологии. 76 (3): 432–444. Дои:10.1111 / bcp.12056. ЧВК  3769670. PMID  23210765.
  6. ^ Медиавилла Браво, Дж. Дж. (Июль 2014 г.). "Aportaciones de los SGLT-2 y nuevos fármacos envestigación". SEMERGEN - Medicina de Familia. 40: 34–40. Дои:10.1016 / S1138-3593 (14) 74388-6.
  7. ^ Уэйли, Жан; Тирменштейн; Рейли; Паучер; Сайе; Парих; Список (2012). «Нацеливание на почки и экскрецию глюкозы с помощью дапаглифлозина: доклинические и клинические доказательства ингибирования SGLT2 как нового варианта лечения сахарного диабета 2 типа». Диабет, метаболический синдром и ожирение: цели и терапия. 5: 135–48. Дои:10.2147 / DMSO.S22503. ЧВК  3422910. PMID  22923998.
  8. ^ а б Томас, М. К. (24 июля 2014 г.). «Почечные эффекты дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа». Терапевтические достижения в эндокринологии и метаболизме. 5 (3): 53–61. Дои:10.1177/2042018814544153. ЧВК  4132377. PMID  25126408.
  9. ^ а б c d е ж грамм Идрис, Искандар; Доннелли, Ричард (2009). «Ингибиторы ко-транспортера-2 натрия и глюкозы: новый класс пероральных противодиабетических препаратов». Диабет, ожирение и метаболизм. 11 (2): 79–88. Дои:10.1111 / j.1463-1326.2008.00982.x. PMID  19125776.
  10. ^ а б Ehrenkranz, Joel R. L .; Льюис, Норман Дж .; Рональд Кан, C .; Рот, Джесси (2005). «Флоризин: обзор». Исследования и обзоры диабета / метаболизма. 21 (1): 31–38. Дои:10.1002 / дмрр.532. PMID  15624123.
  11. ^ а б Чао, Эдвард С .; Генри, Роберт Р. (28 мая 2010 г.). «Ингибирование SGLT2 - новая стратегия лечения диабета». Обзоры природы Drug Discovery. 9 (7): 551–559. Дои:10.1038 / nrd3180. PMID  20508640.
  12. ^ а б c МакГилл, Джанет Б. (12 апреля 2014 г.). «Ингибитор SGLT2 эмпаглифлозин для лечения сахарного диабета 2 типа: обзор от лаборатории до постели». Лечение диабета. 5 (1): 43–63. Дои:10.1007 / s13300-014-0063-1. ЧВК  4065283. PMID  24729157.
  13. ^ а б Бхартия, Митхун; Тахрани, Абд А .; Барнетт, Энтони Х. (2011). «Ингибиторы SGLT-2 в разработке для лечения диабета 2 типа». Обзор диабетических исследований. 8 (3): 348–354. Дои:10.1900 / RDS.2011.8.348. ЧВК  3280669. PMID  22262072.
  14. ^ а б Hummel, C. S .; Lu, C .; Liu, J .; Ghezzi, C .; Hirayama, B.A .; Loo, D. D. F .; Кепе, В .; Barrio, J. R .; Райт, Э. М. (21 сентября 2011 г.). «Структурная селективность ингибиторов SGLT человека». AJP: Клеточная физиология. 302 (2): C373 – C382. Дои:10.1152 / ajpcell.00328.2011. ЧВК  3328840. PMID  21940664.
  15. ^ Ли, Ань-Ронг; Чжан, Цзянь; Гринберг, Джоанна; Ли, TaeWeon; Лю, Цзивэнь (2011). «Открытие неглюкозидных ингибиторов SGLT2». Письма по биоорганической и медицинской химии. 21 (8): 2472–2475. Дои:10.1016 / j.bmcl.2011.02.056. PMID  21398124.
  16. ^ Кайперс, Дж; Матье, C; Бенхалима, К. (2013). «Ингибиторы SGLT2: новый класс для лечения диабета 2 типа с введением ингибиторов SGLT-2 в клиническую практику». Acta Clinica Belgica. 68 (4): 287–93. Дои:10.2143 / acb.3349. PMID  24455799.
  17. ^ Львов, Биньхуа; Сюй, Байхуа; Фэн, Ян; Пэн, Кун; Сюй, Ге; Ду, Цзиянь; Чжан, Лили; Чжан, Вэньбинь; Чжан, Тин; Чжу, Лянчэн; Дин, Хайфэн; Шэн, Зелин; Велихинда, Аджит; Сид, Брайан; Чен, Юаньвэй (декабрь 2009 г.). «Исследование O-спирокетальных C-арилглюкозидов в качестве новых и селективных почечных натрий-зависимых ингибиторов ко-переносчика глюкозы 2 (SGLT2)». Письма по биоорганической и медицинской химии. 19 (24): 6877–6881. Дои:10.1016 / j.bmcl.2009.10.088. PMID  19896374.
  18. ^ "Isis начинает фазу 1 клинических испытаний антисмыслового препарата SGLT2".
  19. ^ ван Меер Л., ван Донген М., Мёрланд М., де Кам М., Коэн А., Бургграаф Дж. (февраль 2017 г.). «Новый ингибитор SGLT2: первые исследования антисмыслового соединения на людях связаны с неожиданными почечными эффектами». Pharmacol Res Perspect. 5 (1): e00292. Дои:10.1002 / prp2.292. ЧВК  5461644. PMID  28596840.
  20. ^ Пак, Ын-Юнг; Конг, Ёнгю; Ли, Джун Сон; Ли, Сун-Хан; Ли, Джинхва (январь 2011 г.). «Исследование SAR относительно глюкозной составляющей в новых ингибиторах C-арилглюкозида SGLT2». Письма по биоорганической и медицинской химии. 21 (2): 742–746. Дои:10.1016 / J.Bmcl.2010.11.115. PMID  21193308.