Открытие и разработка прямых ингибиторов тромбина - Discovery and development of direct thrombin inhibitors

Прямые ингибиторы тромбина (DTI) - это класс антикоагулянт препараты, которые можно использовать для профилактики и лечения эмболии и сгустки крови вызвано различными болезни. Они тормозят тромбин, а сериновая протеаза что влияет на коагуляция каскадировать разными способами. DTI стремительно развиваются с 90-х годов. Благодаря технологическим достижениям в генной инженерии производство рекомбинантных гирудин стало возможным, что открыло двери для этой новой группы наркотиков. Перед использованием DTI терапия и профилактика уровень антикоагуляции оставался неизменным более 50 лет с использованием гепарин производные и варфарин которые имеют несколько хорошо известных недостатков. DTI все еще находятся в стадии разработки, но фокус исследований сместился в сторону ингибиторы фактора Ха, или даже двойные ингибиторы тромбина и fXa, которые имеют более широкий механизм действия как путем подавления фактор IIa (тромбин) и Ха. Недавний обзор патентов и литературы по ингибиторам тромбина продемонстрировал, что разработка аллостерических и мульти-механических ингибиторов может привести к созданию более безопасного антикоагулянта.[1]

История

Hirudo medicinalis

Антикоагулянт терапия имеет долгую историю. В 1884 г. Джон Берри Хейкрафт описал вещество, обнаруженное в слюне пиявок, Hirudo medicinalis, обладающие антикоагулянтным действием. Он назвал это вещество «Гирудин ’От латинского названия. Использование лечебных пиявок восходит к древнему Египту.[2] В начале 20 века Джей Маклин, Л. Эммет Холт-младший и Уильям Генри Хауэлл обнаружил антикоагулянт гепарин, который они изолировали из печени (hepar).[3] Гепарин остается одним из самых эффективных антикоагулянтов и до сих пор используется, хотя имеет свои недостатки, такие как необходимость: внутривенный администрирование и наличие переменной кривая доза-ответ из-за значительного связывания с белками.[4] В 80-е годы низкомолекулярный гепарин (LMWH) были разработаны. Они получены из гепарина путем ферментативной или химической деполимеризации и обладают лучшими фармакокинетическими свойствами, чем гепарин.[5] В 1955 году первое клиническое использование варфарин, антагонист витамина К. Варфарин первоначально использовался в качестве крысиного яда в 1948 году и считался небезопасным для человека, но попытка самоубийства показала, что он относительно безопасен для людей. Антагонисты витамина К являются наиболее часто используемыми пероральными антикоагулянтами сегодня, а варфарин был 11-м наиболее назначаемым препаратом в США в 1999 г.[3] и фактически является наиболее широко назначаемым пероральным антикоагулянтом во всем мире.[6] Однако у варфарина, как и у гепарина, есть свои недостатки, такие как узкий терапевтический индекс и несколько продуктов питания и наркотиков взаимодействия и это требует регулярного контроля антикоагуляции и корректировки дозы.[4][7] Поскольку и гепарин, и варфарин имеют свои недостатки, поиск альтернативных антикоагулянтов продолжался, и DTI оказались достойными конкурентами. Первым DTI был гирудин, который стал более доступным с генная инженерия. Сейчас он доступен в рекомбинантной форме в виде лепирудина (Refludan) и дезирудина (Revasc, Iprivask). Развитие других DTI последовало за аналогом гирудина, бивалирудином, а затем с низкомолекулярными DTI.[4] Однако такие DTI также имели побочные эффекты, такие как кровотечения и токсичность для печени, и их долгосрочные эффекты вызывали сомнения.

Механизм действия

Каскад свертывания крови

Каскад коагуляции

Когда кровеносный сосуд разрывается или получает травму, фактор VII вступает в контакт с тканевые факторы который запускает процесс, называемый кровью коагуляция каскад. Его цель - остановить кровотечение и восстановить поврежденные ткани. Когда этот процесс слишком активен из-за различных проблем, существует риск сгустки крови или эмболии увеличивается. Как видно из названия, каскад - это многоэтапная процедура, в которой основной продукт тромбин производится путем активации различных проферменты (в основном сериновые протеазы) на каждом этапе каскада. Тромбин имеет несколько целей, но в основном он превращает растворимые вещества. фибриноген к нерастворимому фибрин сложный.[8] Кроме того, он активирует факторы V, VIII и XI, все путем разбиения последовательностей GlyGlyGlyValАрг-ГлиPro и PhePheSerAlaАрг-ГлиЕго, выборочно между Аргинин (Арг) и Глицин (Гли).[9] Эти факторы производят больше тромбина. Тромбин также активирует фактор XIII который стабилизирует фибриновый комплекс и, следовательно, сгусток, и стимулирует тромбоциты, которые помогают при коагуляции. Учитывая такое широкое действие тромбина, он считается хорошим мишень для наркотиков для антикоагулянтов, таких как гепарин, варфарин и DTI, и антиагрегантных препаратов, таких как аспирин.[8][10][11]

Участок связывания

Тромбин находится в сериновая протеаза семья. Имеет 3 переплета домены с которой связываются препараты, ингибирующие тромбин. Эти протеазы имеют глубокую узкую щель в качестве активный сайт связывания который состоит из двух β-ствол субдомены, составляющие поверхностный зазор, связывающий субстрат пептиды. Поверхность в зазоре, кажется, имеет ограниченный доступ к молекулам из-за стерическое препятствие, этот сайт связывания состоит из 3 аминокислот, Жерех -102, Его -57 и Сер -195.[9][12] Тромбин также имеет два экзо-места (1 и 2). Тромбин немного отличается от других сериновых протеаз, поскольку экзосайт 1 связывается с анионами и связывается с фибрином и другими подобными субстратами, в то время как экзосайт 2 является гепарин-связывающим доменом.[8][9]

Подавление DTI

Тромбин имеет три сайта связывания; активный сайт, экзозит 1 и экзозит 2. Лекарства могут связываться как с активным сайтом, так и с экзозитом 1 (двухвалентный) или только с активным сайтом (одновалентный).

.

DTI подавляют тромбин двумя способами; двухвалентный DTI одновременно блокируют активный центр и экзосайт 1 и действуют как конкурентные ингибиторы фибрина,[13] в то время как однозначный DTI блокируют только активный центр и, следовательно, могут ингибировать как несвязанный, так и связанный с фибрином тромбин. Напротив, препараты гепарина связываются с экзосайтом 2 и образуют мостик между тромбином и антитромбин, естественный антикоагулянтный субстрат, образующийся в организме, и сильно катализирует его функция. Но гепарин также может образовывать мостик между тромбином и фибрином, который связывается с экзосайтом 1, который защищает тромбин от ингибирующей функции комплекса гепарин-антитромбин и увеличивает активность тромбина. близость к фибрину.[8] Было показано, что DTI, которые связываются с сайтом связывания анионов, инактивируют тромбин без отсоединения тромбина от фибрина, что указывает на отдельный сайт связывания фибрина.[12] DTI не зависят от кофакторы как антитромбин для ингибирования тромбина, поэтому они могут ингибировать как свободный / растворимый тромбин, так и связанный с фибрином тромбин, в отличие от гепаринов.[10] Торможение бывает необратимым или обратимым. Обратимое торможение часто связано с меньшим риском кровотечения. Благодаря такому действию DTI они оба могут использоваться для профилактика а также лечение эмболий / тромбов.[8][10]

Карманы активного сайта

Химическая структура дабигатрана с выделенными связующими карманами S1 (красный), S2 (зеленый) и S4 (синий)

DTI, которые подходят к активному сайту связывания, должны соответствовать гидрофобный карман (S1), содержащий аспарагиновая кислота остаток внизу, который распознает основную боковую цепь. На сайте S2 есть петля триптофан который закрывает гидрофобный карман, который может распознавать более крупные алифатический остатки. Сайт S3 плоский, а сайт S4 гидрофобный, он содержит триптофан, покрытый лейцин и изолейцин.[9]

Химическая структура НАПАП

Nα- (2-нафтилсульфонилглицил) -DL-п-амидинофенилаланилпиперидин (NAPAP) связывает тромбин в карманах S1, S2 и S4. Амидиновая группа на NAPAP образует бидентатный солевой мостик с Asp глубоко в кармане S1, пиперидин группа берет на себя роль пролин остаток и связывается в кармане S2, а нафтильные кольца молекулы образует гидрофобное взаимодействие с Trp в кармане S4. Фармацевтические компании использовали структурные знания NAPAP для разработки DTI. Дабигатран, как и NAPAP, связывается с карманами S1, S2 и S4. Бензамидин группа на структуре дабигатрана связывается глубоко в кармане S1, метилбензимидазол Хорошо помещается в гидрофобный карман S2, а Ile и Leu в нижней части кармана S4 прикрепляются к ароматный группа дабигатрана.[9]

Разработка лекарств

Производные гирудина

Гирудин в комплексе с тромбином

Гирудин производные все являются двухвалентными DTI, они блокируют как активный сайт, так и экзосайт 1 в необратимом соотношении 1: 1 стехиометрический сложный.[4] Активный сайт - это сайт связывания глобулярных аминоконцевой домен, а экзосайт 1 является сайтом связывания кислого карбокси-концевой домен гирудина.[14] Родной гирудин, 65 аминокислот полипептид, вырабатывается парафарингеальными железами медицинских пиявок.[15] Сегодня гирудины производятся рекомбинантной биотехнологией с использованием дрожжей. Эти рекомбинантные гирудины лишены сульфат группы Tyr-63 и поэтому называются десульфатогирудинами. У них в 10 раз меньше связывающая аффинность к тромбину по сравнению с нативным гирудином, но остаются высокоспецифичным ингибитором тромбина и имеют константу ингибирования тромбина в пикомолярном диапазоне.[14][15] Почечный клиренс и деградация составляют большую часть системного клиренса десульфатогирудинов, а у пациентов с хроническая болезнь почек. Эти препараты не следует применять пациентам с нарушением функции почек, так как нет специфических противоядие доступны для отмены эффектов.[14] Гирудины даны парентерально, обычно внутривенно. 80% гирудина распределяется в внесосудистый отсек и только 20% находится в плазма. Самыми распространенными десульфатогирудинами сегодня являются лепирудин и дезирудин.[15]

Гирудин

В метаанализ из 11 рандомизированные испытания с участием гирудина и других ПТИ по сравнению с гепарином при лечении острый коронарный синдром (ACS) было обнаружено, что гирудин имеет значительно более высокую частоту кровотечений по сравнению с гепарином. Поэтому гирудин не рекомендуется для лечения ОКС и в настоящее время не имеет клинических показаний.[4]

Лепирудин

Последовательность аминокислот лепирудина

Лепирудин одобрен для лечения гепарин-индуцированная тромбоцитопения (HIT) в США, Канаде, Европе и Австралии. ГИТ является очень серьезным нежелательным явлением, связанным с гепарином, и возникает как при нефракционированном гепарине, так и при приеме НМГ, хотя в меньшей степени при приеме последних. Это иммуноопосредованный протромботическое осложнение, которое возникает в результате активирующего тромбоциты иммунного ответа, вызванного взаимодействием гепарина с фактор тромбоцитов 4 (PF4).[16] Комплекс PF4-гепарин может активировать тромбоциты и может вызывать венозный и артериальный тромбоз.[8] Когда лепирудин связывается с тромбином, он препятствует его протромбической активности.[16] Три проспективные исследования, называемые гепарин-ассоциированной тромбоцитопенией (HAT) 1,2 и 3, сравнивали лепирудин с историческими контрольными препаратами при лечении HIT. Все три исследования показали, что риск нового тромбоза снижался при применении лепирудина, но повышался риск большого кровотечения.[15] Считается, что более высокая частота серьезных кровотечений является результатом утвержденного режима дозирования, который был слишком высоким, следовательно, рекомендуемая доза была уменьшена вдвое по сравнению с начальной дозой.[4]По состоянию на май 2012 г. Bayer HealthCare, единственный производитель инъекций лепирудина, прекратил производство. Они ожидают, что к середине 2013 года поставки у оптовиков закончатся.[17]

Дезирудин

Дезирудин одобрен для лечения Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в Европе, а в США в настоящее время продолжаются многочисленные исследования фазы III.[4] Два исследования, сравнивающих дезирудин с эноксапарин (НМГ) или нефракционированного гепарина. В обоих исследованиях десирудин считался более эффективным в предотвращении ВТЭ. Дезирудин также снизил скорость проксимальный тромбоз глубоких вен. Частота кровотечений была аналогичной при приеме дезирудина и гепарина.[4][8]

Бивалирудин

Химическая структура полипептида Бивалирудина

Бивалирудин, полипептид из 20 аминокислот, представляет собой синтетический аналог гирудина. Как и гирудины, это также двухвалентный DTI. Он имеет аминоконцевой домен D-Phe-Pro-Arg-Pro, который через четыре остатка Gly связан с додекапептид аналог карбокси-конца гирудина. Аминоконцевой домен связывается с активным сайтом, а карбоксиконцевой домен связывается с экзосайтом 1 на тромбине. В отличие от гирудинов, однажды связанный тромбин расщепляет связь Arg-Pro на амино-конце бивалирудина и в результате восстанавливает функции активного центра фермента. Несмотря на то, что карбокси-концевой домен бивалирудина все еще связан с экзосайтом 1 на тромбине, сродство связи снижается после высвобождения аминоконца. Это позволяет субстратам субстратов конкурировать с расщепленным бивалирудином за доступ к экзосайту 1 на тромбине.[14] Использование бивалирудина в основном изучается при остром коронарном синдроме. Несколько исследований показывают, что бивалирудин не уступает гепарину и что бивалирудин связан с меньшей частотой кровотечений.[4] В отличие от гирудинов, бивалирудин лишь частично (около 20%) выделенный почками, другими участками, такими как печеночный метаболизм и протеолиз также способствуют его метаболизму, что делает его более безопасным для применения у пациентов с почечной недостаточностью; Однако при тяжелой почечной недостаточности требуется корректировка дозы.[8][16]

Низкомолекулярные прямые ингибиторы тромбина

Низкомолекулярные прямые ингибиторы тромбина (smDTI) представляют собой непептидные небольшие молекулы, которые специфически и обратимо ингибируют как свободный, так и связанный со сгустком тромбин, связываясь с активным сайтом молекулы тромбина. Они предотвращают ВТЭ у пациентов, перенесших бедро и замена колена хирургия.[10] Преимущества этого типа ИОД в том, что они не нуждаются в мониторинге, имеют широкий терапевтический индекс и возможность пероральное введение маршрут. Теоретически они более удобны, чем антагонисты витамина К и НМГ. Однако исследования должны показать индикация об использовании и их безопасности.[18]

SmDTI были получены с использованием пептидомиметик конструкция с остатком P1 от аргинин сам (например, аргатробан) или аргинин-подобные субстраты, такие как бензамидин (например, NAPAP).[9]

Аргатробан

Химическая структура аргатробана, показывающая, где он связывается с карманами S1 и S2

Аргатробан представляет собой небольшой одновалентный DTI, образованный из остатка P1 аргинина. Он связывается с активным центром тромбина.[10] В Рентгеновская кристаллическая структура показывает, что пиперидин кольцо застегивается в кармане S2 и гуанидин группа связывается с водородные связи с Asp189 в карман S1. Его вводят внутривенно болюс потому что очень основной гуанидин с pKa 13 препятствует его всасыванию из желудочно-кишечный тракт.[19] Период полувыведения из плазмы составляет примерно 45 минут. Поскольку аргатробан метаболизируется через печеночный путь и в основном выводится через желчная система, необходима корректировка дозы у пациентов с печеночная недостаточность но не повреждение почек. Аргатробан был одобрен в США с 2000 года для лечения тромбоза у пациентов с HIT и с 2002 года для антикоагулянтной терапии у пациентов с HIT в анамнезе или находящихся в группе риска HIT. чрескожные коронарные вмешательства (PCI).[10][19] Впервые он был представлен в Японии в 1990 году для лечения заболеваний периферических сосудов.[19]

Ксимелагатран

Публикация NAPAP-fIIa Кристальная структура вызвало множество исследований ингибиторов тромбина. NAPAP - это ингибитор тромбина активного центра. Он заполняет карманы S3 и S2 своим нафталин и пиперидин группы. АстраЗенека использовал информацию для разработки мелагатрана. Препарат был плохо доступен орально, но после ремонта они получили двойной пролекарство который был первым устным DTI в клинические испытания, ксимелагатран.[9] Ксимелагатран находился на европейском рынке около 20 месяцев, когда его действие было приостановлено. Исследования показали, что лечение продолжительностью более 35 дней было связано с риском заболевания печени. токсичность.[18] Это никогда не было одобрено FDA.[20]

Двойное пролекарство ксимелагатран превращается в активную форму мелагатрана. in vivo.

Дабигатрана этексилат

Исследователи из Boehringer Ingelheim также использовала опубликованную информацию о кристаллической структуре NAPAP-fIIa, начиная со структуры NAPAP, которая привела к открытию дабигатран,[9] которое является очень полярным соединением и поэтому не действует при пероральном введении. Маскируя амидиний часть как карбамат -эстером и поворотом карбоксилат в сложный эфир они смогли создать пролекарство под названием дабигатрана этексилат,[21] очень липофильный, желудочно-кишечный тракт абсорбируемое и перорально биодоступное двойное пролекарство, такое как ксимелагатран, с период полураспада в плазме примерно 12 часов.[9] Дабигатрана этексилат быстро поглощен, ему не хватает взаимодействия с цитохром P450 ферментов и других пищевых продуктов и лекарств, нет необходимости в регулярном контроле, и он имеет широкий терапевтический индекс и фиксированную дозу, что является превосходной безопасностью по сравнению с варфарином.[4] В отличие от ксимелагатрана, длительное лечение дабигатрана этексилатом не было связано с токсичностью для печени, поскольку препарат выводится преимущественно (> 80%) почками. Дабигатрана этексилат был одобрен в Канаде и Европе в 2008 г. для профилактики VTE у пациентов, перенесших операцию на бедре и колене. В октябре 2010 года FDA США одобрило дабигатран этексилат для профилактики Инсульт у пациентов с мерцательная аритмия (AF).[6][10] Многие фармацевтические компании пытались разработать пероральные биодоступные препараты DTI, но дабигатрана этексилат - единственный препарат, вышедший на рынок.[9]

В метаанализе 2012 года дабигатран был связан с повышенным риском инфаркт миокарда (MI) или ACS при тестировании с различными контролями у широкого круга пациентов.[22]

Двойное пролекарство дабигатрана этексилат превращается в активную форму дабигатрана in vivo.

Таблица 1: Сводка характеристик DTI

Бивалентный / Унивалентный[4]Путь введения[10]Метаболизм[10]Связывание с активным сайтом и / или экзозитом 1[4]ПоказанияОграниченияПреимущества
Родной ГирудинB(Парентерально)Нет показаний
ЛепирудинBПарентерально (в / п)ПочечныйНеобратимыйПрофилактика дальнейшего тромбоза у пациентов с ГИТ[16]Узкий TI, возможное усиление кровотечений, антигирудидные антитела образуются у 40% пациентов, необходимость дозирования зависит от веса[10]
ДезирудинBПарентерально (в / п)ПочечныйНеобратимыйЕвропа: лечение ВТЭ[4] США: Профилактика ТГВ у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава[23]Меньшая потребность в дозах на основе веса и рутинном мониторинге по сравнению с лепирудином из-за подкожного введения[10]
БивалирудинBПарентерально (iv)Протеолитическое расщепление, печень, 20% почекОбратимыйПрофилактика острых ишемических осложнений у пациентов с нестабильной стенокардией и с или с риском ГИТ, подвергающихся ЧТКА или ЧКВ[24]Коррекция дозы необходима при тяжелой почечной недостаточности.[16]Снижение риска кровотечения из-за обратимого связывания,[4] улучшенный профиль безопасности по сравнению с r-гирудинами, быстрое начало действия[10]
АргатробанUПарентерально (iv)Печеночная, в основном желчнаяОбратимыйПрофилактика и лечение тромбозов у ​​пациентов с ГИТ[10]Болюсная доза не требуется[10]
КсимелагатранUУстныйПеченочныйОбратимыйЕвропа: профилактика ВТЭ[10]

США: FDA никогда не давало одобрения[20]

Длительная терапия (›35 дней) связана с гепатотоксичностью - снята с продажи в Европе[18]
Дабигатрана этексилатUУстныйПреимущественно почечный, остаток конъюгирован с глюкуроновой кислотой в печени.ОбратимыйПрофилактика инсульта и эмболии у пациентов с ФП[25]Быстрое начало действия, отсутствие взаимодействия с CYP450, пищей или лекарствами, широкий TI, прием фиксированной дозы и хороший профиль безопасности, не связанный с гепатотоксичностью при длительном применении[10]

iv: внутривенный, сбн: подкожный, УДАР: гепарин-индуцированная тромбоцитопения, VTE: Венозная тромбоэмболия, ТГВ: Тромбоз глубоких вен, ЧТКА: чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, ЧКВ: чрезкожное коронарное вмешательство, FDA: Управление по контролю за продуктами и лекарствами, AF: Мерцательная аритмия, TI: Терапевтический индекс

Статус 2014

В 2014 году дабигатран остается единственным одобренным пероральным DTI.[9] и поэтому является единственной альтернативой DTI антагонистам витамина К. Однако существуют некоторые новые пероральные антикоагулянты, которые в настоящее время находятся на ранних и поздних стадиях клиническая разработка. Большинство этих препаратов относятся к классу прямые ингибиторы фактора Ха, но есть один DTI под названием AZD0837,[26] который является продолжением ксимелгатрана, разрабатываемого AstraZeneca. Это пролекарство мощного, конкурентного, обратимого ингибитора свободного и связанного с фибрином тромбина под названием ARH0637.[18] Разработка AZD 0837 прекращена. Из-за ограничений, выявленных в отношении долгосрочной стабильности лекарственного препарата AZD0837 с пролонгированным высвобождением, последующее исследование ASSURE по профилактике инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий было преждевременно закрыто в 2010 году через 2 года. Кроме того, смертность от варфарина была выше.[27][28][29] В исследовании Фазы 2 для ФП средняя концентрация креатинина в сыворотке увеличилась примерно на 10% от исходного уровня у пациентов, получавших AZD0837, которые вернулись к исходному уровню после прекращения терапии.[30] Развитие других оральных DTI, таких как Софигатран от Мицубиси Танабе Фарма было прекращено.[26]Другой стратегией разработки пероральных антикоагулянтов является стратегия двойных ингибиторов тромбина и fXa, о которой сообщили некоторые фармацевтические компании, включая Boehringer Ingelheim. Эти соединения проявляют благоприятную антикоагулянтную активность. in vitro.[9]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Mehta, AY; Джин, Й; Десаи, УР (январь 2014 г.). «Обновленная информация о последних патентах на ингибиторы тромбина (2010–2013 гг.)». Экспертное заключение о терапевтических патентах. 24 (1): 47–67. Дои:10.1517/13543776.2014.845169. PMID  24099091.
  2. ^ Whitacker, I.S .; Rao, J .; Изади, Д .; Батлер, П. (2004). «Историческая статья: Hirudo medicinalis: древнее происхождение и тенденции использования медицинских пиявок на протяжении всей истории». Британский журнал оральной и челюстно-лицевой хирургии. 42 (2): 133–137. Дои:10.1016 / S0266-4356 (03) 00242-0. PMID  15013545.
  3. ^ а б Шапиро, Шандор С. (2003). «Лечение тромбоза в 21 веке». Медицинский журнал Новой Англии. 349 (18): 1762–1764. Дои:10.1056 / NEJMe038152. PMID  14585945.
  4. ^ а б c d е ж г час я j k л м п О’Брайен, П. Джошуа; Мурибе, Лейла (2012). «Прямые ингибиторы тромбина». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии и терапии. 17 (1): 5–11. Дои:10.1177/1074248410395941. PMID  21335484.
  5. ^ Хирш, Джек; Рашке, Роберт (2004). «Гепарин и низкомолекулярный гепарин. Седьмая конференция ACCP по антитромботической и тромболитической терапии». Грудь. 126 (3_suppl): 188S – 203S. Дои:10.1378 / Chess.126.3_suppl.188s. PMID  15383472.
  6. ^ а б Тети, Индермохан; Льюис, Брюс; Фарид, Джавед (1 января 2012 г.). «Оральный фактор Ха и прямые ингибиторы тромбина». Журнал ожогового ухода и исследований. 33 (4): 453–461. Дои:10.1097 / BCR.0b013e318248bc4c.
  7. ^ Кендофф, Д. (30 декабря 2011 г.). «Оральная тромбопрофилактика после полной замены тазобедренного сустава или коленного сустава: обзор и многоцентровый опыт применения дабигатрана этексилата». Журнал Открытой Ортопедии. 5 (1): 395–399. Дои:10.2174/1874325001105010395. ЧВК  3263520. PMID  22276081.
  8. ^ а б c d е ж г час Ди Нисио, Марчелло Дж .; Миддельдорп, Саския; Бюллер, Гарри Р. (2005). «Прямые ингибиторы тромбина». Медицинский журнал Новой Англии. 353 (10): 1028–1040. Дои:10.1056 / NEJMra044440. PMID  16148288.
  9. ^ а б c d е ж г час я j k л Нар, Герберт (2012). «Роль структурной информации в открытии прямых ингибиторов тромбина и фактора Ха». Тенденции в фармакологических науках. 33 (5): 279–288. Дои:10.1016 / j.tips.2012.03.004. PMID  22503439.
  10. ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п Ли, Кэтрин Дж .; Анселл, Джек Э. (2011). «Прямые ингибиторы тромбина». Британский журнал клинической фармакологии. 72 (4): 581–592. Дои:10.1111 / j.1365-2125.2011.03916.x. ЧВК  3195735. PMID  21241354.
  11. ^ Патроно, К. (5 мая 1994 г.). «Аспирин как антиагрегантное средство». Медицинский журнал Новой Англии. 330 (18): 1287–1294. Дои:10.1056 / NEJM199405053301808. PMID  8145785. WOS: A1994NJ51200008.
  12. ^ а б Lefkovits, J .; Тополь Э.Дж. (1994). «Прямые ингибиторы тромбина в сердечно-сосудистой медицине». Тираж. 90 (3): 1522–1536. Дои:10.1161 / 01.CIR.90.3.1522. PMID  8087958.
  13. ^ Томас, под редакцией Саймона Редвуда, Ника Керзена, Мартина Р. (2010). Оксфордский учебник интервенционной кардиологии (1-е изд.). Оксфорд: Издательство Оксфордского университета. ISBN  978-0-19-956908-3.CS1 maint: дополнительный текст: список авторов (ссылка на сайт)
  14. ^ а б c d Weitz, Джеффри I .; Кроутер, Марк (2002). «Прямые ингибиторы тромбина». Исследование тромбоза. 106 (3): 275–284. Дои:10.1016 / S0049-3848 (02) 00093-2. PMID  12356489.
  15. ^ а б c d Грайнахер, Андреас; Варкентин, Теадор Э. (2008). «Прямой ингибитор тромбина гирудин». Тромбоз и гемостаз. 99 (5): 819–829. Дои:10.1160 / TH07-11-0693. PMID  18449411.
  16. ^ а б c d е Сакр, Яссер (2011). «Гепарин-индуцированная тромбоцитопения в отделении интенсивной терапии: обзор». Критический уход. 15 (2): 211. Дои:10.1186 / cc9993. ЧВК  3219407. PMID  21457505.
  17. ^ «Лепирудин для инъекций». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Получено 18 сентября 2012.
  18. ^ а б c d Squizzato, A; Dentali F .; Steidi L .; Аджено В. (2009). «Новые прямые ингибиторы тромбина». Стажер Emerg Med. 4 (6): 479–484. Дои:10.1007 / s11739-009-0314-8. PMID  19756950.
  19. ^ а б c Кикель, Даниел. (2004). «Пептидомиметические ингибиторы тромбина». Патофизиология гемостаза и тромбоза. 33 (5–6): 487–491. Дои:10.1159/000083850. PMID  15692265.
  20. ^ а б heartwire. «FDA предпочитает не одобрять ксимелагатран». Получено 19 сентября 2012.
  21. ^ Hauel, Norbert H .; Нар, Герберт; Припке, Хеннинг; Райс, Уве; Стассен, Жан-Мари; Винен, Вольфганг (2002). «Дизайн на основе структуры новых мощных непептидных ингибиторов тромбина». Журнал медицинской химии. 45 (9): 1757–1766. Дои:10.1021 / jm0109513. PMID  11960487.
  22. ^ Учино, К .; Эрнандес, А. В. (9 января 2012 г.). «Ассоциация дабигатрана с повышенным риском острых коронарных событий: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований не меньшей эффективности». Архивы внутренней медицины. 172 (5): 397–402. Дои:10.1001 / archinternmed.2011.1666. PMID  22231617.
  23. ^ «Иприваск 15 мг» (PDF). Получено 18 сентября 2012.
  24. ^ «Инъекция Ангиомакса» (PDF). Получено 18 сентября 2012.
  25. ^ «FDA одобряет Pradaxa для предотвращения инсульта у людей с фибрилляцией предсердий». Получено 18 сентября 2012.
  26. ^ а б Аренс, Инго; Карлхайнц Петер; Григорий Ю. Губа; Кристоф Боде (2012). «Разработка и клиническое применение новых пероральных антикоагулянтов. Часть II. Лекарства, находящиеся в стадии клинических исследований». Открытие медицины. 13 (73): 445–450.
  27. ^ "AZD0837". Astrazenecaclinicaltrials.com. Получено 2012-10-16.
  28. ^ AstraZeneca Длительное лечение пероральным прямым ингибитором тромбина AZD0837 по сравнению с антагонистами витамина К в качестве профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или несколькими факторами риска инсульта и системных эмболических событий. Код исследования 5-летнего последующего исследования D1250C0004221 Январь 2010 г. Пробная версия D1250C00042 В архиве 10 ноября 2013 г. Wayback Machine
  29. ^ Eikelboom JW, Weitz JI (2010). «Обновленная информация о антитромботической терапии: новые антикоагулянты». Тираж. 121 (13): 1523–32. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.853119. PMID  20368532.
  30. ^ Lip GY, Rasmussen LH, Olsson SB, Jensen EC, Persson AL, Eriksson U, Wåhlander KF (декабрь 2009 г.). «Пероральный прямой ингибитор тромбина AZD0837 для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: рандомизированное исследование доз, безопасности и переносимости четырех доз AZD0837 по сравнению с антагонистами витамина К». Евро. Сердце J. 30 (23): 2897–907. Дои:10.1093 / eurheartj / ehp318. ЧВК  2785945. PMID  19690349.