Открытие и развитие триптанов - Discovery and development of triptans

Триптаны это слово обычно используется для обозначения класса противомигрень препараты селективного действия 5-гидрокситриптамин / серотонин_{1B / 1D} (5-HT_{1B / 1D}) агонисты.^[1] Мигрень это сложный болезнь которым страдают около 15% населения и могут быть очень тяжелыми.^[2]Триптаны имеют преимущества перед эрготамин и дигидроэрготамин, например, выборочный фармакология, хорошо зарекомендовавшие себя показатели безопасности и доказательный инструкция по применению. Поэтому триптаны часто являются предпочтительным средством лечения мигрени.^[1]

История

Поиск нового препарата против мигрени начался в Glaxo в 1972 году. Исследования 1960-х годов показали, что вазоконстрикция из 5-HT, эрготамина и норадреналин может уменьшить приступы мигрени. Исследования также показали, что тромбоцит Уровень 5-HT снижается при мигрени. Поскольку у 5-HT слишком много побочных эффектов, чтобы использовать его в качестве лекарства, ученые начали исследования рецепторы 5-HT с целью открытия и разработки более специфического агониста рецепторов 5-HT. Исследования рецепторов 5-HT и их влияния привели к открытию нескольких типов и подтипов 5-HT. AH24167 показал расширение сосудов эффект вместо сужения сосудов из-за действия агониста на другой тип 5-HT рецепторов, позже получивший название 5-HT₇. AH25086 был вторым разработанным соединением, показавшим вазоконстрикционный эффект, но не был выпущен как лекарство из-за низкого перорального приема. биодоступность. Продолжение исследований привело к открытию первого препарата триптана, суматриптан, который обладал как вазоконстрикционным эффектом, так и лучшей пероральной биодоступностью. Суматриптан был впервые запущен в продажу в Нидерландах в 1991 году и стал доступен в Соединенных Штатах в 1993 году.^[3]

Механизм

Триптаны являются специфическими и селективными агонистами 5-HT₁ рецепторы. Суматриптан^[4] связывается с 5-HT_1D рецепторы, золмитриптан,^[5] ризатриптан,^[6] наратриптан,^[7] алмотриптан,^[8] и фроватриптан^[9] связывается с 5-HT_{1B / 1D} и элетриптан^[10] связывается с 5-HT_{1B / 1D / 1F} рецепторы. Считается, что триптаны оказывают свое действие посредством сужения сосудов, что приводит к снижению кровообращения в сонных артериях, не влияя на церебральный кровоток, ингибирование периферических нейронов или ингибирование передачи через нейроны второго порядка тригеминоцервикального комплекса. ^[1]

Рецепторы

5-HT рецепторы все Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR) кроме 5-HT₃ который является лигандный ионный канал. Рецепторы, которые, как было установлено, участвуют в мигрени, - это 5-HT._1B, 5-HT_1D и 5-HT_1F рецепторы. 5-HT_1B обнаружены в менингеальных артериях, агонизм 5-HT_1B вызывает вазоконстрикцию черепных нервов. 5-HT_1D рецепторы расположены в основном в тройничном нерве в Центральная нервная система (ЦНС). Они также встречаются в гладкие мышцы сосудов, опосредуя сокращение. Агонизм 5-HT_1D рецепторы подавляют высвобождение нервных стимуляторов, вызывающих воспаление. В аминокислоты способствуют связыванию лигандов с рецептором: аспарагиновая кислота (Asp), фенилаланин (Phe), серин (Сер), треонин (Thr), триптофан (Trp) и тирозин (Тюр). Было показано, что как 5-HT_1B и 5-HT_1D рецепторы у людей имеют очень похожие структуры аминокислот, что демонстрирует сходство в связывающих свойствах.^[11][12][13]

Дизайн

Все триптаны имеют индол структура идентична нейротрансмиттер 5-НТ. Классическая триптановая структура содержит боковую цепь на индольном кольце и основной азот на таком же расстоянии от индольной структуры. Основное структурное различие триптанов - это положение сульфонамида и присоединенной к нему боковой цепи (см. Рисунок 1 и таблицу 1). Ризатриптан и золмитриптан вместо сульфонамида имеют триазол и 2-оксазолидон соответственно. Другое исключение из классической структуры наблюдается в элетриптане, где азот-алкильная цепь, связанная с индольным кольцом, заменена диметил-пирролидином, и в наратриптане, где азот-алкильная цепь заменена на 1-метилпиперидиновое кольцо.

Одна из боковых цепей фроватриптана образует с индолом дополнительное кольцо, в результате чего карбазол кольцевая система.

Структуры триптанов

• 

  Рисунок 1. Индол структура триптанов

• 

  Рис. 1а. Карбазол структура фроватриптана

Таблица 1. Боковые группы триптанов

Триптан	р1	р2	Триптан	р1	р2
Суматриптан			Элетриптан
Ризатриптан			Наратриптан
Алмотриптан			Фроватриптан
Золмитриптан			–	–	–

5-HT_{1B / D} фармакофор

Рис. 2. Модель фармакофоров для триптанов.

Рис. 3. Показывает, насколько разные лиганды подходят к фармакофору.^[14]

5-HT_1B и 5-HT_1D рецепторы считаются очень похожими, они разделяют аминокислоты гомология и их лиганды выставлять аналогичные свойства привязки, таким образом, они фармакофор. Модель фармакофоров для этих рецепторов-лигандов является качественной и определяет относительное положение важных групп. Он определяется следующими пятью основными характеристиками: ароматическая группа (обычно индол), протонированный амин (донор водородной связи ), акцептор водородной связи, дополнительный сайт водородной связи (как донор, так и акцептор) и гидрофобная область, расположенная между ними водородная связь сайты, см. рисунок 2.^[11][14] Был сделан вывод, что основными точками связывания являются протонированный амин и сайт водородной связи. Было обнаружено, что область двойной связи в индоле необходима для агонизма в этом ряду соединений. На рисунке 3 показано, как разные препараты подходят для фармакофоров с C- и N-связанными аналогами 5-HT._1D агонист. Отмеченные на рисунке сайты отвечают за родство.^[14][15] Фармакофор можно охарактеризовать как амфипатический, это означает, что в структуре есть гидрофобный и гидрофильный группы.^[16]

Соответствующие структурные особенности триптанов и связывание с рецептором

Триптановые структуры были созданы на основе структуры 5-HT для достижения сродства к рецепторам 5-HT, следовательно, идентичная структура индола. Гидроксильная группа (-ОН) в гексане ядра индола и боковой цепи алкиламина в положении C₃ на 5-HT были заменены другими соединениями, такими как сульфонамиды или производные со структурой азольного кольца и различными амино-алкильными боковыми цепями. Электроотрицательная группа может образовывать водородную связь с Thr в кармане рецептора. Производные сульфонамида, присоединенные к гексановому кольцу структуры индола, обладают электроотрицательными свойствами, так же как триазол и 2-оксазолидон на ризатриптане и золмитриптане соответственно. Это может увеличить связывающую способность соединения и эффективность, особенно с 5-HT._1D рецептор.^[11]

Рис. 4. Схематическое изображение связывания суматриптана с 5-HT._1D рецептор

Схематическое изображение связывания суматриптана с 5-HT_1D рецептор можно увидеть на рисунке 4. Одно исследование^[11] показали, что суматриптан лучше подходит для сайта связывания рецептора, когда боковая цепь с протонированным атомом азота загибается назад по структуре индола. Это выравнивание способствует образованию водородных связей между азотом в сульфонамине и Ser138 в месте привязки. Это также способствует образованию водородной связи между кислородом сульфонамина и Thr202. Другое связывание в кармане сайта связывания происходит с атомом азота в пентеновом кольце индольной структуры триптана и аминокислоты. Ser352. Это энергетически выгодное положение агониста делает возможным дополнительное связывание лиганда с другими Сер в месте связывания, вместе с дополнительной фиксацией между Phe в кармане сайта связывания и индол агониста. Связывание Phe а триптан вызывается π-стэкинг-взаимодействиями индола и аминокислоты, а дополнительный эффект на это взаимодействие обусловлен диспергирующим действием аминокислоты лейцин (Leu; не показано на рисунке 4). Аминокислоты Trp343 и Tyr346 оба имеют богатые электронами π-системы в своих ароматических структурах. Благодаря своему положению в сайте связывания они создают своего рода ароматическую клетку вокруг протонированного атома азота боковой цепи в положении C.₃ на триптанах (этот атом азота протонирован в физиологических условиях) и тем самым стабилизирует ионную связь, образованную атомом азота с карбоксилатом на аспарагиновой кислоте. Боковые цепи окружающих аминокислот могут влиять на связывание атома азота, в основном трех Phe может влиять на метильные группы, связанные с атомом азота (не показаны на рисунке 4).^[11][12][13]

Элетриптан имеет более высокий близость для рецептора, что, вероятно, является результатом объемных заместителей в структуре.^{[нужна цитата ]} Амин протонируется при физиологическом pH, вызывая лучшее поглощение.^[16][17] Скорость поглощения агониста различается в зависимости от того, амин в R₂ является первичным, вторичным или третичным, но последнее, похоже, дает лучшие результаты. Для R₁ заместитель, богатый электронами сульфонамид группы и амидная группа показала лучшие результаты в рецепторном связывании и активности.^[16] Было замечено, что существует взаимосвязь между абсорбцией и размером молекулы, поэтому более крупные гидрофильные молекулы имеют тенденцию к плохому всасыванию. Маленький R₁ заместитель необходим для поддержания быстрой пероральной биодоступности триптанов.^[15]

Поместив электроноакцепторную группу или большую группу в положение C₂ в структуре индола агонист 5-HT превращается в антагонист. Считается, что это происходит потому, что индольное кольцо не может занимать ароматическую часть сайта связывания.^[12]

Триптановые препараты

Свойства составов

Суматриптан был первым лекарством в этом классе. Вскоре стали доступны триптаны второго поколения, такие как золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, алмотриптан, элетриптан и фроватриптан.^[18]Доступны разные триптаны в разных составы и в разной силе (см. таблицу 2). Они были сформулированы как подкожные инъекции, устный таблетки, перорально распадающиеся таблетки, назальный спрей и как ректальный суппозитории. Система доставки триптанов может играть важную роль в начале действия. Подбор препарата против мигрени при пациенты зависит от их симптомов. Первый селективный 5-HT_{1B / 1D} агонист суматриптан был сначала синтезирован в виде подкожных инъекций, затем в виде таблеток для перорального применения, а в последнее время в виде назального спрея, он также доступен в некоторых странах в виде суппозиториев. Подкожная инъекция - самый быстрый способ остановить быстро прогрессирующий приступ мигрени. Назальный спрей суматриптан обеспечивает более быстрое начало действия, чем таблетки, но вызывает аналогичную головную боль через 2 часа. Некоторые пациенты предпочитают назальный спрей, поскольку он действует быстрее, чем таблетки, и в нем не так много побочные эффекты как подкожная инъекция. Назальный спрей подходит не всем пациентам, потому что некоторые пациенты испытывают неприятный вкус и непостоянство реакции. Золмитриптан был разработан с стратегия для создания более липофильного сложный, с более быстрым поглощение и лучшая способность пересечь гематоэнцефалический барьер чем суматриптан. В некоторых странах он доступен в виде таблеток, таблеток, распадающихся при пероральном введении, и в виде назального спрея. Ризатриптан доступен в виде таблеток и таблеток, распадающихся при пероральном введении, но наратриптан, алмотриптан, элетриптан и фроватриптан пока доступны только в таблетках.^[19]

Таблица 2: Свойства составов триптана

Универсальный	Составы[19]	Дозы (мг)[19]	Максимум суточная доза (мг)[19]	Начало действия (мин)[20]	Продолжительность действия[20]	Сродство (pKI в нМ)	Метаболизм[21]	Экскреция[20]
Суматриптан	Таблетки Назальный спрей Подкожная инъекция Суппозитории	25, 50, 100 5, 20 6 25	200 40 12 50	30–60 15–30[22] 10–15[22] 30–60[22]	короткий	7.9–8.5	МАО-А	Моча (57%), Кал (38%)
Золмитриптан	Таблетки Таблетки, распадающиеся во рту Назальный спрей	2.5, 5 2.5, 5 2.5, 5	10 10 10	45 – 10–15[22]	короткий	9.2	CYP1A2 МАО-А	Моча (65%), Кал (30%)
Наратриптан	Таблетки	1, 2.5	5	60–180	Длинный	8.3	CYP^а Почечный МАО-А	Моча
Ризатриптан	Таблетки Таблетки, распадающиеся во рту	5, 10 5, 10	30 30	30–120 –	короткий	7.7	МАО-А	Моча
Алмотриптан	Таблетки	6.25, 12.5	25	60–180	короткий	7.8	МАО-А CYP2D6 CYP3A4	Моча (40%), Кал (13%)
Элетриптан	Таблетки	20, 40	80	<60[23]	–	8.9	CYP3A4	–
Фроватриптан	Таблетки	2.5	7.5	60–120	Длинный	8.4	CYP1A2	Моча (40%)

^а О конкретном ферменте пока не сообщается.

В Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 15 апреля 2008 г. одобрило новый препарат, который представляет собой комбинацию суматриптана 85 мг и напроксен 500 мг (НПВП ).^[24]Триптаны и НПВП действуют по разному механизму, участвующему в мигрени, и поэтому могут предложить улучшенное лечение при совместном применении.^[25]

Фармакокинетика

Фармакокинетический свойства (см. таблицу 3) важны при разработке новых лекарств.^[26]

Пациенты стремятся к быстрому началу действия, чтобы облегчить головную боль. Относительно короткий т_{Максимум}, хорошая биодоступность и липофильность являются фармакокинетическими свойствами, которые связаны с быстрым началом действия. Было высказано предположение, что хорошая способность преодолевать гематоэнцефалический барьер и относительно длинный терминальный период полувыведения может снизить частоту повторения головной боли. Суматриптан и ризатриптан подвергаются метаболизм в печени первого прохождения и приводит к более низкой биодоступности.^[18]

Таблица 3: Фармакокинетические свойства триптанов в составе таблеток

Универсальный	Биодоступность (%)[26]	Липофильность[19]	Протеин привязка (%)[20]	т1/2 (час)[26]	тМаксимум (час)[22]	Clр (мл мин-1)[27]	Журнал DpH7,4[28]	VD[20]
Суматриптан	14	Низкий	10–21	2–2.5	2–2.5	260	-1.5	2,4–3,3 л / кг
Золмитриптан	40	Умеренный	25	3	2	193	-1.0	7,0 л / кг
Наратриптан	63 (м) / 74 (ж)	Высоко	28–31	5–6	2–3	220	-0.2	2,4 л / кг
Ризатриптан	47	Умеренный	14	2–2.5	1.3	414	-0.7	140 (м) / 110 (ж) л
Алмотриптан	69	–	35	3.6	1.4–3.8	–	-2.1	180–200 л
Элетриптан	50	Высоко	85[10]	4–5	1–2	597	0.5	138 л[10]
Фроватриптан	24 (м) / 30 (ж)	Низкий	20–30	25[18][26]	2–4	216 (М) / 132 (Ж)[9]	-1.0[29]	4,2 (M) / 3,0 (F) л / кг

т_1/2 = Период полувыведения;т_{Максимум} = Время достижения пиковой концентрации лекарственного средства в плазме;Cl_р = Почечный клиренс;LogD_pH7,4 = Измерение липофильности при pH 7,4. Увеличение числа указывает на большую растворимость;V_D = Объем распределения
M = Мужской; F = Женский

Будущие исследования

Большинство триптанов были разработаны и внедрены в 1990-х годах. Дальнейшие исследования не показали многообещающих результатов в отношении разработки новых триптанов с большей продолжительностью действия, эффективностью и профилем безопасности. Следовательно, маловероятно, что будут разработаны дальнейшие варианты, и новые препараты от мигрени, вероятно, будут иметь другой механизм действия.^[29]

Рекомендации

1. Ferrari, M.D .; Goadsby, P.J .; Roon, K. I .; Липтон, Р. Б. (2002), «Триптаны (серотонин, агонисты 5-HT1B / 1D) при мигрени: подробные результаты и методы метаанализа 53 исследований», Цефалгия, 22 (8): 633–658, Дои:10.1046 / j.1468-2982.2002.00404.x, PMID  12383060, заархивировано из оригинал на 2012-12-17
2. Гоудсби, Питер Дж. (2006), «Последние достижения в понимании механизма, молекул и терапии мигрени», Тенденции в молекулярной медицине, 13 (1): 39–44, Дои:10.1016 / j.molmed.2006.11.005, PMID  17141570
3. Хамфри, Патрик П.А. (2007), «Открытие нового класса препаратов для лечения острой мигрени», Головная боль, 47 [Приложение 1]: 10–19, Дои:10.1111 / j.1526-4610.2007.00672.x, PMID  17425704^{[мертвая ссылка ]}
4. "Имигран Таблетки 50 мг Имигран Таблетки 100 мг". Получено 2008-11-09.
5. "Зомиг Таблетки 2,5 мг". Получено 2008-11-09.
6. «Maxalt 5 мг, 10 мг таблетки, Maxalt Melt 10 мг пероральных липофилизатов». Архивировано из оригинал на 2008-05-02. Получено 2008-11-09.
7. «Нарамиг Таблетки 2,5 мг». Получено 2008-11-09.
8. «Аксерт». Получено 2008-11-09.
9. «Мигард». Получено 2008-11-09.
10. «Релпакс - 20 мг и 40 мг». Получено 2008-11-09.
11. Бремнер, DH; Ринган, Н.С.; Wishart, G (1997), "Моделирование сайта связывания агониста серотонина человеческого 5-HT"._1А, 5-HT_Dα и 5-HT_Dβ рецепторы », Европейский журнал медицинской химии, 32 (1): 59–69, Дои:10.1016 / S0223-5234 (97) 84362-0
12. Боярски, Анджей Дж. (2006), "Фармакофорные модели для метаботропных лигандов рецепторов 5-HT", Актуальные темы медицинской химии, 6 (18): 2005–2026, Дои:10.2174/156802606778522186, PMID  17017971
13. Терзиоглу, Налан; Höltje, Hans-Dieter (2005), "3D QSAR-анализ серотонина 5-HT на основе рецепторов._1D агонисты рецепторов », Сборник чехословацких химических сообщений, 70 (9): 1482–1492, Дои:10.1135 / cccc20051482
14. Букингем, Джанет; Глен, Роберт С .; Хилл, Алан П .; Хайд, Ричард М .; Martin, Graeme R .; Робертсон, Алан Д.; Woollard, Патрик М. (1995). «Компьютерный дизайн и синтез 5-замещенных триптаминов и их фармакология на рецепторе 5-HT1D: открытие соединений с потенциальными свойствами против мигрени». Журнал медицинской химии. 38 (18): 3566–3580. Дои:10.1021 / jm00018a016.
15. Jandu, K. S .; Barrett, V .; Brockwell, M .; Cambridge, D .; Farrant, D. R .; Фостер, С .; Селвуд, Д. Л. (2001). «Открытие 4- [3- (транс-3-диметиламиноциклобутил) -1H-индол-5-илметил] - (4S) -оксазолидин-2-она (4991W93), частичного агониста рецептора 5HT1B / 1D и потенциального ингибитора Электроиндуцированная плазменная экстравазация ". Журнал медицинской химии. 44 (5): 681–693. Дои:10.1021 / jm000956k.
16. Ченг, Цзыцян; Лю, Хоуфу; Ю, На; Ван, Фэй; Ань, банда; Сюй, Ян; Айртон, Эндрю (2012). «Гидрофильные триптаны против мигрени являются субстратами для OATP1A2, переносчика, экспрессируемого через гематоэнцефалический барьер человека». Ксенобиотика. 42 (9): 880–890. Дои:10.3109/00498254.2012.675455. PMID  22509823.
17. Стрит, Лесли Дж .; Бейкер, Раймонд; Castro, Jose L .; Chambers, Mark S .; Гиблин, Александр Р .; Хоббс, Сара С .; Пиво, Маргарет С. (1993). «Синтез и серотонинергическая активность 5- (оксадиазолил) триптаминов: сильные агонисты рецепторов 5-HT1D». Журнал медицинской химии. 36 (11): 1529–1538. Дои:10.1021 / jm00063a003. PMID  8496922.
18. Mathew, Ninan T .; Лодер, Элизабет В. (2005), «Оценка триптанов», Американский журнал медицины, 118 (12): 28–35, Дои:10.1016 / j.amjmed.2005.09.014, PMID  16356805
19. Бигал, Марсело Э .; Бордини, Карлос А .; Antoniazzi, Ana L .; Speciali, Хосе Дж. (2003), «Составы триптана, критическая оценка» (PDF), Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 61 (2A): 313–320, Дои:10.1590 / с0004-282x2003000200032, PMID  12806521
20. "Обзор класса лекарств: пероральный 5HT₁ Агонисты рецепторов » (PDF). Департамент США по делам ветеранов. Архивировано из оригинал (PDF) на 2009-01-14. Получено 2008-11-03.
21. Armsterong, Scott C .; Козза, Келли Л. (2002), «Триптаны», Психосоматика, 43 (6): 502–504, Дои:10.1176 / appi.psy.43.6.502, PMID  12444236, заархивировано из оригинал на 2003-07-12
22. Рапопорт, Алан М .; Теппер, Стюарт Дж .; Шефтелл, Фред Д .; Кунг, Эдна; Бигал, Марсело Э. (2006), «Какой триптан для какого пациента?», Неврологические науки, 27: 123–129, Дои:10.1007 / s10072-006-0586-у, PMID  16688615
23. Färkkilä, M .; Dalhlöf, C .; Stovner, L.J .; Bruggen, J.P ter; Rasmussen, S .; Muirhead, N .; Sikes, C .; Сайкс, C (2003), «Элетриптан для лечения мигрени у пациентов с предыдущей плохой реакцией или переносимостью перорального суматриптана», Цефалгия, 23 (6): 463–471, Дои:10.1046 / j.1468-2982.2003.00554.x, PMID  12807526, заархивировано из оригинал на 2012-12-17
24. «пресс-релиз - таблетки Treximet (суматриптан и напроксен натрия) одобрены FDA для лечения острых приступов мигрени». GlaxoSmithKline. Архивировано из оригинал на 2008-12-04. Получено 2008-11-09.
25. Смит, Тимоти Р .; Саншайн, Авраам; Старк, Стюарт Р .; Литтлфилд, Дайан Э .; Spruill, Susan E .; Александр, В. Джеймс (2005), «Суматриптан и натрий напроксен для острого лечения мигрени», Головная боль, 45 (8): 983–991, Дои:10.1111 / j.1526-4610.2005.05178.x, PMID  16109111, заархивировано из оригинал на 2012-12-18
26. Jhee, Stanford S .; Шиовиц, Томас; Crawford, AAron W .; Катлер, Нил Р. (2001), "Фармакокинетика и фармакодинамика триптановых противомигреневых агентов", Клиническая фармакокинетика., 40 (3): 189–205, Дои:10.2165/00003088-200140030-00004, PMID  11327198
27. Saxena, Pramod R .; Тфельт-Хансен, Пер (2001), «Успех и неудача триптанов», Журнал головной боли и боли, 2: 3–11, Дои:10.1007 / с101940170040
28. Паскуаль, Хулио; Муньос, Педро (2005), «Корреляция между липофильностью и результатами триптанов», Головная боль, 45 (1): 3–6, Дои:10.1111 / j.1526-4610.2005.05003.x, PMID  15663606^{[мертвая ссылка ]}
29. Ламберт, Джеффри А. (2005), «Доклиническая нейрофармакология Наратриптана», Обзоры препаратов для ЦНС, 11 (3): 289–316, Дои:10.1111 / j.1527-3458.2005.tb00048.x, ЧВК  6741765, PMID  16389295^{[мертвая ссылка ]}