Ксимелагатран - Ximelagatran

Ксимелагатран
Ximelagatran.svg
Клинические данные
Торговые наименованияExanta
Беременность
категория
  • Без категории
Маршруты
администрация		Устный (таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Снято с рынка
Фармакокинетический данные
Биодоступность20%
Метаболизмв мелагатран
Устранение период полураспада3–5 часов
ЭкскрецияПочечный (80%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC24ЧАС35N5О5
Молярная масса473.574 г · моль−1 (429 г / моль после преобразования)
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Ксимелагатран (Exanta или Exarta, H 376/95) является антикоагулянт который был тщательно исследован в качестве замены варфарин[1] что бы преодолеть проблемную диетический, взаимодействие лекарств, и мониторинг проблемы, связанные с терапией варфарином. В 2006 году его производитель АстраЗенека объявил, что отзовет незавершенные заявки на одобрение маркетинга после сообщений о гепатотоксичность (повреждение печени) во время испытаний, и прекратить его распространение в странах, где препарат был одобрен (Германия, Португалия, Швеция, Финляндия, Норвегия, Исландия, Австрия, Дания, Франция, Швейцария, Аргентина и Бразилия).[2]

Способ действия

Ксимелагатран, а прямой ингибитор тромбина,[3] был первым представителем этого класса, который можно принимать внутрь. Он действует исключительно путем подавления действий тромбин. Он принимается перорально два раза в день и быстро всасывается тонкий кишечник. Ксимелагатран - это пролекарство, конвертируется in vivo к активному агенту мелагатрану. Это преобразование происходит в печени и многих других тканях через гидролиз и дегидроксилирование (заменяя этил и гидроксил группы с водород ).

Превращение ксимелагатрана в мелагатран. Это преобразование включает деалкилирование и дегидроксилирование.

Использует

Ксимелагатран должен был заменить варфарин и иногда аспирин и гепарин во многих терапевтических условиях, в том числе тромбоз глубоких вен, профилактика вторичного венозного тромбоэмболия и осложнения мерцательная аритмия например инсульт. Эффективность ксимелагатрана по этим показаниям была хорошо документирована.[4][5][6] за исключением неклапанной фибрилляции предсердий.

Преимущество, согласно ранним сообщениям его производителя, заключалось в том, что его можно было принимать перорально без какого-либо контроля его антикоагулянтных свойств. Это отличало бы его от варфарин и гепарин, требующие мониторинга международное нормализованное соотношение (INR) и частичное тромбопластиновое время (PTT) соответственно. Недостатком, который был признан рано, было отсутствие противоядие в случае развития острого кровотечения, в то время как варфарин может быть антагонистом концентрат протромбинового комплекса и / или витамин К и гепарин сульфат протамина.

Побочные эффекты

Ксимелагатран в целом хорошо переносился в исследуемых популяциях, но у небольшой части (5-6%) развился повышенный фермент печени уровней, которые побудили FDA отклонить первоначальную заявку на одобрение в 2004 году. Дальнейшая разработка была прекращена в 2006 году после сообщений о гепатотоксичности. Последующий анализ данных клинических исследований фазы 2 с использованием моделирования экстремальных значений (см. Теория экстремальных ценностей ) показал, что повышенная фермент печени уровни, наблюдаемые в клинических исследованиях фазы 3, можно было предсказать; если бы это было известно в то время, это могло бы повлиять на решения о будущем развитии комплекса.[7]

Химически различное, но фармакологически похожее вещество, АЗД-0837, был разработан Aztrazeneca для аналогичных показаний.[2] Это пролекарство мощного, конкурентного, обратимого ингибитора свободного и связанного с фибрином тромбина, называемого ARH0637 [8]. Разработка АЗД-0837 прекращена. Из-за ограничения, выявленного в отношении долгосрочной стабильности лекарственного препарата AZD-0837 с пролонгированным высвобождением, последующее исследование ASSURE по профилактике инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий было преждевременно закрыто в 2010 году через 2 года. Кроме того, смертность от варфарина была выше. [9][10][11] В исследовании Фазы 2 для ФП средняя концентрация креатинина в сыворотке увеличилась примерно на 10% от исходного уровня у пациентов, получавших AZD-0837, которые вернулись к исходному уровню после прекращения терапии.[12]

использованная литература

  1. ^ Хирш Дж., О'Доннелл М., Эйкельбум Дж. В. (июль 2007 г.). «Помимо нефракционированного гепарина и варфарина: текущие и будущие достижения». Тираж. 116 (5): 552–560. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.685974. PMID  17664384.
  2. ^ а б «AstraZeneca решает прекратить деятельность Exanta» (Пресс-релиз). AstraZeneca. 14 февраля 2006 г.. Получено 2012-07-16.
  3. ^ Хо SJ, Брайтон TA (2006). «Ксимелагатран: прямой ингибитор тромбина». Vasc Health Risk Manag. 2 (1): 49–58. Дои:10.2147 / vhrm.2006.2.1.49. ЧВК  1993972. PMID  17319469.
  4. ^ Eriksson, H; Wahlander K; Gustafsson D; Welin LT; Frison L; Шульман С; Следователи THRIVE (январь 2003 г.). «Рандомизированное контролируемое исследование с указанием дозировки перорального прямого ингибитора тромбина ксимелагатран в сравнении со стандартной терапией для лечения острого тромбоза глубоких вен: THRIVE I». Журнал тромбоза и гемостаза. 1 (1): 41–47. Дои:10.1046 / j.1538-7836.2003.00034.x. PMID  12871538.
  5. ^ Фрэнсис К. В., Берковиц С. Д., Comp PC, Либерман Дж. Р., Гинзберг Дж. С., Паймент Дж., Петерс Г. Р., Рот А. В., МакЭлхэттан Дж., Колвелл К. В. младший, EXULT A Study Group (октябрь 2003 г.). «Сравнение ксимелагатрана с варфарином для профилактики венозной тромбоэмболии после тотального эндопротезирования коленного сустава». Медицинский журнал Новой Англии. 349 (18): 1703–1712. Дои:10.1056 / NEJMoa035162. PMID  14585938.
  6. ^ Шульман, S; Wåhlander K; Lundström T; Clason SB; Eriksson H; Следователи THRIVE III (октябрь 2003 г.). «Вторичная профилактика венозной тромбоэмболии пероральным прямым ингибитором тромбина ксимелагатраном». Медицинский журнал Новой Англии. 349 (18): 1713–1721. Дои:10.1056 / NEJMoa030104. PMID  14585939.
  7. ^ Саутворт, Гарри (30 июля 2014 г.). «Прогнозирование потенциальной токсичности для печени по данным фазы 2: тематическое исследование ксимелагатрана». Статистика в медицине. 33 (17): 2914–2923. Дои:10.1002 / sim.6142. PMID  24623062.
  8. ^ Аренс, Инго; Карлхайнц Петер; Григорий Ю. Губа; Кристоф Боде (2012). «Разработка и клиническое применение новых пероральных антикоагулянтов. Часть II. Лекарства, находящиеся в стадии клинических исследований». Открытие медицины. 13 (73): 445–450. PMID  22742650.
  9. ^ "AZD0837". Astrazenecaclinicaltrials.com. Получено 2012-10-16.
  10. ^ AstraZeneca Длительное лечение пероральным прямым ингибитором тромбина AZD0837 по сравнению с антагонистами витамина К в качестве профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или несколькими факторами риска инсульта и системных эмболических событий. Код исследования 5-летнего последующего исследования D1250C0004221 Январь 2010 г. Пробная версия D1250C00042 В архиве 10 ноября 2013 г. Wayback Machine
  11. ^ Eikelboom JW, Weitz JI (2010). «Обновленная информация о антитромботической терапии: новые антикоагулянты». Тираж. 121 (13): 1523–32. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.853119. PMID  20368532.
  12. ^ Lip GY, Rasmussen LH, Olsson SB, Jensen EC, Persson AL, Eriksson U, Wåhlander KF (декабрь 2009 г.). «Пероральный прямой ингибитор тромбина AZD0837 для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: рандомизированное исследование дозирования, безопасности и переносимости четырех доз AZD0837 по сравнению с антагонистами витамина К». Евро. Сердце J. 30 (23): 2897–907. Дои:10.1093 / eurheartj / ehp318. ЧВК  2785945. PMID  19690349.