Фулвестрант - Fulvestrant

Фулвестрант
Fulvestrant.svg
Клинические данные
Торговые наименованияФаслодекс, другие
Другие именаICI-182780; ZD-182780; ZD-9238; 7α- [9 - [(4,4,5,5,5-пентафторпентил) сульфинил] нонил] эстра-1,3,5 (10) -триен-3,17β-диол
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: D
  • D
Маршруты
администрация		Внутримышечная инъекция
Класс препаратаАнтиэстроген
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • НАС: ℞-только
  • ЕС: Только прием
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
БиодоступностьНизкий[1]
Связывание с белками99%[1]
МетаболизмГидроксилирование, спряжение (глюкуронизация, сульфатирование )[1]
Устранение период полураспадаЯ: 40–50 дней[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.170.955 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC32ЧАС47F5О3S
Молярная масса606.78 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Фулвестрант, продается под торговой маркой Фаслодекс среди прочего, это медикамент используется для лечения метастазов, положительных по рецепторам гормонов (HR) рак молочной железы в постменопаузальный женщины с прогрессированием заболевания, а также с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы в сочетании с палбоциклиб у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии.[2] Это дается инъекция в мышцу.[3]

Фулвестрант - это селективный деструктор эстрогеновых рецепторов (SERD) и был первым в своем классе, получившим одобрение.[4] Работает путем привязки к рецептор эстрогена и дестабилизирует его, вызывая нормальную деградация белка процессы для его уничтожения.[4]

Фулвестрант был одобрен для медицинского применения в США в 2002 году.[5]

Медицинское использование

Рак молочной железы

Фулвестрант используется для лечения метастатического рака молочной железы с положительным рецептором гормонов или местнораспространенного неоперабельного заболевания у женщин в постменопаузе; это делается путем инъекции.[3] Кокрановский обзор 2017 года показал, что он так же безопасен и эффективен, как эндокринная терапия первой или второй линии.[3]

Он также используется для лечения HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы в сочетании с палбоциклиб у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии первой линии.[2]

Из-за того, что лекарство имеет химическую структуру, аналогичную структуре эстроген, он может взаимодействовать с иммуноанализ для крови эстрадиол концентрации и показывают ложно завышенные результаты.[6] Это может привести к неправильному прекращению лечения.[6]

Раннее половое созревание

Фулвестрант использовался для лечения периферическое преждевременное половое созревание в девушках с Синдром МакКьюна – Олбрайта.[7][8][9]

Противопоказания

Фулвестрант не следует применять женщинам с почечная недостаточность или кто беременная.[2][10]

Побочные эффекты

Очень распространенные (встречающиеся более чем у 10% людей) побочные эффекты включают тошноту, реакции в месте инъекции, слабость и повышенные трансаминазы. Общие (от 1% до 10%) побочные эффекты включают инфекции мочевыводящих путей, реакции гиперчувствительности, потерю аппетита, головную боль, тромбы в венах, приливы, рвота, диарея, повышенная билирубин, сыпь и боли в спине.[10] В крупном клиническом исследовании частота Венозная тромбоэмболия (VTE) с фулвестрантом составила 0,9%.[2]

Фармакология

Фармакодинамика

Фулвестрант - это антиэстроген который действует как антагонист из рецептор эстрогена (ER) и дополнительно как селективный деструктор эстрогеновых рецепторов (SERD).[4] Он работает, связываясь с рецептором эстрогена и делая его более гидрофобный, что делает рецептор нестабильным и неправильным, что, в свою очередь, приводит к его разрушению в нормальных процессах внутри клетки.[4] Помимо антиэстрогенного действия фулвестрант является агонист из G-белковый рецептор эстрогена (GPER), хотя и с относительно низким сродством (10–100 нМ по сравнению с 3–6 нМ для эстрадиола).[11][12][13][14][15]

Фармакокинетика

Фулвестрант всасывается медленно, и максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается примерно через 5 дней, а конечный период полувыведения составляет примерно 50 дней. Фулвестрант в высокой степени (99%) связывается с белками плазмы, включая липопротеины очень низкой плотности, липопротеины низкой плотности и липопротеины высокой плотности. По-видимому, метаболизируется теми же путями, что и эндогенный стероиды; CYP3A4 могут быть задействованы, но нецитохромные пути, по-видимому, более важны. Он не подавляет ферменты CYP450. Выведение почти полностью происходит с фекалиями.[10]

Фулвестрант не пересекает гематоэнцефалический барьер у животных и, возможно, не у людей.[16][17][18] Соответственно, фулвестрант не влияет на мозг функция наблюдалась в доклинический или клинические исследования.[17][18]

Химия

Фулвестрант - это синтетический эстран стероидный препарат и производная из эстрадиол. An алкил -сульфинил фрагмент был добавлен к лиганду эндогенного рецептора эстрогена.[4]

Он был открыт благодаря рациональному дизайну лекарств, но был выбран для дальнейшей разработки через фенотипический скрининг.[19]

История

Фулвестрант был первым селективный деструктор эстрогеновых рецепторов быть одобренным.[4] Это было одобрено в Соединенные Штаты в 2002[2] И в Европа в 2004 г.[10]

Общество и культура

NICE оценка

Великобритания. Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства (NICE) заявила в 2011 году, что не обнаружила никаких доказательств того, что Faslodex был значительно лучше существующих методов лечения, поэтому его широкое использование не будет хорошим использованием ресурсов для страны. Национальный центр здоровья. Первый месяц лечения Фаслодексом, который начинается с ударной дозы, стоит 1044,82 фунта стерлингов (1666 долларов США), а последующее лечение стоит 522,41 фунта стерлингов в месяц.[нужна цитата ] В течение 12 месяцев, закончившихся в июне 2015 г., цена в Великобритании (без НДС) месячной поставки анастрозол (Аримидекс), на который не распространяется патент, стоит 89 пенсов в день, и летрозол (Фемара) стоит 1,40 фунта стерлингов в день.[20][21][22]

Продление патента

Срок действия первоначального патента на Faslodex истек в октябре 2004 года. Лекарства, прошедшие предпродажную регулятивную проверку, имеют право на продление срока действия патента, и по этой причине AstraZeneca продлила действие патента до декабря 2011 года.[23][24]Более поздние патенты были поданы AstraZeneca. Общая версия Faslodex одобрена FDA. Однако это не означает, что продукт обязательно будет коммерчески доступен - возможно, из-за патентов на лекарства и / или исключительных прав на лекарства.[25] Срок действия патента на Faslodex истекает в январе 2021 года.[26] Атосса Генетикс имеет патент на введение фулвестранта в грудь через микрокатетер, изобретенный Сьюзан Лав.[27]

Исследование

Фулвестрант изучался в рак эндометрия но результаты не были обнадеживающими, и по состоянию на 2016 г. разработка для этого использования была прекращена.[28]

Поскольку фулвестрант нельзя вводить перорально, были предприняты усилия по разработке препаратов SERD, которые можно принимать внутрь, включая блестящий и эластичный.[4] Клинический успех фулвестранта также привел к попыткам открыть и разработать параллельный класс препаратов: селективные деструкторы андрогенных рецепторов (SARD).[4]

использованная литература

  1. ^ а б c d Дёрвальд ФЗ (4 февраля 2013 г.). Ведущая оптимизация для медицинских химиков: фармакокинетические свойства функциональных групп и органических соединений. Джон Вили и сыновья. С. 486–. ISBN  978-3-527-64565-7.
  2. ^ а б c d е «Лейбл США: фулвестрант» (PDF). FDA. Июль 2016 г.
  3. ^ а б c Ли К.И., Гудвин А., Уилкен Н. (январь 2017 г.). «Фулвестрант при гормоночувствительном метастатическом раке груди». Кокрановская база данных систематических обзоров. 1: CD011093. Дои:10.1002 / 14651858.CD011093.pub2. ЧВК  6464820. PMID  28043088.
  4. ^ а б c d е ж г час Лай А.С., Crews CM (февраль 2017 г.). «Индуцированная деградация белка: новая парадигма открытия лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 16 (2): 101–114. Дои:10.1038 / nrd.2016.211. ЧВК  5684876. PMID  27885283.
  5. ^ «Фулвестрант». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Получено 8 января 2017.
  6. ^ а б «Иммуноанализы на эстрадиол - вмешательство препарата фулвестрант (Faslodex®) может привести к ложно завышенным результатам эстрадиола. Предупреждение о медицинской безопасности - GOV.UK». Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании. 24 марта 2016 г.
  7. ^ Fuqua JS (июнь 2013 г.). «Лечение и исходы преждевременного полового созревания: обновленная информация». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 98 (6): 2198–207. Дои:10.1210 / jc.2013-1024. PMID  23515450.
  8. ^ Захарин М (май 2019). «Расстройства полового созревания: фармакотерапевтические стратегии управления». Справочник по экспериментальной фармакологии. 261: 507–538. Дои:10.1007/164_2019_208. ISBN  978-3-030-50493-9. PMID  31144045.
  9. ^ Sims EK, Garnett S, Guzman F, Paris F, Sultan C, Eugster EA (сентябрь 2012 г.). «Фулвестрантное лечение преждевременного полового созревания у девочек с синдромом МакКьюна-Олбрайта». Международный журнал детской эндокринологии. 2012 (1): 26. Дои:10.1186/1687-9856-2012-26. ЧВК  3488024. PMID  22999294.
  10. ^ а б c d «Фаслодекс 250 мг раствор для инъекций - Краткое описание характеристик продукта». Сборник электронных лекарств Великобритании. 21 июля 2016 г.
  11. ^ Просниц Э. Р., Артерберн Дж. Б. (июль 2015 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVII. G-белковый рецептор эстрогена и его фармакологические модуляторы». Pharmacol. Rev. 67 (3): 505–40. Дои:10.1124 / пр.114.009712. ЧВК  4485017. PMID  26023144.
  12. ^ Томас П, Панг И, Филардо Э., Донг Дж. (Февраль 2005 г.) «Идентичность мембранного рецептора эстрогена, связанного с G-белком в клетках рака груди человека». Эндокринология. 146 (2): 624–32. Дои:10.1210 / en.2004-1064. PMID  15539556.
  13. ^ Просниц Э. Р., Бартон М. (август 2011 г.). «Связанный с G-белком рецептор эстрогена GPER в здоровье и болезни». Нат Рев Эндокринол. 7 (12): 715–26. Дои:10.1038 / nrendo.2011.122. ЧВК  3474542. PMID  21844907.
  14. ^ Просниц Э. Р., Бартон М. (май 2014 г.). «Биология эстрогенов: новое понимание функции GPER и клинических возможностей». Мол. Cell. Эндокринол. 389 (1–2): 71–83. Дои:10.1016 / j.mce.2014.02.002. ЧВК  4040308. PMID  24530924.
  15. ^ Бартон М (август 2012 г.). «Документ с изложением позиции: мембранный рецептор эстрогена GPER - ключи и вопросы». Стероиды. 77 (10): 935–42. Дои:10.1016 / j.steroids.2012.04.001. PMID  22521564. S2CID  35909008.
  16. ^ Робертсон Дж. Ф. (ноябрь 2001 г.). «ICI 182,780 (фулвестрант) - первый понижающий регулятор рецепторов эстрогена - текущие клинические данные». Br. J. Рак. 85 Дополнение 2: 11–4. Дои:10.1054 / bjoc.2001.1982 (неактивно 2020-10-05). ЧВК  2375169. PMID  11900210.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на октябрь 2020 г. (ссылка на сайт)
  17. ^ а б Хауэлл А., Абрам П. (2005). «Клиническая разработка фулвестранта (« Фаслодекс »)». Лечение рака. Rev. 31 Дополнение 2: S3–9. Дои:10.1016 / j.ctrv.2005.08.010. PMID  16198055.
  18. ^ а б Bundred N, Howell A (апрель 2002 г.). «Фулвестрант (Фаслодекс): современное состояние терапии рака груди». Эксперт Rev Anticancer Ther. 2 (2): 151–60. Дои:10.1586/14737140.2.2.151. PMID  12113237. S2CID  20294814.
  19. ^ Моффат Дж. Г., Рудольф Дж., Бейли Д. (август 2014 г.). «Фенотипический скрининг в открытии лекарств от рака - прошлое, настоящее и будущее». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 13 (8): 588–602. Дои:10.1038 / nrd4366. PMID  25033736. S2CID  5964541.
  20. ^ Электронный информационный инструмент по лекарственным средствам, Отдел коммерческих лекарственных средств Министерства здравоохранения Великобритании, Лондон, 2015
  21. ^ NICE Великобритании отказался от препарата от рака груди AstraZeneca Faslodex, The Pharma Letter, 10 ноября 2011 г.
  22. ^ Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства. В архиве 2011-04-03 на Wayback Machine Рак груди (метастатический) - фулвестрант
  23. ^ Продление срока действия патента Ведомство США по патентам и товарным знакам.
  24. ^ Определение периода регулятивной проверки в целях продления патента; ФАСЛОДЕКС Уведомление Управления по контролю за продуктами и лекарствами от 17.04.2003
  25. ^ Доступность универсального Faslodex, Drugs.COM
  26. ^ Блюз розовой ленты: как культура рака груди подрывает женское здоровье Гейл А. Сулик, Oxford University Press (октябрь 2010 г.)
  27. ^ США предоставили 6638727, Hung DT, Love S, «Методы выявления или наблюдения за бессимптомными пациентами для снижения риска или терапевтического лечения рака груди», опубликованный 28 октября 2003 г., передан Cytyc Health Corp. 
  28. ^ Баттиста MJ, Шмидт M (2016). «Фулвестрант для лечения рака эндометрия». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 25 (4): 475–83. Дои:10.1517/13543784.2016.1154532. PMID  26882357. S2CID  207477738.

внешние ссылки

  • «Фулвестрант». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.