Диэтилстильбестрол - Diethylstilbestrol

Диэтилстильбестрол
Diethylstilbestrol.svg
Молекула диэтилстильбэстрола ball.png
Клинические данные
Другие именаDES; Стилбоэстрол; Стилбестрол; (E) -11,12-диэтил-4,13-стильбендиол
AHFS /Drugs.comПодробная информация для потребителей Micromedex
Беременность
категория
  • Икс
Маршруты
администрация		Устно, вагинальный, актуальный, внутривенный, внутримышечная инъекция (как сложный эфир )
Класс препаратаНестероидный эстроген
Код УВД
Фармакокинетический данные
БиодоступностьХорошо впитывается[1]
Связывание с белками>95%[2]
МетаболизмГидроксилирование, окисление, глюкуронизация[1][2][3]
Метаболиты• (Z,Z) -Диенестрол[1]
• Пароксипропион[1]
• Глюкурониды[2][3]
Устранение период полураспада24 часа[1][4]
ЭкскрецияМоча, кал[2][3]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.253 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC18ЧАС20О2
Молярная масса268.356 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Диэтилстильбестрол (DES), также известный как стильбестрол или же стильбоэстрол, это нестероидный эстроген лекарство, которое используется редко.[5][6][7] В прошлом он широко использовался по разным показаниям, включая беременность поддержка женщин с историей повторный выкидыш, гормональная терапия за симптомы менопаузы и дефицит эстрогена у женщин лечение рак простаты у мужчин и рак молочной железы у женщин и в других целях.[5] К 2007 году его использовали только для лечения рака простаты и рака груди.[8] В 2011 году Гувер и его коллеги сообщили о неблагоприятных последствиях для здоровья, связанных с DES, включая: бесплодие, выкидыш, внематочная беременность, преэклампсия, преждевременные роды, мертворождение, младенческая смерть, менопауза до 45 лет, рак груди, рак шейки матки, и рак влагалища.[9] В 2020 году на сайтах GoodRx и Walgreens нет списка диэтилстильбестрол.[10][11] Хотя чаще всего используется устно, DES был доступен для использования другими маршруты а также, например, вагинальный, актуальный, и по инъекция.

DES - это эстроген, или агонист из рецепторы эстрогена, то биологическая мишень эстрогенов, таких как эстрадиол.[7] Это синтетический и нестероидный эстроген из стильбестрол группа, и отличается от естественный эстроген эстрадиол разными способами.[7] По сравнению с эстрадиолом DES значительно улучшился биодоступность при приеме внутрь более устойчив к метаболизм, и показывает относительно повышенное воздействие на определенные части тела, такие как печень и матка.[7] Эти различия приводят к тому, что DES имеет повышенный риск сгустки крови, сердечно-сосудистые проблемы и некоторые другие побочные эффекты.[7]

DES был открыт в 1938 году и введен в медицинское использование в 1939 году.[12][13] Примерно с 1940 по 1971 год лекарство давали беременным женщинам, ошибочно полагая, что это снизит риск осложнений и потерь при беременности.[12] В 1971 году было показано, что DES вызывает светлоклеточная карцинома, редкий опухоль влагалища, у девочек и женщин, которые подвергались воздействию этого лекарства в утробе.[12][5] В Соединенные Штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами впоследствии отозвал одобрение DES в качестве лечения беременных женщин.[12][5] Последующие исследования показали, что DES также может вызывать множество серьезных неблагоприятных медицинских осложнений в течение жизни подвергшихся воздействию.[12][14]

Соединенные Штаты Национальный институт рака рекомендует[15] женщины, рожденные от матерей, которые принимали DES, должны регулярно проходить специальные медицинские осмотры для выявления осложнений в результате приема лекарства. Людей, подвергшихся воздействию DES во время беременности матерей, обычно называют «дочерьми DES» и «сыновьями DES».[12][16] С момента открытия токсичный эффекты DES, он был в значительной степени прекращен и в настоящее время больше не продается.[12][17]

Медицинское использование

DES использовался в прошлом по следующим показаниям:[5][требуется дополнительная ссылка (и) ]

DES использовался в дозировке от 0,2 до 0,5 мг / день в менопаузальная гормональная терапия.[28][5]

Интерес к использованию DES для лечения рака простаты у мужчин сохраняется и сегодня.[29][30][31][32][33][34][35] Однако использование биоидентичный парентеральный эстрогены как фосфат полиэстрадиола выступает за пероральные синтетические эстрогены, такие как DES, из-за их гораздо более низкого риска сердечно-сосудистой токсичности.[36][33][35] Помимо рака простаты, сегодня сохраняется определенный интерес к использованию DES для лечения рака груди у женщин.[37][38] Однако, как и в случае рака простаты, приводились аргументы.[ВОЗ? ] для использования биоидентичных эстрогенов, таких как эстрадиол вместо DES для рака груди.[37][39]

Дес пероральный прием от 0,25 до 0,5 мг / день эффективен при лечении приливы у мужчин, проходящих андрогенная депривационная терапия при раке простаты.[40]

Побочные эффекты

При дозе более 1 мг / день DES ассоциируется с высокой частотой побочные эффекты включая тошнота, рвота, дискомфорт в животе, Головная боль, и вздутие живота (частота 15–50%).[41]

Изменения груди и феминизация

В пигментация из грудь ареолы часто очень темные и почти черные с помощью DES-терапии.[5][42][43][44][45][46][47][48] Пигментация синтетических эстрогенов, таких как DES, намного сильнее, чем у природных эстрогенов, таких как эстрадиол.[5][42] Механизм различия неизвестен.[5] Гестагены подобно гидроксипрогестерона капроат сообщалось о снижении гиперпигментации сосков, вызванной терапией высокими дозами эстрогенов.[49]

Было обнаружено, что у мужчин, леченных им от рака простаты, DES вызывает высокие показатели гинекомастия (развитие груди) от 41 до 77%.[50]

Сгустки крови и сердечно-сосудистые проблемы

В исследованиях DES как формы высокие дозы эстрогена терапия для мужчин с рак простаты, это было связано со значительными сердечно-сосудистый болезненность и смертность.[30][5] Риск зависит от дозы.[30] Дозировка 5 мг / день DES была связана с увеличением на 36% случаев смерти, не связанной с раком (в основном от сердечно-сосудистых заболеваний).[30] Кроме того, до 15% случаев Венозная тромбоэмболия.[51] Дозировка DES 3 мг / день была связана с частотой тромбоэмболия от 9,6 до 17%, частота сердечно-сосудистых осложнений - 33,3%.[30] Более низкая дозировка DES 1 мг / день была связана с уровнем смертности от сердечно-сосудистых событий в 14,8% (по сравнению с 8,3% для орхиэктомия один).[30]

Другие долгосрочные эффекты

Смотрите также: Врожденные дефекты диэтилстильбэстрола

DES был связан с рядом долгосрочных побочных эффектов, таких как повышенный риск

у женщин, которые лечились им во время беременности, и / или у их детей.[52]

Всестороннее исследование на животных в 1993 г. обнаружило изобилие из побочные эффекты из DES, например (но не ограничиваясь этим)

Исследования на грызунах выявили рак репродуктивного тракта у самок и аномалии, достигающие Поколение F2, и есть данные о побочных эффектах, таких как нерегулярные межсексуальные менструальные циклы у внуков матерей DES.[55] Кроме того, данные также указывают на трансгенерационные эффекты у сыновей F2, такие как гипоспадия.[56] Однако в настоящее время степень DES трансгенерационный эффекты у человека до конца не изучены.

Передозировка

В прошлом DES оценивался в клинических исследованиях при чрезвычайно высоких дозах от 1500 до 5000 мг / день.[37][57][58]

Фармакология

Фармакодинамика

Эстрогенная активность

DES - это эстроген; в частности, это очень мощный полный агонист обоих рецепторы эстрогена (ER).[59][60] На его долю приходится примерно 468% и 295% близость из эстрадиол на ERα и ERβ, соответственно.[61] Тем не мение, EC50 сообщалось о значениях 0,18 нМ и 0,06 нМ DES для ERα и ERβ, соответственно, что позволяет предположить, несмотря на его аффинность связывания с двумя рецепторами, в несколько раз предпочтение активации ERβ над ERα.[62] Помимо ядерных ER, DES является агонист из G-протеиновый рецептор эстрогена (GPER), хотя и с относительно низким сродством (~ 1000 нМ).[63] DES производит все те же биологические эффекты, которые присущи природным эстрогенам, таким как эстрадиол.[64][65] Сюда входят эффекты в матка, влагалище, молочные железы, гипофиз, и другие ткани.[64][65][66][67]

Дозировка DES 1 мг / день приблизительно эквивалентна дозировке 50 мкг / день этинилэстрадиола с точки зрения системной эстрогенной активности.[1][4] Аналогично этинилэстрадиол, DES оказывает заметное и непропорционально сильное влияние на синтез белка в печени.[7] В то время как его системная эстрогенная активность была примерно в 3,8 раза выше, чем у эстропипат (пиперазинэстрона сульфат), который имеет аналогичную эффективность микронизированный эстрадиол печеночная эстрогенная активность DES была в 28 раз выше, чем у эстропипата (или примерно в 7,5 раз сильнее для дозировки с эквивалентным системным эстрогенным действием).[1]

DES имеет как минимум три механизмы действия при лечении рака простаты у мужчин.[68] Подавляет гонадный производство андрогенов и, следовательно, уровни циркулирующих андрогенов из-за его антигонадотропный последствия; стимулирует печень глобулин, связывающий половые гормоны (SHBG), тем самым увеличивая уровни циркулирующего SHBG и уменьшая свободную фракцию тестостерона и дигидротестостерон (DHT) в обращение; и он может иметь прямой цитотоксический эффекты в яички и простата.[68] Также было обнаружено, что DES снижает Синтез ДНК в высоких дозах.[68]

DES - это эстроген длительного действия с задержкой в ​​ядре около 24 часов.[69][70]

Относительные пероральные потенции эстрогенов
ЭстрогенHFVEUCaФСГLHHDL -CSHBGCBGAGTПечень
Эстрадиол1.01.01.01.01.01.01.01.01.01.0
Estrone???0.30.3?????
Эстриол0.30.30.10.30.30.2???0.67
Эстрона сульфат?0.90.90.8–0.90.90.50.90.5–0.71.4–1.50.56–1.7
Конъюгированные эстрогены1.21.52.01.1–1.31.01.53.0–3.21.3–1.55.01.3–4.5
Эквилин сульфат??1.0??6.07.56.07.5?
Этинилэстрадиол12015040060–150100400500–600500–6003502.9–5.0
Диэтилстильбестрол???2.9–3.4??26–2825–37205.7–7.5
Источники и сноски
Примечания: Значения являются соотношениями, стандартным является эстрадиол (т. Е. 1,0). Сокращения: HF = Клиническое облегчение приливы. VE = Увеличено распространение из вагинальный эпителий. UCa = Уменьшение UCa. ФСГ = Подавление ФСГ уровни. LH = Подавление LH уровни. HDL-C, SHBG, CBG, и AGT = Повышение уровня этих белки печени. Печень = отношение эстрогенных эффектов печени к общим / системным эстрогенным эффектам (приливы /гонадотропины ). Источники: См. Шаблон.
Возможности пероральных эстрогенов[источники данных 1]
СложныйДозировка для конкретного использования (обычно мг)[а]
ETD[b]EPD[b]MSD[b]MSD[c]OID[c]TSD[c]
Эстрадиол (немикронный)30≥120–3001206--
Эстрадиол (микронизированный)6–1260–8014–421–2>5>8
Эстрадиола валерат6–1260–8014–421–2->8
Бензоат эстрадиола-60–140----
Эстриол≥20120–150[d]28–1261–6>5-
Эстриола сукцинат-140–150[d]28–1262–6--
Эстрона сульфат1260422--
Конъюгированные эстрогены5–1260–808.4–250.625–1.25>3.757.5
Этинилэстрадиол200 мкг1–2280 мкг20–40 мкг100 мкг100 мкг
Местранол300 мкг1.5–3.0300–600 мкг25–30 мкг> 80 мкг-
Quinestrol300 мкг2–4500 мкг25–50 мкг--
Метилэстрадиол-2----
Диэтилстильбестрол2.520–30110.5–2.0>53
DES дипропионат-15–30----
Диенестрол530–40420.5–4.0--
Диенэстрола диацетат3–530–60----
Гексэстрол-70–110----
Хлортрианизен->100-->48-
Металленестрил-400----
Источники и сноски:
  1. ^ [71][72][73][74][75][76][77][78][79][80][81][82][83][84][85][86][87][88][89]
  1. ^ Если не указано иное, дозировки указаны в миллиграммах.
  2. ^ а б c Дозируется каждые 2-3 недели.
  3. ^ а б c Дозируется ежедневно
  4. ^ а б В разделенных дозах, 3x / день; нерегулярное и атипичное распространение.
Парентеральные потенции и продолжительность приема нестероидных эстрогенов
ЭстрогенФормаОсновные торговые маркиEPD (14 дней)Продолжительность
Диэтилстильбестрол (ДЭС)Масляный растворМетестрол20 мг1 мг ≈ 2–3 дня; 3 мг ≈ 3 дня
Дипропионат диэтилстильбэстролаМасляный растворCyren B12,5-15 мг2,5 мг ≈ 5 дней
Водная суспензия?5 мг? мг = 21–28 дней
Диместрол (DES диметиловый эфир)Масляный растворДепо-Сирен, Депо-Эстромон, Реталон Ретард20-40 мг?
Фосфестрол (DES дифосфат)аВодный растворHonvan?<1 день
Диенэстрола диацетатВодная суспензияФармацирол-Кристалл50 мг?
Гексэстрола дипропионатМасляный растворГормоэстрол, Реталон Олеозум25 мг?
Гексэстрола дифосфатаВодный растворЦитостезин, Фарместрин, Реталон Aquosum?Очень короткий
Примечание: Все по внутримышечная инъекция если не указано иное. Сноски: а = Автор внутривенная инъекция. Источники: См. Шаблон.

Антигонадотропные эффекты

Уровни тестостерона без лечения и с различными эстрогенами у мужчин с раком простаты.[90] Определения были сделаны с ранней радиоиммуноанализ (РИА).[90] Источником послужили Shearer et al. (1973).[90]
Уровни тестостерона с плацебо и от 0,2 до 5 мг / день диэтилстильбестрола (DES) в течение 6 месяцев у мужчин с раком простаты.[91] Определения были сделаны с радиоиммуноанализ (РИА).[91] Источником был Kent et al. (1973).[91]

Благодаря своей эстрогенной активности DES имеет антигонадотропный последствия.[81][68][92][93] То есть оказывает негативный отзыв на гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось (Ось HPG), подавляет секреция из гонадотропины, лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и подавляет половой гормон производство а также гамета производство или созревание в гонады.[81][68][92][93] Исследование овуляция У женщин было обнаружено, что пероральный прием DES в дозе 5 мг / день был на 92% эффективен, при этом овуляция происходила только за один цикл.[94][88] DES постоянно снижает уровень тестостерона у мужчин до кастрированного диапазона (<50 нг / дл) в течение 1-2 недель при дозах 3 мг / день и выше.[81][93][95] И наоборот, доза DES в 1 мг / день не способна полностью подавить уровни тестостерона до уровня кастрации у мужчин, который вместо этого часто стабилизируется на уровне чуть выше кастрата (> 50 нг / дл).[30][68][92] Однако также сообщалось, что 1 мг / день DES приводит к примерно 50% -ному подавлению уровня тестостерона, хотя и с большим межиндивидуальная изменчивость.[81][96] Было сказано, что дозы DES менее 1 мг / день не влияют на уровень тестостерона.[81] Однако добавление «крайне низкой» дозировки 0,1 мг / день DES к ципротерона ацетат Было обнаружено, что он приводит к синергическому антигонадотропному эффекту и снижает уровень тестостерона до уровня кастрации у мужчин.[97][98][99] DES в дозе 3 мг / день имеет такое же подавление тестостерона, как и доза 300 мг / день, что позволяет предположить, что подавление уровня тестостерона максимально на 3 мг / день.[100]

Другие занятия

В дополнение к ER, in vitro Исследование показало, что DES также обладает активностью, хотя и относительно слабой, во множестве других рецепторы стероидных гормонов.[62] В то время как исследование показало EC50 значения 0,18 нМ и 0,06 нМ DES для ERα и ERβ, соответственно, препарат показал значительную глюкокортикоид активность в концентрации 1 мкМ, которая превосходила 0,1 нМ дексаметазон, а также значительный антагонизм из андроген, прогестерон, и минералокортикоидные рецепторы (75%, 85% и 50% ингибирования стимуляции положительного контроля, соответственно, все при концентрации 1 мкМ).[62] Он также показал примерно 25% ингибирование активации PPARγ и LXRα в концентрации 10 мкМ.[62] Исследователи заявили, что, насколько им известно, они были первыми, кто сообщил о таких действиях DES, и выдвинули гипотезу, что эти действия могут быть задействованы в клинических эффектах DES, например, при раке простаты (особенно при особенно высоких используются дозы DES).[62] Однако они также отметили, что важность этих мероприятий требует дальнейшего изучения в животные модели в фармакологически соответствующие дозы.[62]

DES был идентифицирован как антагонист всех трех изотипы из рецепторы, связанные с эстрогенами (ERR), ERRα, ERRβ, и ERRγ.[101]

Фармакокинетика

DES - это хорошо усваивается с пероральное введение.[1] При пероральной дозе DES 1 мг / день уровни DES в плазме через 20 часов после последней дозы варьировались от 0,9 до 1,9 нг / мл (от 3,4 до 7,1 нмоль / л).[1] Сублингвальное введение DES, по-видимому, обладает примерно такой же эстрогенной активностью, как и пероральный DES у женщин.[102] Внутриматочный DES был изучен для лечения гипоплазия матки.[103]

В распределение период полураспада DES составляет 80 минут.[1] Он не имеет никакого отношения к SHBG или кортикостероид-связывающий глобулин, и, следовательно, не граница к этим белки в обращении.[104] В связывание с белками плазмы DES превышает 95%.[2]

Гидроксилирование из ароматические кольца DES и последующие спряжение из этил боковые цепи составляет от 80 до 90% DES метаболизм, пока окисление составляет оставшиеся от 10 до 20%, и преобладают реакции конъюгации.[2][3] Конъюгация DES состоит из глюкуронизация, пока окисление включает дегидрирование в (Z,Z) -диенэстрол.[1][2][3] Также известно, что лекарство производит пароксипропион как метаболит.[105] DES производит переходные хинон -подобный реактивный промежуточные звенья это причина сотовый и генетическое повреждение, что может помочь объяснить известные канцерогенный эффекты DES у людей.[1] Однако другие исследования показывают, что токсические эффекты DES могут быть просто следствием сверхактивации ER.[106] В отличие от эстрадиол, то гидроксильные группы DES не подвергаются окислению в эстрон -подобный эквивалент.[107]

В период полувыведения DES составляет 24 часа.[1] Метаболиты DES: выделенный в моча и кал.[2][3]

Химия

Химические структуры эстрадиол и DES.[108] Обратите внимание на сохранение двух гидроксильные группы в DES и аналогичное расстояние между ними относительно эстрадиола, которое примечательно, если учесть, что DES был открыт случайно.[108][109][110]

DES принадлежит стильбестрол (4,4'-дигидроксистильбен ) группа соединений.[111] Это нестероидный открытое кольцо аналог из стероидный эстроген эстрадиол.[108] DES можно получить из анетол, который также является слабоэстрогенным.[111][112][110][109] Анетол был деметилированный формировать анол и анол затем самопроизвольно димеризованный в дианол и гексэстрол, с последующим синтезом DES через структурная модификация гексэстрола.[111][112][110][109] Как показано Рентгеновская кристаллография, молекулярные размеры DES почти идентичны размерам эстрадиола, особенно в том, что касается расстояния между конечными точками. гидроксильные группы.[109]

История

Синтез

DES был впервые синтезирован в начале 1938 года Леоном Гольбергом, тогда аспирантом Сэр Роберт Робинсон на Лаборатория Дайсона Перринса на Оксфордский университет. Исследования Гольберга были основаны на работе Уилфрида Лоусона из Института биохимии Курто (возглавляемого Сэр Эдвард Чарльз Доддс в Медицинская школа больницы Миддлсекс теперь часть Университетский колледж Лондона ). Отчет о его синтезе опубликован в Природа 5 февраля 1938 г.[113][114][115]

Исследование DES финансировалось Советом медицинских исследований Великобритании. (MRC), который проводил политику против патентования лекарств, обнаруженных за счет государственных средств. Поскольку он не был запатентован, DES производился более чем 200 фармацевтическими и химическими компаниями по всему миру.

Клиническое использование

DES впервые поступил на рынок для медицинского использования в 1939 году.[13] Он был одобрен США. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 19 сентября 1941 г. в таблетках по 5 мг по четырем показаниям: гонорейный вагинит, атрофический вагинит, менопаузальный симптомы и послеродовой кормление грудью подавление, чтобы предотвратить нагрубание груди.[115] Показания к гонорейному вагиниту были сняты, когда антибиотик пенициллин стал доступен. С самого начала о препарате было много споров.[116][117]

В 1941 г. Чарльз Хаггинс и Кларенс Ходжес в Чикагский университет найденный эстрадиола бензоат и DES стать первыми эффективными препаратами для лечения метастатических рак простаты.[118][119] DES был первым лекарством от рака.[120]

Орхиэктомия или DES, или оба были стандартным начальным лечением симптоматического рака простаты на поздней стадии в течение более 40 лет, до Агонист ГнРГ лейпрорелин Было обнаружено, что эффективность подобна DES, но без эстрогенных эффектов, и было одобрено в 1985 году.[95]

С 1940-х до конца 1980-х годов DES был одобрен FDA как заместительная терапия эстрогенами для состояний дефицита эстрогена, таких как дисгенезия яичников, преждевременная недостаточность яичников, и после овариэктомия.

В 1940-х годах DES использовался не по назначению для предотвращения неблагоприятных исходов беременности у женщин с выкидышами в анамнезе. 1 июля 1947 г. FDA одобрило использование DES по этому показанию. Первое такое разрешение было предоставлено Бристоль-Майерс Сквибб, что позволяет использовать таблетки DES 25 мг (а позже 100 мг) во время беременности. Позднее в том же году были предоставлены разрешения другим фармацевтическим компаниям.[121] Рекомендуемый режим начинался с 5 мг в день на седьмой и восьмой неделях беременности (с первого дня последней менструации), увеличивался каждые две недели на 5 мг в день до 14-й недели, а затем увеличивался каждую неделю на 5 мг в день. день от 25 мг в сутки на 15 неделе до 125 мг в сутки на 35 неделе беременности.[122]Первоначально DES считался эффективным и безопасным как для беременная женщина и развивающийся ребенок. Он активно продавался и регулярно прописывался. Пик продаж пришелся на 1953 год.

В начале 1950-х годов двойной слепой В клинических испытаниях в Чикагском университете оценивались исходы беременности у женщин, которым был назначен или не получал DES.[123] Исследование показало отсутствие пользы от приема DES во время беременности; неблагоприятные исходы беременности не были уменьшены у женщин, которым вводили DES. К концу 1960-х годов шесть из семи ведущих учебников по акушерству утверждали, что DES неэффективен в предотвращении выкидыша.[121][124]

Несмотря на отсутствие доказательств, подтверждающих использование DES для предотвращения неблагоприятных исходов беременности, DES продолжали назначать беременным женщинам в течение 1960-х годов. В 1971 г. в газете Медицинский журнал Новой Англии показал вероятную связь между DES и светлоклеточная аденокарцинома влагалища у девочек и молодых женщин, которые подвергались воздействию этого препарата в утробе. Позже в том же году FDA разослало всем врачам США бюллетень FDA по лекарствам, в котором не рекомендовали использовать DES у беременных женщин.FDA также исключило предупреждение выкидыша как показание к применению DES и добавило беременность как противопоказание к применению DES.[125] 5 февраля 1975 г. FDA приказало отозвать таблетки DES по 25 и 100 мг с 18 февраля 1975 г.[126] Число лиц, подвергшихся воздействию DES во время беременности или в утробе в период с 1940 по 1971 год неизвестно, но может достигать 2 миллионов в Соединенные Штаты. DES также использовался в других странах, особенно во Франции, Нидерландах и Великобритании.

С 1950-х до начала 1970-х годов DES назначали девочкам в препубертатном возрасте, чтобы они начали половое созревание и, таким образом, остановили рост, закрыв пластинки роста в костях. Несмотря на его явную связь с раком, врачи продолжали рекомендовать гормон для лечения «лишнего роста».[127]

В 1960 году DES был признан более эффективным, чем андрогены в лечении продвинутых рак молочной железы у женщин в постменопаузе.[128] DES был гормональным препаратом выбора для лечения распространенного рака груди у женщин в постменопаузе до 1977 года, когда FDA одобрило тамоксифен, а селективный модулятор рецептора эстрогена с эффективностью, аналогичной DES, но с меньшим количеством побочных эффектов.[129]

Несколько источников из медицинской литературы 1970-х и 1980-х годов указывают на то, что DES использовался как компонент гормональная терапия за трансгендерные женщины.[130][131][132]

В 1973 году в попытке ограничить использование не по назначению DES как посткоитальный контрацептив (который стал широко распространен во многих университетских медицинских учреждениях после публикации влиятельного исследования в 1971 г. JAMA ) к чрезвычайным ситуациям, таким как изнасилование, Бюллетень FDA по лекарствам был разослан всем американским врачам и фармацевтам, которые заявили, что FDA одобрило в ограниченных условиях посткоитальное противозачаточное использование DES.[133]

В 1975 году FDA заявило, что фактически не давало (и никогда не давало) разрешения какому-либо производителю продавать DES в качестве посткоитального контрацептива, но утвердило бы это показание для экстренных ситуаций, таких как изнасилование или инцест, если производитель предоставил пациенту маркировку и специальные упаковка в соответствии с окончательным правилом FDA, опубликованным в 1975 году.[134] Чтобы воспрепятствовать использованию DES в качестве посткоитального контрацептива не по назначению, FDA в 1975 г. удалило с рынка таблетки DES 25 мг и распорядилось, чтобы маркировка более низких доз (5 мг и ниже) DES, все еще утвержденных для других показаний, была изменена следующим образом: Этот лекарственный препарат не следует использовать в качестве посткоитального контрацептива »заглавными прописными буквами в первой строке информационного листка-вкладыша, предписывающего врачом, и на видном и заметном месте на этикетке контейнера и картонной коробки.[126][135] В 1980-х годах использование не по прямому назначению Режим Юзпе некоторых регулярных комбинированный пероральный контрацептив Таблетки вытеснили использование DES в качестве посткоитального контрацептива не по назначению.[136]

В 1978 году FDA удалило послеродовой подавление лактации для предотвращения нагрубания груди по утвержденным показаниям для DES и других эстрогенов.[137] В 1990-х годах единственными утвержденными показаниями к применению DES были лечение распространенного рака простаты и лечение распространенного рака груди у женщин в постменопаузе. Последний оставшийся производитель DES в США, Эли Лилли, прекратил производить и продавать его в 1997 году.[нужна цитата ]

Иски

В 1970-х годах негативная огласка, связанная с открытием долгосрочных эффектов DES, вызвала огромную волну судебных исков в Соединенных Штатах против его производителей. Их кульминацией стало знаменательное решение 1980 г. Верховный суд Калифорнии, Синделл против Abbott Laboratories, в котором суд наложил оспоримой презумпции из ответственность за долю на рынке на всех производителей DES, пропорционально их доле на рынке на момент употребления препарата матерью конкретного истца.

Иск подали в Федеральный суд Бостона 53 дочери DES, которые утверждают, что их рак груди был результатом того, что DES прописали их матерям во время беременности. Их дела пережили Daubert слух. В 2013 году сестры Фечо, которые инициировали судебный процесс по делу о связи рака груди и DES, согласились на нераскрытую сумму урегулирования на второй день испытания. Остальные стороны получили различные выплаты.[138]

Группа защиты интересов DES Action USA помогал предоставлять информацию и поддержку лицам, имеющим отношение к DES, вовлеченным в судебные процессы.[139]

Общество и культура

Алан Тьюринг, новаторский криптограф, основоположник вычислительной науки и программируемых компьютеров, который также предложил актуальную теоретическая модель биологического морфогенеза, незадолго до того, как умер при двусмысленных обстоятельствах, был вынужден принять это лекарство, чтобы вызвать химическую кастрацию в качестве карательного "лечения" за гомосексуальное поведение.[140]

Джеймс Хэрриот описывает случай лечения яичка маленькой собаки Опухоль из клеток Сертоли в его книге 1974 г. Все яркое и красивое. Эрриот решил прописать высокую дозу нового препарата Стилбоэстрол для лечения рецидивирующей опухоли, с забавным побочным эффектом, заключающимся в том, что кобель стал «привлекательным для других кобелей», которые преследовали терьера по деревне в течение нескольких недель. В рассказе Эррио комментирует, что он знает: «Говорят, что новый препарат обладает феминизирующим эффектом, но, конечно, не до такой степени».

Ветеринарное использование

Недержание мочи

DES оказался очень успешным в лечении недержания мочи у женщин, вызванного плохим контролем сфинктера. Он по-прежнему доступен в аптеках-рецептурах, и в низкой дозе (1 мг) не обладает канцерогенными свойствами, которые были столь проблематичными для людей.[141] Обычно его вводят один раз в день в течение семи-десяти дней, а затем раз в неделю по мере необходимости.

Содействие росту животноводства

Наибольшее распространение DES в животноводстве использовался для улучшения конверсия корма в говядине и птице. В 1960-х годах DES использовался как гормон роста в мясной и птицеводческой отраслях. Позже к 1971 году было обнаружено, что он вызывает рак, но не был прекращен до 1979.[142][143] Хотя было обнаружено, что DES вреден для человека, его ветеринарное использование не было немедленно прекращено. По состоянию на 2011 год DES все еще использовался в качестве стимулятора роста наземного скота или рыбы в некоторых частях мира, включая Китай.[144]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Чабнер Б., Лонго Д.Л. (1996). Химиотерапия и биотерапия рака: принципы и практика. Издательство Lippincott-Raven. п. 186. ISBN  978-0-397-51418-2. Пиперазинэстрона сульфат и микронизированный эстрадиол были равносильны по отношению к увеличению SHBG, тогда как [...] DES был в 28,4 раза сильнее [...]. Что касается снижения уровня ФСГ, [...] DES был в 3,8 раза, а этинилэстрадиол был в 80-200 раз более активным, чем сульфат пиперазинэстрона. Эквиваленты доз этинилэстрадиола (50 мкг) и DES (1 мг) отражают эту относительную активность. 220 [...] DES, мощный синтетический эстроген (рис. 6-12), хорошо всасывается после перорального приема. У пациентов, получавших 1 мг DES в день, концентрация в плазме через 20 часов колебалась от 0,9 до 1,9 нг / мл. Начальный период полувыведения DES составляет 80 минут, а вторичный период полураспада - 24 часа. 223 Основные пути метаболизма - это превращение в глюкуронид и окисление. Окислительные пути включают ароматическое гидроксилирование боковых этильных цепей и дегидрирование до (Z, Z) -диенэстрола с образованием временных хиноноподобных промежуточных продуктов, которые вступают в реакцию с клеточными макромолекулами и вызывают генетические повреждения в эукариотических клетках.223 Метаболическая активация DES может хорошо объяснять это. -установленные канцерогенные свойства.224
  2. ^ а б c d е ж грамм час Oelschläger H, Rothley D, Dunzendorfer U (1988). «Новые результаты фармакокинетики Фосфестрола». Urologia Internationalis. 43 (1): 15–23. Дои:10.1159/000281427. ISSN  1423-0399.
  3. ^ а б c d е ж Droz JP, Kattan J, Bonnay M, Chraibi Y, Bekradda M, Culine S (февраль 1993 г.). «Высокие дозы фосфестрола для непрерывной инфузии при гормонорезистентном раке простаты». Рак. 71 (3 Дополнение): 1123–30. Дои:10.1002 / 1097-0142 (19930201) 71: 3+ <1123 :: AID-CNCR2820711434> 3.0.CO; 2-T. PMID  8428334.
  4. ^ а б Абрамсон Ф. П., Миллер Х. С. (декабрь 1982 г.). «Биодоступность, распределение и фармакокинетика диэтилбэстрола, полученного из стильфострола». Дж Урол. 128 (6): 1336–9. Дои:10.1016 / s0022-5347 (17) 53502-8. PMID  7154205.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j Ноллер К.Л., Рыбный CR (июль 1974 г.). «Использование диэтилстильбестрола: его интересное прошлое, важное настоящее и сомнительное будущее». Med. Clin. North Am. 58 (4): 793–810. Дои:10.1016 / S0025-7125 (16) 32122-8. PMID  4276416.
  6. ^ Elks J (14 ноября 2014 г.). Словарь лекарственных средств: химические данные: химические данные, структуры и библиографии. Springer. С. 396–. ISBN  978-1-4757-2085-3.
  7. ^ а б c d е ж Kuhl H (август 2005 г.). «Фармакология эстрогенов и прогестагенов: влияние разных путей введения» (PDF). Климактерический. 8 (Дополнение 1): 3–63. Дои:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  8. ^ Уоткинс ES (16 апреля 2007 г.). Эликсир эстрогена: история заместительной гормональной терапии в Америке. JHU Press. С. 26–. ISBN  978-0-8018-8602-7.
  9. ^ «Эффекты диэтилстильбестрола (DES), транс-плацентарного канцерогена». dceg.cancer.gov. 20 ноября 2012 г.. Получено 3 сентября 2020.
  10. ^ "GoodRx". goodrx.com. Получено 3 сентября 2020.
  11. ^ "Уолгринз". walgreens.com. Получено 3 сентября 2020.
  12. ^ а б c d е ж грамм Веуринк М., Костер М., Берг Л.Т. (июнь 2005 г.). «История DES, уроки, которые нужно усвоить». Pharm World Sci. 27 (3): 139–43. Дои:10.1007 / s11096-005-3663-z. PMID  16096877. S2CID  12630813.
  13. ^ а б Фельдберг Г.Д., Лэдд-Тейлор М., Ли А. (2003). Женщины, здоровье и нация: Канада и США с 1945 г.. Пресса Макгилла-Куинса - MQUP. С. 103–. ISBN  978-0-7735-2501-6.
  14. ^ «Обновление DES: для потребителей». Министерство здравоохранения и социальных служб США: Центры по контролю и профилактике заболеваний. Получено 2011-06-30.
  15. ^ «Диэтилстильбестрол (ДЭС) и рак». Национальный институт рака. Получено 2011-06-30.
  16. ^ Арнольд А. (5 января 2017 г.). "Разрушительные эффекты таблетки чудес 1940-х преследуют поколения женщин позже". В широком смысле.
  17. ^ Coelingh Bennink HJ (апрель 2004 г.). «Все ли эстрогены одинаковы?». Maturitas. 47 (4): 269–275. Дои:10.1016 / j.maturitas.2003.11.009. PMID  15063479.
  18. ^ Форхерр Х (2 декабря 2012 г.). Грудь: морфология, физиология и лактация. Elsevier Science. С. 201–203. ISBN  978-0-323-15726-1.
  19. ^ Томпсон И.М. (2001). «Обострение, связанное с терапией агонистами LHRH». Преподобный Урол. 3 Дополнение 3: S10–4. ЧВК  1476081. PMID  16986003.
  20. ^ Скалецки Р., Смит Дж. А. (апрель 1993 г.). «Обострение болезни, вызванное аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Насколько это серьезно?». Drug Saf. 8 (4): 265–70. Дои:10.2165/00002018-199308040-00001. PMID  8481213. S2CID  36964191.
  21. ^ Крайс В., Ахманн FR, Джордан В.К., де Хаан Х., Скотт М. (октябрь 1988 г.). «Предварительная обработка эстрогеном отменяет стимуляцию тестостерона, высвобождающего лютеинизирующий гормон». Br J Urol. 62 (4): 352–4. Дои:10.1111 / j.1464-410X.1988.tb04364.x. PMID  2973364.
  22. ^ Штейн Б.С., Смит Дж. А. (апрель 1985 г.). «DES вводный к использованию аналогов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона в лечении метастатической карциномы простаты». Урология. 25 (4): 350–3. Дои:10.1016/0090-4295(85)90484-4. PMID  3920802.
  23. ^ Фернандес дель Мораль П., Литдженс Т.Т., Вейль Э.Х., Дебрюйн Ф.М. (август 1988 г.). «Может ли комбинированная депо-терапия DES и LHRH (ICI 118630) предотвратить эндокринологические и клинические обострения метастатического рака простаты?». Урология. 32 (2): 137–40. Дои:10.1016/0090-4295(88)90316-0. PMID  2969641.
  24. ^ Бруховский Н., Гольденберг С.Л., Акакура К., Ренни П.С. (сентябрь 1993 г.). «Агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона при раке простаты. Устранение реакции обострения болезни путем предварительной обработки ципротерона ацетатом и низкими дозами диэтилстильбестрола». Рак. 72 (5): 1685–91. Дои:10.1002 / 1097-0142 (19930901) 72: 5 <1685 :: AID-CNCR2820720532> 3.0.CO; 2-3. PMID  7688656.
  25. ^ Котаке Т., Усами М., Аказа Х, Коисо К., Хомма Й, Кавабе К., Асо Й, Орикаса С., Симадзаки Дж., Исака С., Йошида О, Хирао Й, Окадзима Е., Наито С., Кумадзава Дж., Канетаке Х, Сайто Ю. , Ohi Y, Ohashi Y (ноябрь 1999 г.). «Ацетат гозерелина с антиандрогенами или эстрогенами или без них в лечении пациентов с распространенным раком простаты: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в Японии. Исследовательская группа Zoladex». Jpn. J. Clin. Онкол. 29 (11): 562–70. Дои:10.1093 / jjco / 29.11.562. PMID  10678560.
  26. ^ Гамбургер C (1969). «Эндокринное лечение мужского и женского транссексуализма». В Money J, Green R (ред.). Транссексуализм и смена пола. Пресса Джона Хопкинса. С. 291–307. OCLC  6866559.
  27. ^ Обер WB (1976). «Стилбестрол: взгляд патологоанатома». Патол Анну. 11: 227–54. PMID  794803.
  28. ^ Buchsbaum HJ (6 декабря 2012 г.). Менопауза. Springer Science & Business Media. С. 60–. ISBN  978-1-4612-5525-3.
  29. ^ Reis LO, Zani EL, García-Perdomo HA (июнь 2018 г.). «Эстрогеновая терапия у пациентов с раком простаты: современный систематический обзор». Инт Урол Нефрол. 50 (6): 993–1003. Дои:10.1007 / s11255-018-1854-5. PMID  29600433. S2CID  4403709.
  30. ^ а б c d е ж грамм Туро Р., Смолски М., Эслер Р., Куджава М.Л., Бромаж С.Дж., Окли Н., Адейоджу А., Браун С.К., Бро Р., Синклер А., Коллинз Г.Н. (февраль 2014 г.). «Диэтилстильбоэстрол для лечения рака простаты: прошлое, настоящее и будущее». Сканд Дж Урол. 48 (1): 4–14. Дои:10.3109/21681805.2013.861508. PMID  24256023. S2CID  34563641.
  31. ^ Bosset PO, Albiges L, Seisen T, de la Motte Rouge T, Phé V, Bitker MO, Rouprêt M (декабрь 2012 г.). «Текущая роль диэтилстильбэстрола в лечении распространенного рака простаты». BJU Int. 110 (11 балла C): E826–9. Дои:10.1111 / j.1464-410X.2012.11206.x. PMID  22578092. S2CID  21407416.
  32. ^ Scherr DS, Pitts WR (ноябрь 2003 г.). «Нестероидные эффекты диэтилстильбэстрола: обоснование терапии депривации андрогенов без депривации эстрогенов при лечении рака простаты». Дж. Урол. 170 (5): 1703–8. Дои:10.1097 / 01.ju.0000077558.48257.3d. PMID  14532759.
  33. ^ а б О WK (сентябрь 2002 г.). «Растущая роль терапии эстрогенами при раке простаты». Clin рака простаты. 1 (2): 81–9. Дои:10.3816 / cgc.2002.n.009. PMID  15046698.
  34. ^ Малкович С.Б. (август 2001 г.). «Роль диэтилстильбэстрола в лечении рака простаты». Урология. 58 (2 Дополнение 1): 108–13. Дои:10.1016 / с0090-4295 (01) 01252-3. PMID  11502463.
  35. ^ а б Кокс Р.Л., Кроуфорд Э.Д. (декабрь 1995 г.). «Эстрогены в лечении рака простаты». Дж. Урол. 154 (6): 1991–8. Дои:10.1016 / s0022-5347 (01) 66670-9. PMID  7500443.
  36. ^ Lycette JL, Bland LB, Garzotto M, Beer TM (декабрь 2006 г.). «Парентеральные эстрогены при раке простаты: может ли новый способ введения преодолеть старую токсичность?». Клин генитурин рака. 5 (3): 198–205. Дои:10.3816 / CGC.2006.n.037. PMID  17239273.
  37. ^ а б c Колинг Беннинк Х. Дж., Верховен С., Датман А. Е., Тейссен Дж. (Январь 2017 г.). «Использование высоких доз эстрогенов для лечения рака груди». Maturitas. 95: 11–23. Дои:10.1016 / j.maturitas.2016.10.010. PMID  27889048.
  38. ^ Марселос М., Томатис Л. (1992). «Диэтилстильбоэстрол: I, фармакология, токсикология и канцерогенность для человека». Евро. J. Рак. 28А (6–7): 1182–9. Дои:10.1016 / 0959-8049 (92) 90482-ч. PMID  1627392.
  39. ^ [неосновной источник необходим ] Эллис М.Дж., Дехдахти Ф., Коммаредди А., Джамалабади-Маджиди С., Краудер Р., Джефф ДБ и др. (2014). «Рандомизированное испытание фазы 2 низкой дозы (6 мг в день) по сравнению с высокой дозой (30 мг в день) эстрадиола для пациентов с прогрессирующим раком груди, резистентным к эстроген-рецепторам, резистентным к ингибиторам ароматазы». Исследования рака. 69 (2 приложение): 16. Дои:10.1158 / 0008-5472.SABCS-16. ISSN  0008-5472.
  40. ^ Мурти Х. К., Лакшман Прабху Г. Г., Венугопал П. (2019). «Возрождение эстрогенов в лечении резистентного к кастрации рака простаты». Индийский Дж Урол. 35 (3): 189–196. Дои:10.4103 / iju.IJU_56_19. ЧВК  6639989. PMID  31367069.
  41. ^ Свайер Г.И. (апрель 1959 г.). «Эстрогены». Br Med J. 1 (5128): 1029–31. Дои:10.1136 / bmj.1.5128.1029. ЧВК  1993181. PMID  13638626. [Диэтилстильбестрол] имеет серьезный недостаток, который проявляется в дозах выше 1 мг. в день это может вызвать тошноту, рвоту, дискомфорт в животе, головную боль и вздутие живота у части пациентов, по разным оценкам от 15 до 50%.
  42. ^ а б Делл Кастильо Э.Б., Аргонц Дж. (Апрель 1954 г.). «Лечение эстрогенами при синдроме рудиментарных яичников». Acta Endocrinologica. 15 (4): 299–312. Дои:10.1530 / acta.0.0150299. PMID  13157878.
  43. ^ Лабхарт А (6 декабря 2012 г.). Клиническая эндокринология: теория и практика. Springer Science & Business Media. С. 720–. ISBN  978-3-642-96158-8.
  44. ^ Дэвис М.Э., Бойнтон М.В. (1941). «Показания, клиническое применение и токсичность 4-4 'дигидрокси диэтил стильбена». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 1 (4): 339–345. Дои:10.1210 / jcem-1-4-339. ISSN  0021-972X.
  45. ^ Дэвис М.Э., Бойнтон М.В., Фергюсон Дж. Х., Ротман С. (1945). «Исследования пигментации эндокринного происхождения». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 5 (3): 138–146. Дои:10.1210 / jcem-5-3-138. ISSN  0021-972X.
  46. ^ Льюис RM (декабрь 1939 г.). «Клиническое использование Стилбестрола, синтетического эстрогена: предварительный отчет». Йельский журнал биологии и медицины. 12 (2): 235–8. ЧВК  2602231. PMID  21433876.
  47. ^ Лиссер Х., Кертис Л. Э. (октябрь 1947 г.). «Синдром врожденно апластических яичников с половым инфантилизмом, высоким уровнем гонадотропинов в моче, низким ростом и другими врожденными аномалиями; табличное представление 25 ранее неопубликованных случаев». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 7 (10): 665–87. Дои:10.1210 / jcem-7-10-665. PMID  20270944.
  48. ^ Гамблен EC (1943). «Эндокринная терапия в гинекологии и акушерстве». Американский журнал акушерства и гинекологии. 45 (1): 147–160. Дои:10.1016 / S0002-9378 (43) 90672-6. ISSN  0002-9378.
  49. ^ Кроули Л.Г., Макдональд I (апрель 1965 г.). «Делалутин и эстрогены для лечения запущенной карциномы молочной железы у женщин в постменопаузе». Рак. 18 (4): 436–46. Дои:10.1002 / 1097-0142 (196504) 18: 4 <436 :: aid-cncr2820180407> 3.0.co; 2-д.. PMID  14278040.
  50. ^ Ди Лоренцо Дж., Autorino R, Perdonà S, De Placido S (декабрь 2005 г.). «Лечение гинекомастии у пациентов с раком простаты: систематический обзор». Ланцет Онкол. 6 (12): 972–9. Дои:10.1016 / S1470-2045 (05) 70464-2. PMID  16321765.
  51. ^ Филлипс И., Шах С.И., Дуонг Т., Абель П., Лэнгли Р.Е. (2014). «Андрогенная депривационная терапия и повторное появление парентерального эстрогена при раке простаты». Онкол Гематол Рев. 10 (1): 42–47. Дои:10.17925 / ohr.2014.10.1.42. ЧВК  4052190. PMID  24932461.
  52. ^ Бамигбой А.А., Моррис Дж. (2003). «Добавки эстрогена, в основном диэтилстильбэстрола, для предотвращения выкидышей и других неблагоприятных исходов беременности». Кокрановская база данных Syst Rev (3): CD004353. Дои:10.1002 / 14651858.CD004353. PMID  12918007.
  53. ^ Марселос М., Томатис Л. (1993). «Диэтилстильбоэстрол: II, фармакология, токсикология и канцерогенность у экспериментальных животных». Европейский журнал рака. 29 (1): 149–155. Дои:10.1016/0959-8049(93)90597-9. PMID  1445734.
  54. ^ Kioumourtzoglou MA, Coull BA, O'Reilly ÉJ, Ascherio A, Weisskopf MG (2018). «Связь воздействия диэтилстильбестрола во время беременности с нарушениями нейроразвития нескольких поколений». JAMA Педиатр. 172 (7): 670–677. Дои:10.1001 / jamapediatrics.2018.0727. ЧВК  6137513. PMID  29799929.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  55. ^ Титус-Эрнстофф Л., Троизи Р., Хэтч Е.Е., Уайз Л.А., Палмер Дж., Хайер М., Кауфман Р., Адам Е., Стросниттер В., Ноллер К., Хербст А.Л., Гибсон-Чемберс Дж., Хартдж П., Гувер Р.Н. (август 2006 г.). «Менструальные и репродуктивные характеристики женщин, матери которых подвергались внутриутробному воздействию диэтилстильбестрола (DES)». Int J Epidemiol. 35 (4): 862–8. Дои:10.1093 / ije / dyl106. PMID  16723367.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  56. ^ Kalfa N, Paris F, Soyer-Gobillard MO, Daures JP, Sultan C (июнь 2011 г.). «Распространенность гипоспадии у внуков женщин, подвергшихся воздействию диэтилстильбестрола во время беременности: национальное когортное исследование с участием нескольких поколений». Fertil Steril. 95 (8): 2574–7. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2011.02.047. PMID  21458804.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  57. ^ Картер А.С., Седранск Н., Келли Р.М., Ансфилд Ф.Дж., Равдин Р.Г., Талли Р.В., Поттер Н.Р. (май 1977 г.). «Диэтилстильбестрол: рекомендуемые дозировки для различных категорий больных раком груди. Отчет Совместной группы по раку груди». JAMA. 237 (19): 2079–8. Дои:10.1001 / jama.1977.03270460065023. PMID  576887.
  58. ^ Карнаки KJ (декабрь 1952 г.). «Микронизированный стильбестрол при дисфункциональных маточных кровотечениях и эндометриозе». Юг. Med. J. 45 (12): 1166–72. Дои:10.1097/00007611-195212000-00009. PMID  13005120.
  59. ^ Иордания В.К. (2013). Действие эстрогена, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и женское здоровье: успехи и перспективы. World Scientific. С. 143–. ISBN  978-1-84816-958-6.
  60. ^ Seiler JP, Autrup JL, Autrup H (6 декабря 2012 г.). Диверсификация в токсикологии - человек и окружающая среда: материалы заседания Конгресса EUROTOX 1997 г., состоявшегося в Орхусе, Дания, 25–28 июня 1997 г.. Springer Science & Business Media. С. 23–. ISBN  978-3-642-46856-8.
  61. ^ Койпер Г.Г., Карлссон Б., Грандиен К., Энмарк Э., Хэггблад Дж., Нильссон С., Густафссон Дж. А. (март 1997 г.). «Сравнение специфичности связывания лиганда и тканевого распределения транскриптов рецепторов эстрогена альфа и бета». Эндокринология. 138 (3): 863–70. Дои:10.1210 / endo.138.3.4979. PMID  9048584.
  62. ^ а б c d е ж Косс С.К., Джонс А., Парк Д.Н., Нараянан Р., Барретт С.М., Кирби Д.Д., Веверка К.А., Миллер Д.Д., Мортон Р.А., Штайнер М.С., Далтон Дж.Т. (март 2012 г.). «Доклиническая характеристика нового селективного агониста ERα дифенилбензамида для гормональной терапии рака простаты». Эндокринология. 153 (3): 1070–81. Дои:10.1210 / en.2011-1608. PMID  22294742.
  63. ^ Просниц Э. Р., Артерберн Дж. Б. (июль 2015 г.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. XCVII. G-белковый рецептор эстрогена и его фармакологические модуляторы». Pharmacol. Rev. 67 (3): 505–40. Дои:10.1124 / пр.114.009712. ЧВК  4485017. PMID  26023144.
  64. ^ а б Лакнер Дж. Э., Тульский А. С. (1941). «Влияние стильбестрола на активность миометрия и эндометрия кастрированной матки человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 1 (5): 415–418. Дои:10.1210 / jcem-1-5-415. ISSN  0021-972X. [Диэтилстильбэстрол], отчетливо отличающийся по химической структуре от ранее известных эстрогенов, вызывает все приписываемые им биологические эффекты, такие как подавление антибиотика (2), ингибирование роста тела (2), пролиферация пластичных система груди (3), подавление нагрубания во время лактации (4), гиперемия, отек и вздутие матки (5), разрастание эндометрия (6), ороговение влагалища (7) и отек половых органов. кожа (8). Он также предположительно имеет канцерогенные свойства настоящих эстрогенов (9).
  65. ^ а б Якобсен Э, Кристенсен СС (1939). «Сравнение эффектов стильбоэстрола и эстрона на ткань молочной железы кастрированных самок крыс». Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica. 16 (4): 359–364. Дои:10.1111 / j.1600-0463.1939.tb06045.x. ISSN  0365-5555. После того, как Доддс, Голдберг, Лоусон и Робинсон показали, что стильбоэстрол (4,4 'диокси-α-β-диэтилстильбен оказывает на слизистую влагалища кастрированных самок крыс те же эффекты, что и природные эстроны, появилось множество работ, которые показывают, что это вещество, несмотря на его очень большое химическое отличие от естественных женских половых гормонов, имеет практически тот же эффект, что и они во всех отношениях. Наиболее важные из этих исследований были проведены Доддсом, Лоусоном и Ноубл, Нобл, Бишопом. , Бойкот и Цукерманн, Эрик Гульдберг, Энгельхардт, Винтертон и МакГрегор, Эрик Якобсен и совсем недавно Крейтмайр и Сикман, Бушбек и Хаускнехт, Кобет, Ратшоу и Штехнер. Предыдущие эксперименты проводились на курах, мышах , крысы, морские свинки, кролики, обезьяны и люди.
  66. ^ Lewis, A.A .; Тернер, C.W. (1941). «Эффект Стилбестрола на молочных железах мышей, крыс, кроликов и коз». Журнал молочной науки. 24 (10): 845–860. Дои:10.3168 / jds.S0022-0302 (41) 95467-X. ISSN  0022-0302.
  67. ^ Lewis, A. A .; Тернер, К. У. (1942). «ВЛИЯНИЕ ДИЭТИЛСТИЛБЕСТРОЛА НА РАЗВИТИЕ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ У МОЛОЧНЫХ ЖИВОТНЫХ1». Эндокринология. 31 (5): 520–528. Дои:10.1210 / эндо-31-5-520. ISSN  0013-7227.
  68. ^ а б c d е ж Денис Л.Дж., Гриффитс Э., Кайсари А.В., Мерфи Г.П. (1 марта 1999 г.). Учебник рака простаты: патология, диагностика и лечение: патология, диагностика и лечение. CRC Press. С. 294, 297–. ISBN  978-1-85317-422-3.
  69. ^ Руннебаум Б., Рабе Т. (17 апреля 2013 г.). Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin: Группа 1: Gynäkologische Endokrinologie. Springer-Verlag. С. 88–. ISBN  978-3-662-07635-4.
  70. ^ Хаммонд CB, Максон WS (январь 1982 г.). «Текущее состояние эстрогеновой терапии менопаузы». Фертильность и бесплодие. 37 (1): 5–25. Дои:10.1016 / S0015-0282 (16) 45970-4. PMID  6277697.
  71. ^ Лауритцен С (сентябрь 1990 г.). «Клиническое применение эстрогенов и прогестагенов». Maturitas. 12 (3): 199–214. Дои:10.1016 / 0378-5122 (90) 90004-П. PMID  2215269.
  72. ^ Лауритцен С (июнь 1977 г.). «[Эстрогеновая терапия на практике. 3. Эстрогеновые препараты и комбинированные препараты]» [Эстрогеновая терапия на практике. 3. Препараты эстрогенов и комбинированные препараты. Fortschritte Der Medizin (на немецком). 95 (21): 1388–92. PMID  559617.
  73. ^ Вольф А.С., Шнайдер HP (12 марта 2013 г.). Эстроген в диагностике и терапии. Springer-Verlag. С. 78–. ISBN  978-3-642-75101-1.
  74. ^ Göretzlehner G, Lauritzen C, Römer T, Rossmanith W (1 января 2012 г.). Praktische Hormontherapie in der Gynäkologie. Вальтер де Грюйтер. С. 44–. ISBN  978-3-11-024568-4.
  75. ^ Knörr K, Beller FK, Lauritzen C (17 апреля 2013 г.). Lehrbuch der Gynäkologie. Springer-Verlag. С. 212–213. ISBN  978-3-662-00942-0.
  76. ^ Horský J, Presl J (1981). «Гормональное лечение нарушений менструального цикла». В Horsky J, Presl J (ред.). Функция яичников и ее нарушения: диагностика и лечение. Springer Science & Business Media. С. 309–332. Дои:10.1007/978-94-009-8195-9_11. ISBN  978-94-009-8195-9.
  77. ^ Pschyrembel W (1968). Praktische Gynäkologie: für Studierende und Ärzte. Вальтер де Грюйтер. С. 598–599. ISBN  978-3-11-150424-7.
  78. ^ Lauritzen CH (январь 1976 г.). «Женский климактерический синдром: значение, проблемы, лечение». Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. Добавка. 51: 47–61. Дои:10.3109/00016347509156433. PMID  779393.
  79. ^ Лауритцен С (1975). «Женский климактерический синдром: значение, проблемы, лечение». Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 54 (s51): 48–61. Дои:10.3109/00016347509156433. ISSN  0001-6349.
  80. ^ Копера Х (1991). «Гормон дер Гонаден». Hormonelle Therapie für die Frau. Kliniktaschenbücher. С. 59–124. Дои:10.1007/978-3-642-95670-6_6. ISBN  978-3-540-54554-5. ISSN  0172-777X.
  81. ^ а б c d е ж Скотт В.В., Менон М., Уолш П.К. (апрель 1980 г.). «Гормональная терапия рака простаты». Рак. 45 Дополнение 7: 1929–1936. Дои:10.1002 / cncr.1980.45.s7.1929. PMID  29603164.
  82. ^ Leinung MC, Feustel PJ, Joseph J (2018). «Гормональное лечение трансгендерных женщин пероральным эстрадиолом». Трансгендерное здоровье. 3 (1): 74–81. Дои:10.1089 / trgh.2017.0035. ЧВК  5944393. PMID  29756046.
  83. ^ Райден А.Б. (1950). «Натуральные и синтетические эстрогенные вещества; их относительная эффективность при пероральном применении». Acta Endocrinologica. 4 (2): 121–39. Дои:10.1530 / acta.0.0040121. PMID  15432047.
  84. ^ Райден А.Б. (1951). «Эффективность натуральных и синтетических эстрогенных веществ у женщин». Acta Endocrinologica. 8 (2): 175–91. Дои:10.1530 / acta.0.0080175. PMID  14902290.
  85. ^ Коттмайер HL (1947). "Ueber blutungen in der menopause: Speziell der klinischen bedeutung eines endometriums mit zeichen гормональный агент beeinflussung: Часть I". Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 27 (s6): 1–121. Дои:10.3109/00016344709154486. ISSN  0001-6349. Нет сомнений в том, что преобразование эндометрия с помощью инъекций как синтетических, так и нативных препаратов эстрогенных гормонов удается, но мнение разных авторов о том, могут ли нативные пероральные препараты вызывать пролиферацию слизистой оболочки, меняется. PEDERSEN-BJERGAARD ​​(1939) смог показать, что 90% фолликулина, попадающего в кровь портовой вены, инактивируется в печени. Ни KAUFMANN (1933, 1935), ни RAUSCHER (1939, 1942), ни HERRNBERGER (1941) не смогли довести кастрационный эндометрий до пролиферации с помощью больших доз пероральных препаратов эстрона или эстрадиола. Другие результаты сообщаются NEUSTAEDTER (1939), LAUTERWEIN (1940) и FERIN (1941); им удалось превратить атрофический кастрационный эндометрий в слизистую оболочку с однозначной пролиферацией с помощью 120–300 эстрадиола или 380 эстрона.
  86. ^ Rietbrock N, Staib AH, Loew D (11 марта 2013 г.). Клиническая фармакология: Arzneitherapie. Springer-Verlag. С. 426–. ISBN  978-3-642-57636-2.
  87. ^ Мартинес-Манауту Дж, Рудель Х.В. (1966). «Антиовуляторная активность некоторых синтетических и природных эстрогенов». В Роберте Бенджамине Гринблатте (ред.). Овуляция: стимуляция, подавление и обнаружение. Липпинкотт. С. 243–253.
  88. ^ а б Герр Ф., Ревес С., Мэнсон А.Дж., Джуэлл Дж. Б. (1970). «Биологические свойства сульфатов эстрогенов». Химические и биологические аспекты конъюгации стероидов. С. 368–408. Дои:10.1007/978-3-642-49793-3_8. ISBN  978-3-642-49506-9.
  89. ^ Дункан CJ, Кистнер RW, Мэнселл H (октябрь 1956 г.). «Подавление овуляции трип-анизилхлорэтиленом (ТАХЭ)». Акушерство и гинекология. 8 (4): 399–407. PMID  13370006.
  90. ^ а б c Ширер Р.Дж., Хендри В.Ф., Соммервилл И.Ф., Фергюссон Д.Д. (декабрь 1973 г.). "Тестостерон плазмы: точный монитор гормонального лечения рака простаты". Br J Urol. 45 (6): 668–77. Дои:10.1111 / j.1464-410x.1973.tb12238.x. PMID  4359746.
  91. ^ а б c Кент JR, Бишофф AJ, Arduino LJ, Mellinger GT, Byar DP, Hill M, Kozbur X (май 1973). «Дозировка эстрогена и подавление уровня тестостерона у пациентов с карциномой простаты». Дж. Урол. 109 (5): 858–60. Дои:10.1016 / s0022-5347 (17) 60564-0. PMID  4699685.
  92. ^ а б c Салам М.А. (2003). Принципы и практика урологии: полный текст. Универсальные издатели. С. 684–. ISBN  978-1-58112-412-5.
  93. ^ а б c Лам Дж. С., Лепперт Дж. Т., Вемулапалли С. Н., Шварц О., Беллдегрун А. С. (январь 2006 г.). «Вторичная гормональная терапия запущенного рака простаты». Дж. Урол. 175 (1): 27–34. Дои:10.1016 / S0022-5347 (05) 00034-0. PMID  16406864.
  94. ^ Мартинес-Манауту Дж, Рудель Х.В. (1966). «Антиовуляторная активность некоторых синтетических и природных эстрогенов». В Роберте Бенджамине Гринблатте (ред.). Овуляция: стимуляция, подавление и обнаружение. Липпинкотт. С. 243–253.
  95. ^ а б Группа изучения леупролидов (ноябрь 1984 г.). «Леупролид против диэтилстильбестрола при метастатическом раке простаты». N Engl J Med. 311 (20): 1281–6. Дои:10.1056 / NEJM198411153112004. PMID  6436700.
  96. ^ Сефтел А.Д., Спирнак Дж. П., Резник М. И. (1989). «Гормональная терапия запущенной карциномы простаты». J Surg Oncol Suppl. 1: 14–20. Дои:10.1002 / jso.2930420505. PMID  2669792. S2CID  44250508.
  97. ^ Шредер Ф.Х., Радлмайер А (2009). «Стероидные антиандрогены». Гормональная терапия при раке груди и простаты. С. 325–346. Дои:10.1007/978-1-59259-152-7_15. ISBN  978-1-60761-471-5.
  98. ^ Гольденберг С.Л., Бруховский Н., Ренни П.С., Коппин С.М. (декабрь 1988 г.). «Комбинация ципротерона ацетата и низких доз диэтилстильбестрола в лечении запущенной карциномы простаты». Дж. Урол. 140 (6): 1460–5. Дои:10.1016 / S0022-5347 (17) 42073-8. PMID  2973529.
  99. ^ Голденберг С.Л., Бруховский Н., Глив М.Э., Салливан Л.Д. (июнь 1996 г.). «Низкие дозы ципротерона ацетата плюс мини-доза диэтилстильбестрола - протокол обратимой медицинской кастрации». Урология. 47 (6): 882–4. Дои:10.1016 / S0090-4295 (96) 00048-9. PMID  8677581.
  100. ^ Робинсон М.Р., Томас Б.С. (ноябрь 1971 г.). «Влияние гормональной терапии на уровень тестостерона в плазме при раке предстательной железы». Br Med J. 4 (5784): 391–4. Дои:10.1136 / bmj.4.5784.391. ЧВК  1799485. PMID  5124437.
  101. ^ Грещик Х., Флэйг Р., Рено Дж. П., Морас Д. (август 2004 г.). «Структурная основа для дезактивации эстроген-связанных рецепторов гамма диэтилстильбестролом или 4-гидрокситамоксифеном и детерминанты селективности». Журнал биологической химии. 279 (32): 33639–46. Дои:10.1074 / jbc.M402195200. PMID  15161930.
  102. ^ Рабиновиц Дж. Л., Майерсон Р. М. (1967). Темы медицинской химии. Wiley-Interscience. п. 16. ISBN  978-0-471-70468-3.
  103. ^ Фридберг V (октябрь 1951 г.). "Die Behandlung der genitalen Hypoplasie mit intrauterinen Cyren-B-Kristallsuspensionen" [Внутриматочные суспензии кристаллов Cyren-B в терапии генитальной гипоплазии]. Geburtshilfe Frauenheilkd (на немецком). 11 (10): 923–30. ISSN  0016-5751. PMID  14926876.
  104. ^ Пугеат М.М., Данн Дж. Ф., Нисула BC (июль 1981 г.). «Транспорт стероидных гормонов: взаимодействие 70 препаратов с тестостерон-связывающим глобулином и кортикостероид-связывающим глобулином в плазме крови человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 53 (1): 69–75. Дои:10.1210 / jcem-53-1-69. PMID  7195405.
  105. ^ Chambers P, Günzel P (12 марта 2013 г.). Механизм токсического действия на некоторые органы-мишени: лекарственные препараты и другие вещества. Springer Science & Business Media. С. 276–. ISBN  978-3-642-67265-1.
  106. ^ Couse JF, Korach KS (декабрь 2004 г.). «Рецептор эстрогена-альфа опосредует пагубное воздействие неонатального воздействия диэтилстильбэстрола (DES) на репродуктивный тракт мышей». Токсикология. 205 (1–2): 55–63. Дои:10.1016 / j.tox.2004.06.046. PMID  15458790.
  107. ^ Дженсен Э.В., Якобсон Х.И., Уолф А.А., Фрай, Калифорния (февраль 2010 г.). «Действие эстрогена: исторический взгляд на последствия рассмотрения альтернативных подходов». Physiol. Поведение. 99 (2): 151–62. Дои:10.1016 / j.physbeh.2009.08.013. ЧВК  2834267. PMID  19737574.
  108. ^ а б c Вермут CG, Олдос Д., Рабуассон П., Рогнан Д. (1 июля 2015 г.). Практика медицинской химии. Elsevier Science. С. 244–245. ISBN  978-0-12-417213-5.
  109. ^ а б c d Sneader W (31 октября 2005 г.). Открытие лекарств: история. Джон Вили и сыновья. С. 196–197. ISBN  978-0-470-01552-0.
  110. ^ а б c Равина Э (11 января 2011 г.). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам. Джон Вили и сыновья. С. 177–. ISBN  978-3-527-32669-3.
  111. ^ а б c Витамины и гормоны. Академическая пресса. 1945. С.233 –. ISBN  978-0-08-086600-0.
  112. ^ а б Максимов П.Ю., МакДэниэл Р.Э., Иордания В.К. (23 июля 2013 г.). Тамоксифен: новаторское лекарство от рака груди. Springer Science & Business Media. С. 3–. ISBN  978-3-0348-0664-0.
  113. ^ Доддс Э. К., Голдберг Л., Лоусон В., Робинсон Р. (1938). «Эстрогенная активность некоторых синтетических соединений». Природа. 141 (3562): 247–8. Дои:10.1038 / 141247b0. S2CID  4078256.
  114. ^ Доддс EC (1957). Биохимический вклад в эндокринологию; эксперименты по гормональному исследованию. Стэнфорд: Издательство Стэнфордского университета. OCLC  1483899.
  115. ^ а б Мейерс Р. (1983). D.E.S., горькая пилюля. Нью-Йорк: Сивью / Патнэм. ISBN  0-399-31008-8.
  116. ^ Лэнгстон Н. (2010). Токсичные тела: разрушители гормонов и наследие DES. Нью-Хейвен, Коннектикут: Издательство Йельского университета. ISBN  978-0-300-13607-4.
  117. ^ Моряк Б (2003). Величайший эксперимент над женщинами: развенчание мифа об эстрогенах. Нью-Йорк: Гиперион. ISBN  978-0-7868-6853-7.
  118. ^ Хаггинс С., Ходжес CV (1972). «Исследования рака простаты. I. Эффект кастрации, инъекции эстрогена и андрогена на сывороточные фосфатазы при метастатической карциноме простаты». CA. 22 (4): 232–40. Дои:10.3322 / canjclin.22.4.232. PMID  4625049. S2CID  19786742.
  119. ^ «Рак простаты уступает лекарству». Нью-Йорк Таймс: 29. 15 декабря 1943 г.
  120. ^ Лупулеску А. (24 октября 1990 г.). Гормоны и витамины при лечении рака. CRC Press. С. 36–. ISBN  978-0-8493-5973-6.
  121. ^ а б Даттон ДБ (1988). Хуже болезни: подводные камни медицинского прогресса. Кембридж: Издательство Кембриджского университета. ISBN  0-521-34023-3.
  122. ^ Справка врачей по специальностям фармацевтики и биопрепаратам (15-е изд.). Ораделл, штат Нью-Джерси: Медицинская экономика. 1961. с. 625. ISBN  0-00-093447-X.
  123. ^ Дикманн WJ, Дэвис ME, Рынкевич LM, Pottinger RE (ноябрь 1953 г.). «Имеет ли терапевтическое значение прием диэтилстильбэстрола во время беременности?». Американский журнал акушерства и гинекологии. 66 (5): 1062–81. Дои:10.1016 / S0002-9378 (16) 38617-3. PMID  13104505.
  124. ^ Апфель Р.Дж., Фишер С.М. (1984). Не навредить: DES и дилеммы современной медицины. Нью-Хейвен: издательство Йельского университета. ISBN  0-300-03192-0.
  125. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (1971 г.). «Некоторые эстрогены для перорального или парентерального применения. Лекарственные препараты для человека; проведение исследования эффективности лекарственных средств». Fed Regist. 36 (217): 21537–8.; 36 FR 21537
  126. ^ а б FDA (1975). «Некоторые эстрогены для перорального применения. Уведомление об отзыве одобрения новых лекарственных препаратов». Fed Regist. 40 (25): 5384.; 25 FR 5384
  127. ^ Цугер А (27.07.2009). «На какой высоте счастье? Медицинская сказка». Нью-Йорк Таймс. Нью-Йорк Таймс.
  128. ^ Совет по наркотикам (1960). «Андрогены и эстрогены в лечении диссеминированной карциномы молочной железы: ретроспективное исследование девятисот сорока четырех пациентов». JAMA. 172 (12): 1271–83. Дои:10.1001 / jama.1960.03020120049010.
  129. ^ Ingle JN, Ahmann DL, Green SJ, Edmonson JH, Bisel HF, Kvols LK, Nichols WC, Creagan ET, Hahn RG, Rubin J, Frytak S (январь 1981). «Рандомизированное клиническое испытание диэтилстильбестрола по сравнению с тамоксифеном у женщин в постменопаузе с распространенным раком груди». Медицинский журнал Новой Англии. 304 (1): 16–21. Дои:10.1056 / NEJM198101013040104. PMID  7001242.
  130. ^ Гудвин В.Е., Каммингс Р.Х. (март 1984 г.). «Плоская метаплазия verumontanum с обструкцией из-за гипертрофии: долгосрочное воздействие эстрогена на простату у стареющего транссексуала от мужчины к женщине». Журнал урологии. 131 (3): 553–4. Дои:10.1016 / s0022-5347 (17) 50493-0. PMID  6199525.
  131. ^ Lehrman KL (февраль 1976 г.). «Легочная эмболия у мужчины-транссексуала, принимающего диэтилстильбестрол». JAMA. 235 (5): 532–3. Дои:10.1001 / jama.1976.03260310046024. PMID  946104.
  132. ^ Сейлер Л.Е., Каналис Е., Спар С., Рейхлин С. (июль 1978 г.). «Аномальные ответы секреции гонадотропина на LRH у транссексуальных женщин после прайминга диэтилстильбестролом». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 47 (1): 176–83. Дои:10.1210 / jcem-47-1-176. PMID  122396.
  133. ^ Кучера Л.К. (октябрь 1971 г.). «Посткоитальная контрацепция диэтилстильбэстролом». JAMA. 218 (4): 562–3. Дои:10.1001 / jama.218.4.562. PMID  5171004.
  134. ^ FDA (1975). «Диэтилстильбэстрол в качестве посткоитального перорального контрацептива; маркировка пациента». Fed Regist. 40 (25): 5451–5.; 40 FR 5451
  135. ^ FDA (1975). «Эстрогены для перорального или парентерального применения. Лекарственные препараты для человека; исследование эффективности лекарственных средств; измененное уведомление». Fed Regist. 40 (39): 8242.; 39 FR 8242
  136. ^ Хэтчер Р.А., Стюарт Г.К., Стюарт Ф., Гость Ф., Джозефс Н., Дейл Дж. (1982). Противозачаточные технологии 1982–1983 гг.. Нью-Йорк: Издательство Ирвингтона. стр.152–7. ISBN  0-8290-0705-9.
  137. ^ FDA (1978). «Эстрогены при послеродовом нагрубании груди». Fed Regist. 43 (206): 49564–7.; 43 FR 49564
  138. ^ Lavoie D (9 января 2013 г.). "Судебный процесс по делу DES о наркотиках в связи с беременностью: мировое соглашение между сестрами Мелник и Eli Lilly And Co". Huffington Post. Архивировано из оригинал 10 января 2013 г.. Получено 19 марта 2014.
  139. ^ "Коллекция: Рекорды DES Action USA | Помощь колледжа Смита". Получено 2020-06-09.
  140. ^ West-Taylor Z (24 сентября 2016 г.). «Закон Алана Тьюринга - формальное помилование за непростительную гомофобию». Журнал Affinity. Получено 3 декабря 2016.
  141. ^ "Недержание мочи". Ветеринарное руководство Merck. Ветеринарное руководство Merck. Получено 30 ноября 2012.
  142. ^ Харрис Р.М., Уоринг Р.Х. (июнь 2012 г.). «Диэтилстильбоэстрол - давнее наследие». Maturitas. 72 (2): 108–12. Дои:10.1016 / j.maturitas.2012.03.002. PMID  22464649.
  143. ^ Ганди Р., Снедекер С. (01.06.2000). «Беспокойство потребителей по поводу гормонов в продуктах питания» (PDF). Информационный бюллетень № 37, июнь 2000 г.. Программа по раку груди и факторам риска окружающей среды, Корнельский университет. В архиве из оригинала 2011-07-19. Получено 2011-07-20.
  144. ^ Лю В.Дж. и др. (2018). «Удаление и биоразложение 17β-эстрадиола и диэтилстильбестрола пресноводными микроводорослями Raphidocelis subcapitata». Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения. 15 (3): 452. Дои:10.3390 / ijerph15030452. ЧВК  5876997. PMID  29510598. S2CID  4711788.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка