Ингибитор фосфодиэстеразы - Phosphodiesterase inhibitor

Фосфодиэстераза-5

А ингибитор фосфодиэстеразы это препарат, средство, медикамент который блокирует один или несколько из пяти подтипов фермент фосфодиэстераза (PDE), тем самым предотвращая инактивацию внутриклеточного вторые мессенджеры циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (cGMP) соответствующим подтипом (ами) PDE. Повсеместное присутствие этого фермента означает, что неспецифические ингибиторы обладают широким спектром действия, причем действие на сердце и легкие является одним из первых, которые нашли терапевтическое применение.

История

Различные формы или подтипы фосфодиэстеразы были первоначально выделены из мозга крыс в начале 1970-х годов. [1][2] и вскоре после этого было показано, что они избирательно ингибируются в мозге и других тканях различными лекарствами.[3][4] Возможности селективных ингибиторов фосфодиэстеразы в качестве терапевтических агентов были предсказаны еще в 1977 году Вайсом и Хейтом.[5] Между тем это предсказание подтвердилось во многих областях.

Классификация

Смотрите также: Список ингибиторов фосфодиэстеразы

Неселективные ингибиторы ФДЭ

Метилированный ксантины и производные:[6]

Метилированный ксантины действовать как оба

  1. конкурентный неизбирательный ингибиторы фосфодиэстеразы,[6] которые повышают внутриклеточные лагерь, активировать PKA, ингибировать TNF-альфа [7][8] и лейкотриен [9] синтез и уменьшить воспаление и врожденный иммунитет [9] и
  2. неизбирательный аденозиновый рецептор антагонисты [10]

Но разные аналоги демонстрируют разную эффективность в отношении множества подтипов и широкого диапазона синтетических производные ксантина (некоторые неметилированные) были разработаны в поисках соединений с большей селективностью к фермент фосфодиэстераза или же аденозиновый рецептор подтипы.[11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23]

Аль-Кураиши HM, Аль-Гариб AI, Al-Nami MS. Винпоцетин улучшает окислительный стресс и повышает провоспалительные медиаторы при остром повреждении почек. Международный журнал профилактической медицины. 2019; 10.

Селективные ингибиторы ФДЭ2

  • EHNA (еrythro-9- (2-часгидрокси-3-понил)аденин)
  • ЗАЛ 60-7550 (2 - [(3,4-диметоксифенил) метил] -7 - [(1R) -1-гидроксиэтил] -4-фенилбутил] -5-метилимидазо [5,1-f] [1,2,4] триазин-4 (1H) -он)
  • Оксиндол
  • PDP (9- (6-фенил-2-оксогекс-3-ил) -2- (3,4-диметоксибензил) пурин-6-он)

Селективные ингибиторы ФДЭ3

Основная статья: Ингибитор PDE3

PDE3 иногда называют фосфодиэстеразой, ингибируемой цГМФ.

Селективные ингибиторы ФДЭ4

Ингибиторы ФДЭ4
Основная статья: Ингибитор PDE4
  • Месембренон, алкалоид из травы Sceletium toruosum
  • Ролипрам, используется как исследовательский инструмент в фармакологических исследованиях
  • Ибудиласт, нейропротекторное и бронхолитическое средство, используемое в основном при лечении астмы и инсульта. Он ингибирует PDE4 в наибольшей степени, но также демонстрирует значительное ингибирование других подтипов PDE и, таким образом, действует как селективный ингибитор PDE4 или неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, в зависимости от дозы.
  • Пикламиласт, более мощный ингибитор, чем ролипрам.[25]
  • Лютеолин, добавка, извлеченная из арахиса, которая также обладает свойствами IGF-1.[26]
  • Дротаверин, используется для облегчения боли при почечной колике, а также для ускорения раскрытия шейки матки во время родов
  • Рофлумиласт, показан людям с тяжелой формой ХОБЛ, чтобы предотвратить ухудшение таких симптомов, как кашель и избыток слизи.[27]
  • Апремиласт, используется для лечения псориаза и псориатического артрита.
  • Crisaborole, используется для лечения атопического дерматита.

PDE4 является основным ферментом, метаболизирующим цАМФ, обнаруженным в воспалительных и иммунных клетках. Ингибиторы PDE4 доказали свою эффективность в качестве противовоспалительных средств, особенно при воспалительных процессах. легочные заболевания Такие как астма, ХОБЛ, и ринит. Они подавляют высвобождение цитокины и другие воспалительные сигналы, и подавляют производство активных форм кислорода. Ингибиторы ФДЭ4 могут иметь антидепрессивный последствия[28] а также недавно были предложены для использования в качестве нейролептики.[29][30]

26 октября 2009 г. Пенсильванский университет сообщили, что исследователи в их учреждении обнаружили связь между повышенными уровнями PDE4 (и, следовательно, пониженными уровнями цАМФ) у лишенных сна мышей. Лечение ингибитором PDE4 повысило уровень дефицита цАМФ и восстановило некоторые функции функций памяти, основанных на гиппокампе.[31]

Селективные ингибиторы ФДЭ5

Основная статья: Ингибитор PDE5

Селективные ингибиторы PDE7

Недавние исследования показали Хиназолин ингибитор PDE7 типа является мощным противовоспалительным и нейропротекторным средством.[32]

Селективные ингибиторы PDE9

Параксантин, основной метаболит Кофеин (84% у людей),[33] представляет собой другой ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы, который ингибирует PDE9, цГМФ, предпочитающий фосфодиэстеразу.[34][35] PDE9 экспрессируется в кавернозном теле в таком же высоком уровне, как и PDE5.[36]

Селективные ингибиторы PDE10

Папаверин, опиум алкалоид, как сообщается, действует как ингибитор PDE10.[37][38][39] PDE10A почти исключительно экспрессируется в полосатое тело и последующее увеличение цАМФ и цГМФ после ингибирования PDE10A (например, за счет папаверин ) является «новым терапевтическим средством открытия антипсихотических средств».[40]


Рекомендации

  1. ^ Томпсон У. Дж., Эпплман ММ (1971). «Множественные циклические активности нуклеотид фосфодиэстеразы из мозга крысы». Биохимия. 10 (2): 311–6. Дои:10.1021 / bi00778a018. PMID  4321663.
  2. ^ Узунов П .; Вайс Б. (1972). «Разделение множественных молекулярных форм циклической аденозин-3 ', 5'-монофосфат фосфодиэстеразы в мозжечке крысы электрофорезом в полиакриламидном геле». Биохим. Биофиз. Acta. 284 (1): 220–226. Дои:10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID  4342220.
  3. ^ Вайс Б. (1975). «Дифференциальная активация и ингибирование множественных форм циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы». Adv. Цикл. Nucl. Res. 5: 195–211. PMID  165666.
  4. ^ Фертель Р., Вайс Б. (1976). «Свойства и лекарственная реакция циклических нуклеотидфосфодиэстераз легкого крысы». Мол. Pharmacol. 12 (4): 678–687. PMID  183099.
  5. ^ Weiss B .; Hait W.N. (1977). «Селективные ингибиторы циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы как потенциальные терапевтические агенты». Анну. Rev. Pharmacol. Токсикол. 17: 441–477. Дои:10.1146 / annurev.pa.17.040177.002301. PMID  17360.
  6. ^ а б Essayan DM. (2001). «Циклические нуклеотидфосфодиэстеразы». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 108 (5): 671–80. Дои:10.1067 / mai.2001.119555. PMID  11692087.
  7. ^ а б Дери Дж., Мартинс Дж. О., Мелбостад Х, Лумис У. С., Коимбра Р. (2008). «Понимание регуляции производства TNF-α в мононуклеарных клетках человека: эффекты неспецифического ингибирования фосфодиэстеразы». Клиники (Сан-Паулу). 63 (3): 321–8. Дои:10.1590 / S1807-59322008000300006. ЧВК  2664230. PMID  18568240.
  8. ^ Marques LJ, Zheng L, Poulakis N, Guzman J, Costabel U (февраль 1999 г.). «Пентоксифиллин подавляет выработку TNF-альфа альвеолярными макрофагами человека». Являюсь. J. Respir. Крит. Care Med. 159 (2): 508–11. Дои:10.1164 / ajrccm.159.2.9804085. PMID  9927365.
  9. ^ а б Петерс-Голден М., Канетти С., Манкузо П., Коффи М.Дж. (2005). «Лейкотриены: недооцененные медиаторы врожденных иммунных ответов». Журнал иммунологии. 174 (2): 589–94. Дои:10.4049 / jimmunol.174.2.589. PMID  15634873.
  10. ^ Дэйли Дж. В., Якобсон К. А., Укена Д. (1987). «Аденозиновые рецепторы: разработка селективных агонистов и антагонистов». Прог Клин Биол Рес. 230 (1): 41–63. PMID  3588607.
  11. ^ MacCorquodale, DW (июль 1929 г.). «Синтез некоторых алкилксантинов1,2». Журнал Американского химического общества. 51 (7): 2245–2251. Дои:10.1021 / ja01382a042.
  12. ^ Патент WO 1985002540 В архиве 2011-08-05 на Wayback Machine, Sunshine A, Laska EM, Siegel CE, "АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОВоспалительные композиции, содержащие ксантины, и те же методы их использования", выдана 22 марта 1989 года, передана RICHARDSON-VICKS, INC.
  13. ^ Константин Кулбанис, Клод Буйон, Патрик Дарментон,«Косметические композиции для похудания», Патент США 4288433, предоставлено 4 сентября 1981 г., передано L'Oreal 
  14. ^ Дэйли Дж. У., Пэджетт У. Л., Шамим М. Т. (июль 1986 г.). «Аналоги кофеина и теофиллина: влияние структурных изменений на сродство к аденозиновым рецепторам». Журнал медицинской химии. 29 (7): 1305–8. Дои:10.1021 / jm00157a035. PMID  3806581.
  15. ^ Дэйли Дж. В., Якобсон К. А., Укена Д. (1987). «Аденозиновые рецепторы: разработка селективных агонистов и антагонистов». Прогресс в клинических и биологических исследованиях. 230: 41–63. PMID  3588607.
  16. ^ Чой ОХ, Шамим М.Т., Пэджетт В.Л., Дейли Д.В. (1988). «Аналоги кофеина и теофиллина: корреляция поведенческих эффектов с активностью антагонистов аденозиновых рецепторов и ингибиторов фосфодиэстеразы». Науки о жизни. 43 (5): 387–98. Дои:10.1016/0024-3205(88)90517-6. PMID  2456442.
  17. ^ Шамим М.Т., Укена Д., Паджетт В.Л., Дейли Д.В. (июнь 1989 г.). «Влияние 8-фенильных и 8-циклоалкильных заместителей на активность моно-, ди- и тризамещенных алкилксантинов с замещением в 1-, 3- и 7-положениях». Журнал медицинской химии. 32 (6): 1231–7. Дои:10.1021 / jm00126a014. PMID  2724296.
  18. ^ Дейли JW, Hide I, Müller CE, Shamim M (1991). «Аналоги кофеина: взаимосвязь структура-активность аденозиновых рецепторов». Фармакология. 42 (6): 309–21. Дои:10.1159/000138813. PMID  1658821.
  19. ^ Укена Д., Шудт С., Сибрехт Г.В. (февраль 1993 г.). «Ксантины, блокирующие аденозиновый рецептор, как ингибиторы изоферментов фосфодиэстеразы». Биохимическая фармакология. 45 (4): 847–51. Дои:10.1016 / 0006-2952 (93) 90168-В. PMID  7680859.
  20. ^ Дейли JW (июль 2000 г.). «Алкилксантины как инструменты исследования». Журнал вегетативной нервной системы. 81 (1–3): 44–52. Дои:10.1016 / S0165-1838 (00) 00110-7. PMID  10869699.
  21. ^ Дейли JW (август 2007 г.). «Аналоги кофеина: биомедицинское воздействие». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 64 (16): 2153–69. Дои:10.1007 / s00018-007-7051-9. PMID  17514358. S2CID  9866539.
  22. ^ Член парламента Гонсалес, Теран С., Тейейра М. (май 2008 г.). «Поиск новых лигандов-антагонистов аденозиновых рецепторов с точки зрения QSAR. Насколько мы близки?». Обзоры медицинских исследований. 28 (3): 329–71. Дои:10.1002 / med.20108. PMID  17668454.
  23. ^ Баральди П.Г., Тебризи М.А., Гесси С.П., Бореа (январь 2008 г.). «Антагонисты аденозиновых рецепторов: перевод медицинской химии и фармакологии в клиническую практику». Химические обзоры. 108 (1): 238–63. Дои:10.1021 / cr0682195. PMID  18181659.
  24. ^ Лим Й.Х., Ли Й.Й., Ким Дж. Х., Шин Дж., Ли Дж. Ю, Ким К. С., Ким С. К., Ким Дж. Х., Лим Х. К. (2010). «Развитие острого инфаркта миокарда у молодой пациентки с эссенциальной тромбоцитемией, получавшей анагрелид: описание случая». Корейский J Hematol. 45 (2): 136–8. Дои:10.5045 / kjh.2010.45.2.136. ЧВК  2983030. PMID  21120194.
  25. ^ де Виссер Ю. П., Вальтер Ф. Дж., Лагмани Э. Х., ван Вейнгаарден С., Ньюланд К., Вагенаар Г. Т. (2008). «Ингибирование фосфодиэстеразы-4 ослабляет воспаление легких при неонатальном повреждении легких». Eur Respir J. 31 (3): 633–644. Дои:10.1183/09031936.00071307. PMID  18094015.
  26. ^ Ю. М.К., Чен Дж. Х., Лай С.Й., Хан С.Й., Ко В.К. (2009). «Лютеолин, неселективный конкурентный ингибитор фосфодиэстераз 1–5, вытеснил [(3) H] -ролипрам из высокоаффинных сайтов связывания ролипрама и изменил анестезию, вызванную ксилазином / кетамином». Eur J Pharmacol. 627 (1–3): 269–75. Дои:10.1016 / j.ejphar.2009.10.031. PMID  19853596.
  27. ^ «Созданная на основе технологии Skipta, PharmacistSociety.com - это социальная сеть, в которой проверенные фармацевты могут общаться и сотрудничать». Pharmacistsociety.skipta.com. Архивировано из оригинал 19 апреля 2012 г.. Получено 1 мая 2018.
  28. ^ Бобон Д., Брёле М., Жерар-Ванденхове М.А., Гио-Гоффиуль Ф., Пломте Г., Састре-и-Эрнандес М., Шратцер М., Троисфонтейн Б., фон Френкель Р., Вахтель Х (1988). «Является ли ингибирование фосфодиэстеразы новым механизмом антидепрессивного действия? Двойное слепое двойное фиктивное исследование ролипрама и дезипрамина у госпитализированных пациентов с тяжелой и / или эндогенной депрессией». Eur Arch Psychiatry Neurol Sci. 238 (1): 2–6. Дои:10.1007 / BF00381071. PMID  3063534. S2CID  7795640.
  29. ^ Максвелл ЧР, Кейнс SJ, Абель Т, Сигель SJ (2004). «Ингибиторы фосфодиэстеразы: новый механизм рецепторно-независимых антипсихотических препаратов». Неврология. 129 (1): 101–7. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2004.07.038. PMID  15489033. S2CID  19578277.
  30. ^ Kanes SJ, Tokarczyk J, Siegel SJ, Bilker W, Abel T, Kelly MP (2006). «Ролипрам: специфический ингибитор фосфодиэстеразы 4 с потенциальной антипсихотической активностью». Неврология. 144 (1): 239–46. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2006.09.026. ЧВК  3313447. PMID  17081698.
  31. ^ Vecsey CG, Baillie GS, Jaganath D, Havekes R, Daniels A, Wimmer M, Huang T, Brown KM, Li XY, Descalzi G, Kim SS, Chen T, Shang YZ, Zhuo M, Houslay MD, Abel T (2009) . «Недостаток сна нарушает передачу сигналов цАМФ в гиппокампе». Природа. 461 (7267): 1122–1125. Дои:10.1038 / природа08488. ЧВК  2783639. PMID  19847264.
  32. ^ Редондо, М .; Zarruk, JG .; Ceballos, P .; Pérez, DI .; Pérez, C .; Perez-Castillo, A .; Моро, Массачусетс .; Brea, J .; и другие. (Январь 2012 г.). «Нейропротекторная эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 7 хиназолинового типа в клеточных культурах и экспериментальной модели инсульта». Eur J Med Chem. 47 (1): 175–85. Дои:10.1016 / j.ejmech.2011.10.040. PMID  22100138.
  33. ^ Геррейро, Серж; Тулорж, Дэмиен; Хирш, Этьен; Мариен, Марк; Соколов, Пьер; Мишель, Патрик П. (октябрь 2008 г.). «Параксантин, основной метаболит кофеина, обеспечивает защиту от гибели дофаминергических клеток за счет стимуляции каналов рецепторов рианодина». Молекулярная фармакология. 74 (4): 980–989. Дои:10,1124 / моль 108,048207. ISSN  1521-0111. PMID  18621927. S2CID  14842240.
  34. ^ «Параксантин» (PDF).
  35. ^ Орру, Марко; Гитарт, Ксавье; Карч-Кубича, Марзена; Солинас, Марчелло; Юстинова, Зузана; Бародия, Сандип Кумар; Зановели, Джанаина; Кортес, Антони; Луис, Карме; Касадо, Висент; Мёллер, Ф. Джерард (апрель 2013 г.). «Психостимулирующий фармакологический профиль параксантина, основного метаболита кофеина в организме человека». Нейрофармакология. 67C: 476–484. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2012.11.029. ISSN  0028-3908. ЧВК  3562388. PMID  23261866.
  36. ^ да Силва, F H; Перейра, штат Миннесота; Franco-Penteado, CF; Де Нуччи, G; Antunes, E; Клаудино, Массачусетс (март 2013 г.). «Ингибирование фосфодиэстеразы-9 (PDE9) с помощью BAY 73-6691 увеличивает релаксацию кавернозного тела, опосредованную путем циклического GMP оксида азота у мышей». Международный журнал исследований импотенции. 25 (2): 69–73. Дои:10.1038 / ijir.2012.35. ISSN  0955-9930. PMID  23034509.
  37. ^ Вебер М., Брейер М., Ко Д., Тангарадж Н., Марзан Д.Е., Свердлов Н.Р. (май 2009 г.). «Оценка антипсихотического профиля предпочтительного ингибитора PDE10A, папаверина». Психофармакология. 203 (4): 723–35. Дои:10.1007 / s00213-008-1419-х. ЧВК  2748940. PMID  19066855.
  38. ^ Ингибирующий механизм папаверина на индуцированное карбахолом сокращение в трахее крупного рогатого скота; Такехару Канеда1, *, Юкако Такеучи1, Хирозуми Мацуи1, Казумаса Симидзу1, Норимото Уракава1 и Синдзиро Накадзё, Отдел ветеринарной фармакологии, Ниппонский университет ветеринарии и зоотехники; http://www.jstage.jst.go.jp/article/jphs/98/3/275/_pdf[постоянная мертвая ссылка ]
  39. ^ Pöch, G .; Куковец, W.R. (1971). «Папаверин - индуцированное ингибирование активности фосфодиэстеразы в различных тканях млекопитающих». Науки о жизни. 10 (3): 133–144. Дои:10.1016/0024-3205(71)90086-5. PMID  4325052.
  40. ^ Влияние ингибирования фосфодиэстеразы 10 на циклический АМФ полосатого тела и периферическую физиологию у крыс; Ан Торреманс, Абделла Анау, Ан Ван Хемельрайк, Рул Стретеманс, Хелена Гейс, Грит Ванхуф, Тео Ф. Мерт и Вильгельм Х. Дринкенбург; «Архивная копия» (PDF). В архиве (PDF) из оригинала от 07.10.2011. Получено 2011-08-27.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)