Ингибитор гистон-деацетилазы - Histone deacetylase inhibitor

Ингибиторы гистон-деацетилазы (Ингибиторы HDAC, HDACi, ИЧР) химические соединения, которые подавлять гистоновые деацетилазы.

HDI уже давно используются в психиатрии и неврологии в качестве стабилизаторов настроения и противоэпилептических средств. Совсем недавно они исследуются как возможные методы лечения рака,[1][2] паразитический[3] и воспалительные заболевания.[4]

Клеточная биохимия / фармакология

Чтобы осуществить экспрессию гена, клетка должна контролировать свертывание и раскручивание ДНК вокруг гистоны. Это достигается с помощью гистонацетилтрансферазы (HAT), которые ацетилируют остатки лизина в коровых гистонах, что приводит к менее компактным и более транскрипционно активным эухроматин, и, наоборот, действия гистоновые деацетилазы (HDAC), которые удаляют ацетильные группы из остатков лизина, что приводит к образованию конденсированного и транскрипционно замалчиваемого хроматина. Обратимая модификация концевых хвостов стержневых гистонов составляет главную эпигенетический механизм ремоделирования структуры хроматина высшего порядка и контроля экспрессия гена. Ингибиторы HDAC (HDI) блокируют это действие и могут приводить к гиперацетилированию гистонов, тем самым влияя на экспрессию генов.[5][6][7] Открытый хроматин, возникающий в результате ингибирования гистондеацетилаз, может приводить либо к усилению регуляции, либо к репрессии генов.[7]

Ингибиторы гистондеацетилазы представляют собой новый класс цитостатических агентов, которые ингибируют пролиферацию опухолевых клеток в культуре и in vivo, вызывая остановку клеточного цикла, дифференцировку и / или апоптоз. Ингибиторы гистоновой деацетилазы проявляют свои противоопухолевые эффекты посредством индукции изменений экспрессии онкогенов или опухолевых супрессоров, посредством модуляции ацетилирования / деактилирования гистонов и / или негистоновых белков, таких как факторы транскрипции.[8] Ацетилирование и деацетилирование гистонов играют важную роль в модуляции топологии хроматина и регуляции транскрипции генов. Ингибирование гистон-деацетилазы вызывает накопление гиперацетилированных нуклеосомных гистонов ядра в большинстве областей хроматина, но влияет на экспрессию только небольшого подмножества генов, приводя к транскрипционной активации некоторых генов, но репрессии равного или большего числа других генов. Негистоновые белки, такие как факторы транскрипции, также являются мишенями для ацетилирования с различными функциональными эффектами. Ацетилирование усиливает активность некоторых факторов транскрипции, таких как опухолевый супрессор p53 и фактор дифференцировки эритроидов GATA-1, но может подавлять транскрипционную активность других факторов, включая фактор Т-клеток и коактиватор ACTR. Недавние исследования [...] показали, что рецептор эстрогена альфа (ERalpha) может быть гиперацетилирован в ответ на ингибирование гистондеацетилазы, подавляя чувствительность лиганда и регулируя активацию транскрипции ингибиторами гистондеацетилазы.[9] Сохранение мотива ацетилированного ER-альфа в других ядерных рецепторах предполагает, что ацетилирование может играть важную регуляторную роль в различных функциях передачи сигналов ядерных рецепторов. Ряд структурно разнообразных ингибиторов гистондеацетилазы продемонстрировали сильную противоопухолевую эффективность при небольшой токсичности in vivo на животных моделях. Некоторые соединения в настоящее время находятся на ранней стадии клинической разработки в качестве потенциальных средств лечения солидного и гематологического рака как в виде монотерапии, так и в сочетании с цитотоксическими и дифференцирующими агентами ».[10]

Классификация HDAC

На основании их гомологии дополнительных доменов к дрожжи гистоновые деацетилазы, 18 известных в настоящее время гистоновых деацетилаз человека классифицируются на четыре группы (I-IV):[11]

  • Класс I, в который входят HDAC1, -2, -3 и -8 относятся к дрожжевому гену RPD3;
  • Класс IIA, который включает HDAC4, -5, -7 и -9; Класс IIB -6, и -10 связаны с дрожжевым геном Hda1;
  • Класс III, также известный как сиртуины связаны с геном Sir2 и включают SIRT1-7
  • Класс IV, который содержит только HDAC11 имеет черты как I, так и II класса.

Классификация HDI

«Классические» HDI действуют исключительно на HDAC классов I, II и IV, связываясь с цинксодержащим каталитическим доменом HDAC. Эти классические HDI можно разделить на несколько групп, названных в соответствии с химическим фрагментом, который связывается с ионом цинка (за исключением циклических тетрапептидов, которые связываются с ионом цинка с помощью тиоловой группы). Некоторые примеры в порядке убывания типичной аффинности связывания цинка:[12]

  1. гидроксамовые кислоты (или гидроксаматы), такие как трихостатин А,
  2. циклические тетрапептиды (такие как трапоксин B) и депсипептиды,
  3. бензамиды,
  4. электрофильный кетоны, и
  5. то алифатический кислотные соединения, такие как фенилбутират и вальпроевая кислота.

HDI "второго поколения" включают гидроксамовые кислоты вориностат (САХА), белиностат (PXD101), LAQ824, и панобиностат (LBH589); и бензамиды  : энтиностат (МС-275), тасединалин (CI994) и мокетиностат (MGCD0103).[13][14]

HDAC сиртуинов класса III зависят от NAD + и, следовательно, ингибируются никотинамид, а также производные НАД, дигидрокумарина, нафтопиранона и 2-гидроксинафтальдегидов.[15]

Дополнительные функции

Не следует рассматривать HDI как исключительно ингибиторы ферментов HDAC. Известно, что большое количество негистоновых факторов транскрипции и ко-регуляторов транскрипции модифицируются ацетилированием. HDI могут изменять степень ацетилирования негистоновых эффекторных молекул и, следовательно, увеличивать или подавлять транскрипцию генов с помощью этого механизма. Примеры включают: ACTR, cMyb, E2F1, EKLF, FEN 1, GATA, ГНФ-4, HSP90, Ku70, МКП-1, NF-κB, PCNA, p53, РБ, Runx, SF1 Sp3, СТАТ, TFIIE, TCF, YY1, так далее.[12][16][17]

Использует

Психиатрия и неврология

HDI уже давно используются в психиатрии и неврологии в качестве стабилизаторов настроения и противоэпилептических средств. Ярким примером этого является вальпроевая кислота, продаваемый как лекарство под торговыми названиями Депакене, Депакоте, и Divalproex. В последнее время ИЧР изучаются как средство смягчения нейродегенеративные заболевания Такие как Болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона.[18]Улучшение формирования памяти увеличивается у мышей, получавших вориностат или генетическим нокаутом гена HDAC2 у мышей.[19]Хотя это может иметь отношение к болезни Альцгеймера, было показано, что некоторые когнитивные дефициты были восстановлены у реальных трансгенных мышей, у которых есть модель болезни Альцгеймера (3xTg-AD), путем перорального введения никотинамида, конкурентного HDI сиртуинов класса III.[20]

Доклинические исследования - HDI-терапия для лечения депрессии

Недавние исследования причин депрессия выделил некоторые возможные взаимодействие генов с окружающей средой это могло бы объяснить, почему после долгих исследований не появилось никаких специфических генов или локусов, которые указывали бы на риск депрессии.[21] Недавние исследования показали, что даже после последовательного лечения несколькими антидепрессантами почти 35% пациентов не достигли ремиссии.[22] предполагая, что в депрессии может быть эпигенетический компонент, который не решается текущими фармакологическими методами лечения. Стрессорные факторы окружающей среды, а именно травмирующий стресс в детстве, такие как материнская депривация и жестокое обращение в раннем детстве, были изучены на предмет их связи с высоким риском депрессии во взрослом возрасте. На животных моделях было показано, что эти типы травм оказывают значительное влияние на ацетилирование гистонов, особенно в ген места которые связаны с регулированием поведения и настроения.[21][23] Текущие исследования были сосредоточены на использовании HDI-терапии депрессии после того, как исследования на пациентах с депрессией в середине депрессивного эпизода обнаружили повышенную экспрессию HDAC2 и HDAC5. мРНК по сравнению с контрольной группой и пациентами в стадии ремиссии.[23]

Влияние на экспрессию генов

Различные ингибиторы HDAC (HDI) были изучены на предмет их связи с регуляцией настроения и поведения, каждый из которых оказывает различное, специфическое воздействие на регуляцию различных генов. Наиболее часто изучаемые гены включают: Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и Нейротрофический фактор, происходящий из глиальных клеток (GDNF) оба помогают регулировать нейрон рост и здоровье, снижение регуляции которых может быть симптомом депрессии.[23] Многочисленные исследования показали, что лечение HDI помогает регулировать экспрессию BDNF: вальпроевой кислоты (обычно используется для лечения эпилепсии и биполярного расстройства)[22] а также бутират натрия[23] оба увеличивали экспрессию BDNF на животных моделях депрессии. Одно исследование, в котором отслеживались уровни GDNF в брюшное полосатое тело обнаружил повышенную экспрессию генов при лечении САХА.[22]

Влияние на депрессивное поведение

Доклинические исследования использования ингибиторов HDAC (HDI) для лечения депрессии используют грызунов для моделирования депрессии у человека. В тест подвески хвоста (TST) и тест на принудительное плавание (FST) измеряют уровень поражения у грызунов - обычно после лечения хроническим стрессом - который отражает симптомы человеческой депрессии. Наряду с тестами на уровни мРНК HDAC, ацетилирования и экспрессии генов эти поведенческие тесты сравниваются с контрольными, чтобы определить, было ли лечение с помощью HDI успешным в облегчении симптомов депрессии. Исследования, в которых использовались САХА или же МС-275 как было обнаружено их лечебное соединение, обработанные животные показали профили экспрессии генов, аналогичные тем, которые лечили флуоксетин, и демонстрировал подобное поведение, подобное антидепрессанту.[21][22][23] Бутират натрия обычно используется в качестве кандидата для лечения расстройства настроения: в исследованиях он используется как отдельно, так и в сочетании с флуоксетин сообщать о предметах с повышенной успеваемостью как по TST, так и по FST[22] в дополнение к повышенной экспрессии BDNF.[23]

Лечение рака

Ингибиторы Pan-HDAC показали противоопухолевый потенциал в нескольких in vitro и in vivo исследования, посвященные панкреатической, плоскоклеточной карциноме пищевода (ESCC), множественной миеломе, карциноме простаты, раку желудка, лейкемии, груди, раку печени, раку яичников, неходжкинской лимфоме и нейробластоме.[24] Из-за огромного эффекта подавления пан-HDAC, о чем свидетельствует очень низкая используемая концентрация доз и бесчисленное количество затронутых биологических функций, многие ученые обратили внимание на сочетание менее специфичного лечения HDACi с другими более специфическими противораковыми препаратами. эффективность комбинированного лечения ингибитором пан-HDAC LBH589 (панобиностат) и соединением BET бромодомена JQ1.[25]

Воспалительные заболевания

Трихостатин А (TSA) и другие исследуются как противовоспалительные агенты.[26]

ВИЧ / СПИД

После успешного начального раунда in vitro исследования в январе 2013 г. Датский исследовательский совет награжден исследовательской группой во главе с доктором Оле Сёгаардом из датского Больница Орхусского университета сумма в 2 миллиона долларов для продолжения клинических испытаний на 15 людях. Целью ингибиторов HDAC является вымывание ВИЧ из резервуаров, которые он создает в ДНК инфицированных клеток, с последующей вакцинацией, чтобы помочь иммунной системе нейтрализовать любой реплицирующийся вирус.[27]

Одно исследование отметило использование панобиностат, энтиностат, ромидепсин, и вориностат специально с целью реактивации латентного ВИЧ, чтобы уменьшить резервуары. В этом исследовании вориностат был отмечен как наименее эффективный из ингибиторов HDAC.[28] Другое исследование показало, что ромидепсин приводит к более высокому и более устойчивому уровню реактивации РНК ВИЧ, ассоциированной с клетками, чем вориностат, в латентно инфицированных Т-клетках. in vitro и ex vivo.[29]

Прочие болезни

HDI также изучаются как защита сердечной мышцы в острый инфаркт миокарда.[30]

Рекомендации

  1. ^ Миллер Т.А., Виттер DJ, Бельведер С (ноябрь 2003 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы». Журнал медицинской химии. 46 (24): 5097–116. Дои:10.1021 / jm0303094. PMID  14613312.
  2. ^ Мваквари SC, Патил В., Геррант В., Ойелере А.К. (2010). «Ингибиторы макроциклических гистондеацетилаз». Актуальные темы медицинской химии. 10 (14): 1423–40. Дои:10.2174/156802610792232079. ЧВК  3144151. PMID  20536416.
  3. ^ Патил В., Геррант В., Чен П.С., Грайдер Б., Беничевич Д.Б., Хан С.И. и др. (Январь 2010 г.). «Противомалярийное и противолейшманиозное действие ингибиторов гистондеацетилазы с триазол-связанной кэп-группой». Биоорганическая и медицинская химия. 18 (1): 415–25. Дои:10.1016 / j.bmc.2009.10.042. ЧВК  2818366. PMID  19914074.
  4. ^ Бланшар Ф., Чипой С. (февраль 2005 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: новые препараты для лечения воспалительных заболеваний?». Открытие наркотиков сегодня. 10 (3): 197–204. Дои:10.1016 / S1359-6446 (04) 03309-4. PMID  15708534.
  5. ^ Тиагалингам С., Ченг К. Х., Ли Х. Дж., Минева Н., Тиагалингам А., Понте Дж. Ф. (март 2003 г.). «Деацетилазы гистонов: уникальные игроки в формировании эпигенетического гистонового кода». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 983 (1): 84–100. Bibcode:2003НЯСА.983 ... 84Т. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2003.tb05964.x. PMID  12724214.
  6. ^ Маркс П.А., Ричон В.М., Рифкинд Р.А. (август 2000 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: индукторы дифференцировки или апоптоза трансформированных клеток». Журнал Национального института рака. 92 (15): 1210–6. Дои:10.1093 / jnci / 92.15.1210. PMID  10922406.
  7. ^ а б Докманович М., Кларк С., Маркс П.А. (октябрь 2007 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы: обзор и перспективы». Молекулярные исследования рака. 5 (10): 981–9. Дои:10.1158 / 1541-7786.MCR-07-0324. PMID  17951399.
  8. ^ Chueh AC, Tse JW, Tögel L, Mariadason JM (июль 2015 г.). «Механизмы экспрессии генов, регулируемых ингибитором гистон-деацетилазы, в раковых клетках». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 23 (1): 66–84. Дои:10.1089 / ars.2014.5863. ЧВК  4492771. PMID  24512308.
  9. ^ Грайдер Б. Е., Руд М. К., Джонсон К. А., Патил В., Рафтери Е. Д., Яо Л. П. и др. (Июль 2013). «Ингибиторы гистондеацетилазы, обладающие активностью модуляции рецептора эстрогена». Журнал медицинской химии. 56 (14): 5782–96. Дои:10.1021 / jm400467w. ЧВК  3812312. PMID  23786452.
  10. ^ Вигушин Д.М., Кумбес Р.С. (март 2004 г.). «Целевое ингибирование гистондеацетилазы для лечения рака». Текущие мишени противораковых препаратов. 4 (2): 205–18. Дои:10.2174/1568009043481560. PMID  15032670.
  11. ^ «База данных ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC)». hdacis.com. Получено 6 октября 2015.
  12. ^ а б Драммонд, округ Колумбия, Благородный CO, Кирпотин Д.Б., Го З., Скотт Г.К., Бенц СС (2005). «Клиническая разработка ингибиторов гистондеацетилазы как противораковых средств». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 45: 495–528. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.095825. PMID  15822187.
  13. ^ Бекерс Т., Буркхард С., Виланд Х, Гиммнич П., Чиоссек Т., Майер Т., Сандерс К. (сентябрь 2007 г.). «Отличительные фармакологические свойства ингибиторов HDAC второго поколения с головной группой бензамида или гидроксамата». Международный журнал рака. 121 (5): 1138–48. Дои:10.1002 / ijc.22751. PMID  17455259.
  14. ^ Ачарья М.Р., Спарребум А., Вениц Дж., Фигг В.Д. (октябрь 2005 г.). «Рациональное развитие ингибиторов гистондеацетилазы как противораковых агентов: обзор». Молекулярная фармакология. 68 (4): 917–32. Дои:10.1124 / моль.105.014167. PMID  15955865.
  15. ^ Порку М., Кьяруги А. (февраль 2005 г.). «Возникающий терапевтический потенциал препаратов, взаимодействующих с сиртуином: от гибели клеток к увеличению продолжительности жизни». Тенденции в фармакологических науках. 26 (2): 94–103. Дои:10.1016 / j.tips.2004.12.009. PMID  15681027.
  16. ^ Ян XJ, Сето Э. (август 2007 г.). «HAT и HDAC: от структуры, функции и регуляции до новых стратегий терапии и профилактики». Онкоген. 26 (37): 5310–8. Дои:10.1038 / sj.onc.1210599. PMID  17694074.
  17. ^ Чжон И, Ду Р, Чжу X, Инь С., Ван Дж, Цуй Х, Цао В., Ловенштейн С.Дж. (апрель 2014 г.). «Изоформы гистон-деацетилазы регулируют врожденные иммунные ответы путем деацетилирования митоген-активируемой протеинкиназы фосфатазы-1». J Leukoc Biol. 95 (4): 651–9. Дои:10.1189 / jlb.1013565. PMID  24374966.
  18. ^ Ханен Э., Хауке Дж., Транкле С., Эйюпоглу И.Ю., Вирт Б., Блюмке I (февраль 2008 г.). «Ингибиторы гистоновой деацетилазы: возможные последствия для нейродегенеративных расстройств». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 17 (2): 169–84. Дои:10.1517/13543784.17.2.169. PMID  18230051.
  19. ^ Guan JS, Haggarty SJ, Giacometti E, Dannenberg JH, Joseph N, Gao J, Nieland TJ, Zhou Y, Wang X, Mazitschek R, Bradner JE, DePinho RA, Jaenisch R, Tsai LH (май 2009 г.). «HDAC2 отрицательно регулирует формирование памяти и синаптическую пластичность». Природа. 459 (7243): 55–60. Bibcode:2009Натура 459 ... 55Г. Дои:10.1038 / природа07925. ЧВК  3498958. PMID  19424149.
  20. ^ Грин К.Н., Стеффан Дж.С., Мартинес-Кориа Х., Сан Х, Шрайбер СС, Томпсон Л.М., ЛаФерла FM (ноябрь 2008 г.). «Никотинамид восстанавливает познавательную способность трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера посредством механизма, включающего ингибирование сиртуина и избирательное снижение Thr231-фосфотау». Журнал неврологии. 28 (45): 11500–10. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3203-08.2008. ЧВК  2617713. PMID  18987186.
  21. ^ а б c Schroeder M, Hillemacher T., Bleich S, Frieling H (февраль 2012 г.). «Эпигенетический код депрессии: значение для лечения». Клиническая фармакология и терапия. 91 (2): 310–4. Дои:10.1038 / clpt.2011.282. PMID  22205200.
  22. ^ а б c d е Фучиками М., Ямамото С., Моринобу С., Окада С., Ямаваки Ю., Ямаваки С. (январь 2016 г.). «Потенциальное использование ингибиторов гистондеацетилазы в лечении депрессии». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии. 64: 320–4. Дои:10.1016 / j.pnpbp.2015.03.010. PMID  25818247.
  23. ^ а б c d е ж Мачадо-Виейра Р., Ибрагим Л., Сарате, Калифорния (декабрь 2011 г.). «Деацетилазы гистонов и расстройства настроения: эпигенетическое программирование во взаимодействиях генов и окружающей среды». ЦНС нейробиология и терапия. 17 (6): 699–704. Дои:10.1111 / j.1755-5949.2010.00203.X. ЧВК  3026916. PMID  20961400.
  24. ^ Milazzo G, Mercatelli D, Di Muzio G, Triboli L, De Rosa P, Perini G, Giorgi FM (май 2020 г.). «Деацетилазы гистонов (HDAC): эволюция, специфичность, роль в транскрипционных комплексах и фармакологическая применимость». Гены. 11 (5): 556–604. Дои:10.3390 / genes11050556. PMID  32429325.
  25. ^ Шахбази Дж., Лю Й., Атмадибрата Б., Брэднер Дж. Э., Маршалл Г. М., Лок Р. Б., Лю Т. (май 2016 г.). «Ингибитор бромодомена JQ1 и ингибитор гистоновой деацетилазы панобиностат синергетически снижают экспрессию N-Myc и вызывают противораковые эффекты». Клинические исследования рака. 22 (10): 2534–2544. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-15-1666. PMID  26733615.
  26. ^ Adcock IM (апрель 2007 г.). «Ингибиторы HDAC как противовоспалительные средства». Британский журнал фармакологии. 150 (7): 829–31. Дои:10.1038 / sj.bjp.0707166. ЧВК  2013887. PMID  17325655.
  27. ^ Гайомали, Крис (29 апреля 2013 г.). «Прорыв: появится ли лекарство от ВИЧ через несколько месяцев?». Неделя. Публикации недели. Получено 12 сентября, 2013.
  28. ^ Elliott JH, Wightman F, Solomon A, Ghneim K, Ahlers J, Cameron MJ, Smith MZ, Spelman T, McMahon J, Velayudham P, Brown G, Roney J, Watson J, Prince MH, Hoy JF, Chomont N, Fromentin R , Procopio FA, Zeidan J, Palmer S, Odevall L, Johnstone RW, Martin BP, Sinclair E, Deeks SG, Hazuda DJ, Cameron PU, Sékaly RP, Lewin SR (2014). «Активация транскрипции ВИЧ коротким курсом вориностата у ВИЧ-инфицированных пациентов на супрессивной антиретровирусной терапии». PLoS Патогены. 10 (11): e1004473. Дои:10.1371 / journal.ppat.1004473. ЧВК  4231123. PMID  25393648.
  29. ^ Wei DG, Chiang V, Fyne E, Balakrishnan M, Barnes T., Graupe M, Hesselgesser J, Irrinki A, Murry JP, Stepan G, Stray KM, Tsai A, Yu H, Spindler J, Kearney M, Spina CA, McMahon D , Лалезари Дж., Слоан Д., Меллорс Дж., Гелезиунас Р., Чихлар Т. (апрель 2014 г.). «Ингибитор гистондеацетилазы ромидепсин индуцирует экспрессию ВИЧ в CD4 Т-клетках у пациентов, получающих супрессивную антиретровирусную терапию, в концентрациях, достигаемых клиническим дозированием». PLoS Патогены. 10 (4): e1004071. Дои:10.1371 / journal.ppat.1004071. ЧВК  3983056. PMID  24722454.
  30. ^ Грейнджер А., Абдулла И., Хюбнер Ф, Стаут А., Ван Т., Хюбнер Т., Эпштейн Дж. А., Грубер П. Дж. (Октябрь 2008 г.). «Ингибирование гистон-деацетилазы снижает ишемию-реперфузию миокарда у мышей». Журнал FASEB. 22 (10): 3549–60. Дои:10.1096 / fj.08-108548. ЧВК  2537432. PMID  18606865.

внешняя ссылка