Ингибитор PARP - PARP inhibitor

Модель ингибитора олапариб (темно-серый), занимающий НАД⁺-связывающий сайт PARP1. Из PDB: 5DS3​.

Ингибиторы PARP группа фармакологический ингибиторы из фермент поли-АДФ-рибоза-полимераза (ПАРП).

Они разработаны для различных показаний, включая лечение наследственный рак.^[1] Некоторые формы рака больше зависят от PARP, чем от обычных клеток, поэтому PARP (PARP1, PARP2 и т. д.) привлекательная мишень для лечения рака.^[2][3][4][5] Ингибиторы PARP, по-видимому, улучшают выживаемость без прогрессирования у женщин с рецидивирующими заболеваниями, чувствительными к платине. рак яичников, о чем свидетельствует в основном олапариб добавлен к обычному лечению.^[6]

Помимо использования в терапии рака, ингибиторы PARP считаются потенциальным средством лечения острых опасных для жизни заболеваний, таких как Инсульт и инфаркт миокарда, а также на длительный срок нейродегенеративные заболевания.^[7]

Механизм действия

ДНК повреждается тысячи раз в течение каждого клеточного цикла, и это повреждение необходимо восстанавливать, в том числе в раковых клетках. В противном случае клетки могут погибнуть из-за этого повреждения.^[8] Химиотерапия и радиационная терапия пытаются убить раковые клетки, вызывая высокий уровень повреждения ДНК. Ингибируя репарацию ДНК PARP1, можно повысить эффективность этих методов лечения.^[9]

BRCA1, BRCA2 и PALB2^[10] являются белками, которые важны для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК безошибочным гомологичный рекомбинационный ремонт, или HRR, путь. Когда ген одного из этих белков мутирует, это изменение может привести к ошибкам в восстановлении ДНК, что в конечном итоге может вызвать рак груди. При одновременном нанесении достаточного количества повреждений измененный ген может вызвать гибель клеток.

PARP1 это белок, который важен для восстановления одноцепочечных разрывов («трещин» в ДНК). Если такие разрывы не восстанавливаются до тех пор, пока ДНК не реплицируется (что должно предшествовать делению клетки), то сама репликация может вызвать образование двухцепочечных разрывов.^[11]

Лекарства, которые ингибируют PARP1, вызывают образование множественных двухцепочечных разрывов, и в опухолях с BRCA1, BRCA2 или же PALB2 ^[10] мутации, эти двухцепочечные разрывы не могут быть эффективно восстановлены, что приводит к гибели клеток. Нормальные клетки, которые не реплицируют свою ДНК так часто, как раковые клетки, и в которых отсутствуют какие-либо мутировавшие BRCA1 или BRCA2, все еще имеют гомологичную репарацию, которая позволяет им выжить при ингибировании PARP.^[12]

Ингибиторы PARP приводят к захвату белков PARP на ДНК в дополнение к блокированию их каталитического действия.^[13] Это мешает репликации, вызывая гибель клеток преимущественно в раковых клетках, которые растут быстрее, чем незлокачественные клетки.

Некоторые раковые клетки, в которых отсутствует опухолевый супрессор PTEN может быть чувствительным к ингибиторам PARP из-за подавления Rad51, критический гомологичная рекомбинация компонент, хотя другие данные предполагают, что PTEN не может регулировать Rad51.^[3][14] Следовательно, ингибиторы PARP могут быть эффективны против многих PTEN-дефектные опухоли^[4] (например, некоторые агрессивные рак простаты ).

Раковые клетки с низким содержанием кислорода (например, в быстрорастущих опухолях) чувствительны к ингибиторам PARP.^[15]

Избыточная активность PARP-1 может усугубить патогенез инсульта, инфаркта миокарда, нейродегенерации и ряда других болезненных состояний из-за чрезмерного воспаления. Таким образом, уменьшение воспаления за счет ингибирования PARP-1 может смягчить эти состояния.^[16]

Утверждено для маркетинга

• Olaparib: В декабре 2014 г. EMA и США FDA одобренный олапариб в качестве монотерапии (в дозе 400 мг два раза в день) для пациентов с мутацией BRCA зародышевой линии (gBRCAm) на поздней стадии рак яичников которые ранее получали три или более курсов химиотерапии.
• Рукапариб: 19 декабря 2016 г. FDA США предоставило ускоренное утверждение для ранее леченного мутантного BRCA рака яичников.^[17] В апреле 2018 года он получил одобрение FDA.
• Нирапариб: В марте 2017 г. утверждено США FDA за эпителиальный яичник, фаллопиевых труб, и первичный рак брюшины.^[18][19] Ингибитор PARP1 и PARP2.^[20]
• Талазопариб был одобрен в 2018 году США FDA для рака груди с мутациями BRCA зародышевой линии.^[21]

Примеры в клинических испытаниях

Началась фаза III:

• Талазопариб после испытаний на запущенные гематологические злокачественные новообразования и на запущенные или рецидивирующие солидные опухоли.^[22] в 2013 году началась фаза III метастатического рака молочной железы с мутацией BRCA зародышевой линии.^[23]
• Велипариб Июнь 2014 г. в фазе III испытаний на распространенный рак яичников, тройной отрицательный рак груди И в немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).^[24]
• Памипариб (BGB-290) Первая пациентка с раком яичников поступила в исследование в мае 2018 г.^[25] Это ингибитор PARP1 и PARP2.^[26][27]

Начатая фаза II:

• Olaparib при раке груди, яичников и колоректального рака.^[28][29] Аризона
• Olaparib TOPARP-A для использования в расширенных рак простаты (опубликовано 21 апреля 2015 г.).^[30]
• Рукапариб при метастатическом раке груди и яичников.
• Велипариб для метастатической меланомы.
• CEP 9722^[31] за немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)^[32]
• E7016 (разработан Eisai ): прошла II фазу исследования меланомы.^[24]

В настоящее время снято с производства:

• Инипариб (BSI 201, разработанный Санофи ) был определен в 2012 году как не настоящий ингибитор PARP^[33][34] и неудачное испытание для тройной негативный рак груди.^[32] В 2013 Санофи обнаружил, что инипариб не помог плоскоклеточный рак легкого пациенты в испытании фазы III, что побудило компанию прекратить исследования некогда многообещающего соединения.^[35][36]

Экспериментальный:

• 3-аминобензамид, прототипный ингибитор PARP.^[37]

Сочетание с лучевой терапией

Основная функция лучевая терапия вызывает разрывы цепей ДНК, вызывая серьезные повреждения ДНК и приводя к гибели клеток. Лучевая терапия может убить 100% любых клеток-мишеней, но доза, необходимая для этого, вызовет неприемлемые побочные эффекты для здоровых тканей. Таким образом, лучевая терапия может применяться только до определенного уровня радиационного облучения. Сочетание лучевой терапии с ингибиторами PARP является многообещающим, поскольку ингибиторы могут привести к образованию двухцепочечных разрывов из одноцепочечных разрывов, вызванных лучевой терапией в опухолевой ткани с мутациями BRCA1 / BRCA2. Таким образом, такая комбинация может привести либо к более мощной терапии с той же дозой облучения, либо к столь же мощной терапии с более низкой дозой облучения.^[38]

Смотрите также

• PARP1
• Партанатос - зависимая от PARP-1 гибель клеток

Рекомендации

1. Бланкенхорн, Дана (25.06.2009). "Ингибиторы PARP, действующие против наследственных видов рака | ZDNet Healthcare | ZDNet.com". ZDNet Healthcare принадлежит CBS Interactive Inc.. ZDNet. Архивировано из оригинал на 2009-06-28. Получено 2019-12-05.
2. Пэм Стефан. «Ингибитор PARP и репарация ДНК-полимеразы - Ингибитор PARP». About.com Здоровье.
3. «Разработка ингибиторов PARP: незаконченная история». Cancenetwork.com.
4. «Ингибиторы PARP - более эффективны, чем предполагалось». Drugdiscoveryopinion.com.
5. «Ингибиторы PARP: остановка рака за счет остановки восстановления ДНК». Cancer Research UK. 24 сентября 2020.
6. Вигганс, Элисон Дж; Касс, Джемма К.С.; Брайант, Эндрю; Лори, Тереза ​​А; Моррисон, Джо; Моррисон, Джо (2015). «Ингибиторы поли (АДФ-рибозы) полимеразы (PARP) для лечения рака яичников». Отзывы (5): CD007929. Дои:10.1002 / 14651858.CD007929.pub3. ЧВК  6457589. PMID  25991068.
7. Грациани Г., Сабо С. (июль 2005 г.). «Клинические перспективы ингибиторов PARP». Pharmacol. Res. 52 (1): 109–18. Дои:10.1016 / j.phrs.2005.02.013. PMID  15911339.
8. «Сегодняшние противораковые инструменты используются еще лучше». Экономист. Получено 2017-09-30.
9. Раджман Л., Чвалек К., Синклер Д.А. (2018). "Терапевтический потенциал молекул, усиливающих НАД: доказательства in vivo". Клеточный метаболизм. 27 (3): 529–547. Дои:10.1016 / j.cmet.2018.02.011. ЧВК  6342515. PMID  29514064.
10. Buisson R; Дион-Коте А.М.; и другие. (2010). «Сотрудничество белков рака молочной железы PALB2 и piccolo BRCA2 в стимулировании гомологичной рекомбинации». Структурная и молекулярная биология природы. 17 (10): 1247–54. Дои:10.1038 / нсмб.1915. ЧВК  4094107. PMID  20871615.
11. МакГлинн, П. и Ллойд, Б. «Рекомбинационный ремонт и перезапуск поврежденных репликационных вилок». Обзоры природы, 2002, стр. 859-870.
12. Лорд, Кристофер Дж .; Ашворт, Алан (17 марта 2017 г.). «Ингибиторы PARP: синтетическая летальность в клинике». Наука. 355 (6330): 1152–1158. Дои:10.1126 / science.aam7344. ISSN  1095-9203. ЧВК  6175050. PMID  28302823.
13. Петитт, Стивен Дж .; Крастев, Драгомир Б .; Брандсма, Ингер; Дреан, Эми; Песня, Feifei; Александров, Радослав; Харрелл, Мария I .; Менон, Малини; Бро, Рэйчел (10 мая 2018 г.). «Полногеномный скрининг CRISPR-Cas9 с высокой плотностью выявляет точечные мутации в PARP1, вызывающие устойчивость к ингибиторам PARP». Nature Communications. 9 (1): 1849. Дои:10.1038 / s41467-018-03917-2. ISSN  2041-1723. ЧВК  5945626. PMID  29748565.
14. Гупта А., Ян К., Пандита Р.К. и др. (Июль 2009 г.). «Дефекты контрольных точек клеточного цикла способствуют нестабильности генома в клетках с дефицитом PTEN независимо от репарации ДНК DSB». Клеточный цикл. 8 (14): 2198–210. Дои:10.4161 / cc.8.14.8947. PMID  19502790.
15. «Экспериментальный препарат может работать при многих раковых заболеваниях | Обсудить рак». Архивировано из оригинал на 2011-07-10.
16. Банасик М, Стедефорд Т, Строшнайдер Р.П. (2012). «Природные ингибиторы поли (АДФ-рибоза) полимеразы-1». Молекулярная нейробиология. 46 (1): 55–63. Дои:10.1007 / s12035-012-8257-х. PMID  22476980.
17. «Ингибитор PARP получил одобрение FDA от рака яичников». medpagetoday.com. 19 декабря 2016.
18. Zejula Информация о профессиональных лекарствах FDA.
19. «Tesaro получает высокую оценку CHMP для Zejula, поскольку трехсторонняя гонка PARP накаляется | FiercePharma». www.fiercepharma.com. Получено 2018-03-28.
20. «Ингибитор PARP, MK-4827, показал противоопухолевую активность в первом испытании на людях». 17 ноя 2010.
21. Лиза М. Джарвис (2 января 2019 г.). «Разрешение на лекарства FDA достигло рекордного уровня». c & en.
22. BioMarin Pharmaceutical Inc. (28 июля 2011 г.). «BioMarin объявляет финансовые результаты за 2 квартал 2011 года». prnewswire.com.
23. «BioMarin инициирует фазу 3 исследования BMN 673 для метастатического рака груди gBRCA. Октябрь 2013 г.». Бензинга. 2013-10-31.
24. «AbbVie вводит ингибитор PARP в третье испытание фазы III». PMLive. 27 июня 2014 г.
25. «BeiGene начинает 3-ю фазу исследования памипариба в качестве поддерживающей терапии у китайских пациентов с раком яичников».
26. В Китае принята заявка BeiGene на получение памипариба при раке яичников Июль 2020 г.
27. [1]
28. «Исследование для оценки безопасности и переносимости ингибитора PARP в комбинации с карбоплатином и / или паклитакселом». Clinicaltrials.gov.
29. «AZD2281 плюс карбоплатин для лечения рака груди и яичников». Clinicaltrials.gov.
30. «Испытание показывает эффективность препарата, направленного на BRCA, при раке простаты». icr.ac.uk.
31. «Исследование CEP-9722 в качестве монотерапии и комбинированной терапии с темозоломидом у пациентов с развитыми солидными опухолями».
32. Гуха, Малини (6 мая 2011 г.). «Ингибиторы PARP неуместны при раке груди». Природа Биотехнологии. 29 (5): 373–374. Дои:10.1038 / nbt0511-373. PMID  21552220.
33. Лю, X; Ши, Й; Мааг, DX; Пальма, Япония; Паттерсон, MJ; Эллис, Пенсильвания; Surber, BW; Готово, БД; Soni, NB; Ladror, США; Xu, AJ; Айер, Р; Харлан, JE; Соломон, Л. Р.; Donawho, CK; Пеннинг, Т. Д.; Джонсон, EF; Шумейкер, АР (январь 2012 г.). «Инипариб неселективно модифицирует цистеин-содержащие белки в опухолевых клетках и не является добросовестным ингибитором PARP». Clin Cancer Res. 18 (2): 510–23. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-1973. PMID  22128301.
34. Patel, Anand G .; Де Лоренцо, Сильвана Б .; Flatten, Карен С .; Poirier, Guy G .; Кауфманн, Скотт Х. (2012). «Неспособность Инипариба ингибировать поли (АДФ-рибоза) полимеразу in vitro». Clin Cancer Res. 18 (6): 1655–62. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-2890. ЧВК  3306513. PMID  22291137.
35. «Санофи провалила испытание фазы III препарата от рака груди».
36. «Санофи завершает исследования Iniparib».
37. Карлберг, Т .; Hammarström, M .; Schütz, P .; Scensson, L .; Шулер, Х. (2010). «Кристаллическая структура каталитического домена PARP2 человека в комплексе с ингибитором PARP ABT-888». Биохимия. 49 (6): 1056–1058. Дои:10.1021 / bi902079y. PMID  20092359.
38. «Ингибиторы PARP. ESTRO 2010. ecancer - Календарь событий и событий конференции». ecancer.org. Архивировано из оригинал на 2012-07-07.

внешняя ссылка

• Ингибиторы Parp информационный сайт
• Структура PARP