Нирапариб - Niraparib

Нирапариб
Niraparib.svg
Клинические данные
Торговые наименованияЗежула, Нирапарикс
Другие именаМК-4827
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa617007
Данные лицензии
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность73%
Связывание с белками83%
МетаболизмКарбоксилэстеразы
МетаболитыM1 (карбоновая кислота )
Устранение период полураспада36 часов
Экскреция48% мочи, 29% фекалий
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.210.548 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС20N4О
Молярная масса320.396 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Растворимость в воде0,7–1,1 мг / мл (20 ° С)

Нирапариб (торговое наименование Zejula) является орально активным[1] малая молекула Ингибитор PARP разработан Тесаро лечить рак яичников.

Нирапариб был предоставлен обозначение ускоренного пути США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), а Tesaro представила применение нового препарата в 2016 году.[2] Он был утвержден 27 марта 2017 года в США,[3] и был одобрен в Европе 16 ноября 2017 года.[4]

Медицинское использование

Препарат одобрен США FDA для поддерживающего лечения взрослых пациентов с рецидивирующими эпителиальный яичник, фаллопиевых труб, или же первичный рак брюшины кто полностью или частично отвечает на химиотерапия на основе платины.[3]

В исследовании с участием 553 пациентов, выживаемость без прогрессирования (ВБП) для пациентов с вредным или подозреваемым вредным BRCA мутация в зародышевый был 21,0 месяца на терапии нирапарибом по сравнению с 5,5 месяцами ниже плацебо. Пациенты без такой мутации имели ВБП 9,3 месяца в группе нирапариба по сравнению с 3,9 месяца в группе плацебо.[3][5]

Противопоказания

В информации о назначении противопоказаний нет.[6]

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами в исследованиях были низкое количество клеток крови, а именно: тромбоцитопения (у 61% больных, тяжелая у 29%), анемия (в 50%, тяжелая в 25%) и нейтропения (у 30%, тяжелая у 20%). Включены другие побочные эффекты, в основном от легких до умеренных. тошнота, усталость, и запор. В исследовании продолжительностью более 250 дней (медиана ) 15% пациентов были вынуждены навсегда прекратить прием нирапариба из-за побочных эффектов.[6]

Взаимодействия

Исследования клинического взаимодействия не проводились. Потенциал взаимодействия с другими препаратами низок, как у нирапариба и его основного метаболит M1 существенно не взаимодействуют ни с одним из важных цитохром P450 ферменты печени in vitro. Нирапариб, но не М1, транспортируется Р-гликопротеин и BCRP, но существенно не подавляет их. Ни нирапариб, ни M1 существенно не взаимодействуют ни с одним из других важных белков-переносчиков.[6]

Фармакология

Механизм действия

Дальнейшая информация: Ингибитор PARP § Механизм действия

Нирапариб ингибитор ферментов PARP1 и PARP2.[7]

Фармакокинетика

Неактивный основной метаболит M1 - это карбоновая кислота производное нирапариба.[8]

73% принятого внутрь нирапариба всасывается в кишечнике,[9] и достигает наивысшего плазма крови концентрации примерно через три часа, независимо от приема пищи. В обращении 83% вещества связано с белки плазмы. Он инактивирован карбоксилэстеразы к основному метаболиту M1, карбоновая кислота производная[8] что впоследствии глюкуронидированный.[6]

Значение биологический период полураспада составляет 36 часов. 47,5% вещества находится в моче и 38,8% в кале. Неметаболизированный нирапариб составляет 11% в моче и 19% в кале.[8]

Химия

Препарат применяется в виде соли нирапариба. тозилат моногидрат, от белого до кремового, негигроскопичный кристаллы.[6]

Исследования

Исследование 2012 года в клеточная линия обнаружили, что ингибиторы PARP проявляют цитотоксические эффекты, основанные не только на их ферментативном ингибировании PARP, но и на их захвате PARP на поврежденной ДНК, и сила этой улавливающей активности была упорядочена нирапарибом >> олапариб >> велипариб.[10]

Рекомендации

  1. ^ Номер клинического исследования NCT01905592 для "Испытание фазы III нирапариба по сравнению с выбором врача у пациентов с HER2-отрицательным и мутационным геном BRCA-позитивным раком молочной железы (BRAVO)" в ClinicalTrials.gov
  2. ^ «Нирапариб получил разрешение FDA Fast Track для лечения рецидивирующего рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины, чувствительного к платине». Европейское общество медицинской онкологии (ESMO). 5 сентября 2016.
  3. ^ а б c «Нирапариб (Зеджула)». США FDA. 30 марта 2017.
  4. ^ "Зежула". Европейское агентство по лекарствам. 17 сентября 2018.
  5. ^ Адамс Б. (29 июня 2016 г.). «Препарат Tesaro от рака яичников PARP достигает цели PhIII; готовится к подаче». Жестокая биотехнология.
  6. ^ а б c d е Zejula Информация о профессиональных лекарствах FDA.
  7. ^ «Ингибитор PARP, MK-4827, показал противоопухолевую активность в первом испытании на людях». 17 ноября 2010 г.
  8. ^ а б c ван Андел Л., Чжан З., Лу С., Кансра В., Агарвал С., Хьюз Л. и др. (Декабрь 2017 г.). «14C-нирапариб, новый ингибитор поли (АДФ-рибозы) полимеразы (PARP) -1 и PARP-2, у пациентов с запущенным раком». Новые исследуемые препараты. 35 (6): 751–765. Дои:10.1007 / s10637-017-0451-2. ЧВК  5694528. PMID  28303528.
  9. ^ ван Андел Л., Розинг Х., Чжан З., Хьюз Л., Кансра В., Сангви М. и др. (Январь 2018). «14C-микротрейсер и терапевтическая доза для онкологических больных». Химиотерапия и фармакология рака. 81 (1): 39–46. Дои:10.1007 / s00280-017-3455-х. ЧВК  5754411. PMID  29043410.
  10. ^ Мурай Дж., Хуанг С.Ю., Дас Б.Б., Рено А., Чжан Й., Дорошоу Дж. Х. и др. (Ноябрь 2012 г.). «Захват PARP1 и PARP2 клиническими ингибиторами PARP». Исследования рака. 72 (21): 5588–99. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-2753. ЧВК  3528345. PMID  23118055.

внешняя ссылка

  • «Нирапариб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • «Тозилат нирапариба». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.