Алкилирующее противоопухолевое средство - Alkylating antineoplastic agent

An алкилирующий противоопухолевый агент является алкилирующий агент используется в лечении рака, которое придает алкил группа (CпЧАС2n + 1) к ДНК.[1]

Алкильная группа присоединена к гуанин основание ДНК, у атома азота номер 7 пурин звенеть.

С рак клетки, как правило, размножаются быстрее и с меньшим количеством исправлений ошибок, чем здоровые клетки, раковые клетки более чувствительны к повреждению ДНК, например к алкилированию. Алкилирующие агенты используются для лечения нескольких видов рака. Однако они также токсичны для нормальных клеток (цитотоксический ), особенно клетки, которые часто делятся, например, в желудочно-кишечном тракте, костном мозге, яичках и яичниках, которые могут вызвать потерю фертильности. Большинство алкилирующих агентов также являются канцерогенный. Гипертермическая терапия особенно эффективен при усилении действия алкилирующих агентов.[2]

История

До использования в химиотерапии алкилирующие агенты были более известны своим использованием в качестве серная горчица, («горчичный газ») и родственные химическое оружие в Первая Мировая Война. В азотные горчицы были первыми алкилирующими агентами, использованными в медицине, а также первыми современными методами химиотерапии рака. Гудман, Гилман и другие начали изучать азотные горчицы в Йельском университете в 1942 году, и, после иногда драматических, но весьма вариабельных реакций экспериментальных опухолей у мышей на лечение, эти агенты были впервые испытаны на людях в конце того же года. Использование гидрохлорида метил-бис (B-хлорэтил) амина (мехлорэтамин, мустин) и гидрохлорид трис (B-хлорэти) амина при лимфосаркоме, лейкемии и других злокачественных новообразованиях при болезни Ходжкина приводили к поразительному, но временному растворению опухолевых масс. Из-за секретности программы по военному газу эти результаты не публиковались до 1946 года.[3] Эти публикации стимулировали быстрое продвижение в ранее несуществующей области химиотерапии рака, и в течение следующих двух десятилетий было обнаружено множество новых алкилирующих агентов с терапевтическим эффектом.[4]

Распространенный миф гласит, что Гудману и Гилману было предложено изучить азотный иприт как потенциальное средство от рака после инцидента 1943 года Бари, Италия, где выжившие, подвергшиеся воздействию иприта, стали лейкопенический. Фактически, испытания на животных и людях начались в прошлом году, Гилман не упоминает о таком эпизоде ​​в своем рассказе о первых испытаниях азотного иприта.[5] а действие горчичного газа по подавлению костного мозга было известно с момента окончания Первой мировой войны.[4]

Агенты неспецифического действия

Некоторые алкилирующие агенты активны в условиях, существующих в клетках; и тот же механизм, который делает их токсичными, позволяет использовать их в качестве противораковых препаратов. Они останавливают рост опухоли за счет сшивания гуанин азотистые основания в ДНК двухспиральные нити, напрямую атакующие ДНК. Это не позволяет прядям раскручиваться и разъединяться. Поскольку это необходимо для репликации ДНК, клетки больше не могут делиться. Эти препараты действуют неспецифически.

Агенты, требующие активации

Некоторые вещества требуют преобразования в активные вещества. in vivo (например., циклофосфамид ).

Циклофосфамид является одним из самых сильных иммунодепрессантов. В небольших дозировках он очень эффективен при лечении системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, гранулематоз Вегенера, и другие аутоиммунные заболевания. Причина высоких дозировок панцитопения и геморрагический цистит.

Диалкилирующие агенты, прикрепляющие к тарелке агенты и моноалкилирующие агенты

Диалкилирующие агенты может реагировать с двумя разными остатками 7-N-гуанина, и, если они находятся в разных цепях ДНК, результат перекрестная связь цепей ДНК, что предотвращает раскручивание двойной спирали ДНК. Если два остатка гуанина находятся в одной цепи, результат называется привязанность к тарелке молекулы лекарства в ДНК. Бусульфан является примером диалкилирующего агента: это метансульфонат диэфир из 1,4-бутандиол. Метансульфонат можно удалить как уходящая группа. Оба конца молекулы могут быть атакованы ДНК оснований, образующих бутиленовую сшивку между двумя разными основаниями.

Моноалкилирующие агенты может реагировать только с одним 7-н. гуанином.

Прикрепление лимба и моноалкилирование не препятствуют разделению двух цепей ДНК двойной спирали, но предотвращают жизненно важный процессинг ДНК. ферменты от доступа к ДНК. Конечный результат - ингибирование роста клеток или стимуляция апоптоз, клеточное самоубийство.

Примеры

в Система анатомо-терапевтической химической классификации, алкилирующие агенты классифицируются как L01A.

Классические алкилирующие агенты

Многие агенты известны как «классические алкилирующие агенты». К ним относятся истинные алкил группы, и были известны в течение более длительного времени, чем некоторые другие алкилирующие агенты. Примеры включают мелфалан и хлорамбуцил.[6]

Следующие три группы почти всегда считаются «классическими».

Похожий на алкилирование

Химиотерапевтические препараты на основе платины (так называемые аналоги платины) действуют аналогичным образом. Эти агенты не имеют алкил группы, но тем не менее повреждают ДНК.[8] Они постоянно взаимодействуют с ДНК, чтобы препятствовать репарации ДНК, поэтому их иногда называют «подобными алкилированию».

Эти агенты также связываются с N7 гуанина.

Неклассический

Некоторые алкилирующие агенты иногда называют «неклассическими». Нет единого мнения о том, какие предметы включены в эту категорию, но, как правило, они включают:

Ограничения

Алкилирующие противоопухолевые агенты имеют ограничения. Было обнаружено, что их функциональность ограничена в присутствии фермента репарации ДНК. О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза (МГМТ). Сшивание двухцепочечной ДНК алкилирующими агентами ингибируется клеточным механизмом репарации ДНК, MGMT. Если промоторная область MGMT метилирована, клетки больше не продуцируют MGMT и, следовательно, более чувствительны к алкилирующим агентам. Метилирование промотора MGMT в глиомах является полезным показателем чувствительности опухолей к алкилирующим агентам.[15]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Алкилирующие агенты». Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинал 16 октября 2014 г.. Получено 2 августа 2014.
  2. ^ Видеманн Г.Дж., Робинс Х.И., Гутше С., Ментцель М., Дикен М., Катчински Д.М., Элефтериадис С., Крахе Р., Вайс С., Сторер Б., Вагнер Т. (май 1996 г.). «Ифосфамид, карбоплатин и этопозид (ICE) в сочетании с гипертермией всего тела 41,8 ° C у пациентов с рефрактерной саркомой» (PDF). Европейский журнал рака. 32A (5): 888–92. Дои:10.1016/0959-8049(95)00622-2. PMID  9081372.
  3. ^ Гудман Л.С., Винтроб М.М., Дамешек В., Гудман М.Дж., Гилман А.З., МакЛеннан М.Т. (1946). «Азотная горчичная терапия». JAMA. 132 (3): 126–132. Дои:10.1001 / jama.1946.02870380008004. PMID  20997191.
  4. ^ а б Скотт РБ (1970). «Химиотерапия рака - первые двадцать пять лет». Br Med J. 4 (5730): 259–265. Дои:10.1136 / bmj.4.5730.259. ЧВК  1819834. PMID  4319950.
  5. ^ Гилман А (1963). «Первоначальное клиническое испытание азотного иприта». Am J Surg. 105 (5): 574–8. Дои:10.1016/0002-9610(63)90232-0. PMID  13947966.
  6. ^ МакКлин С., Костелло С., Денни В.А., Сирси М., Вакелин Л.П. (июнь 1999 г.). «Селективность последовательности, эффективность сшивания и цитотоксичность ДНК-нацеленных 4-анилинохинолиновых анилиновых ипридов». Противораковый препарат Des. 14 (3): 187–204. PMID  10500495.
  7. ^ а б Такимото СН, Кальво Э. «Принципы онкологической фармакотерапии» in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (ред.) Лечение рака: мультидисциплинарный подход. 11 изд. 2008 г.
  8. ^ Cruet-Hennequart S, Glynn MT, Murillo LS, Coyne S, Carty MP (апрель 2008 г.). «Усиленное ДНК-PK-опосредованное гиперфосфорилирование RPA2 в клетках человека с дефицитом эта-ДНК-полимеразы, обработанных цисплатином и оксалиплатином». Ремонт ДНК (Amst.). 7 (4): 582–96. Дои:10.1016 / j.dnarep.2007.12.012. PMID  18289945.
  9. ^ Арман Дж. П., Рибраг В., Харруссо Дж. Л., Абрей Л. (июнь 2007 г.). «Переоценка использования прокарбазина при лечении лимфом и опухолей головного мозга». Ther Clin Risk Manag. 3 (2): 213–24. Дои:10.2147 / tcrm.2007.3.2.213. ЧВК  1936303. PMID  18360630.
  10. ^ Яско, Джойс М .; Кирквуд, Джон М .; Лотце, Майкл Т. (1998). Современные методы лечения рака. Эдинбург: Черчилль Ливингстон. п. 3. ISBN  0-443-06527-6.
  11. ^ Шмит-Нойербург, Клаус-Петер; Райнер Лабицке (2000). Руководство по остеосинтезу кабеля: история, технические основы, биомеханика принципа натяжной ленты и инструкции по эксплуатации. Берлин: Springer. стр.166. ISBN  3-540-66508-0.
  12. ^ Бейли, Кристофер Дж .; Корнер, Джессика (2001). Лечение онкологических заболеваний: уход в контексте. Оксфорд: Blackwell Science. стр.214. ISBN  0-632-03998-1.
  13. ^ Катнер, Жан С; Гонзалес, Ральф (2006). Текущие практические рекомендации по первичной медицинской помощи: 2007 г. (Текущие практические рекомендации по первичной медицинской помощи). McGraw-Hill Professional. стр.118. ISBN  0-07-147781-0.
  14. ^ Пиццо, Филип А .; Поплак, Дэвид Г. (2006). Принципы и практика детской онкологии. Хагерстаун, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 313. ISBN  0-7817-5492-5.
  15. ^ N Engl J Med 2000; 343; 1350-4.

внешняя ссылка