Хлорметин - Chlormethine

Хлорметин
Скелетная формула хлорметина
Модель заполнения пространства молекулы хлорметина
Имена
Предпочтительное название IUPAC
2-хлор-N- (2-хлорэтил) -N-метилэтан-1-амин
Другие имена
Бис (2-хлорэтил) (метил) амин
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard100.000.110 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 200-120-5
КЕГГ
MeSHМехлорэтамин
Номер RTECS
  • IA1750000
UNII
Номер ООН2810
Характеристики
C5ЧАС11Cl2N
Молярная масса156.05 г · моль−1
ВнешностьБесцветная жидкость
ЗапахРыбный, аммиачный
бревно п0.91
Фармакология
D08AX04 (ВОЗ) L01AA05 (ВОЗ)
  • нас: D (свидетельство риска)
Данные лицензии
  • Внутриполостной
  • Интраперикардиальный
  • Внутривенно
  • Актуальные
Фармакокинетика:
<1 минута
50% (почек)
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Родственные соединения
Родственные амины
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Хлорметин (ГОСТИНИЦА, БАН ), также известный как мехлорэтамин (USAN, USP ), Mustine, HN2, И в постсоветские государства ) Эмбихин (эмбихин), является азотный иприт продается под торговой маркой Мустарген. Это прототип алкилирующие агенты, группа противоопухолевый химиотерапевтические препараты. Он работает путем связывания с ДНК, сшивания двух цепей и предотвращения дублирования клеток. Он связывается с азотом N7 на основании ДНК. гуанин. Поскольку химическое вещество волдырь, его использование строго ограничено в Конвенция о химическом оружии где он классифицируется как Вещество из Списка 1.

Мехлорэтамин относится к группе азотный иприт алкилирующие агенты.[1][2][3]

Использует

Он был преобразован в эстроген аналог эстрамустин фосфат, используется для лечения рак простаты. Его также можно использовать в химическая война где это кодовое имя HN2. Это химическое вещество представляет собой форму азота. горчичный газ и мощный пузырчатый. Исторически сложилось так, что некоторые применения мехлорэтамина включали лимфоидные злокачественные новообразования, такие как болезнь Ходжкина, лимфосаркома, хронический миелоцитарный лейкоз, истинная полицитемия и бронхогенная карцинома. [4] Мехлорэтамин часто вводят внутривенно,[5] но при добавлении в состав для местного применения его также можно использовать для лечения кожных заболеваний. Были проведены исследования, демонстрирующие эффективность местного применения мехлорэтамина при кожной Т-клеточной лимфоме грибовидного микоза.[6][7][8]

Еще одно важное применение хлорметина - синтез петидин (меперидин).[9]

Побочные эффекты и токсичность

Мехлоретамин - высокотоксичный препарат, особенно для беременных, кормящих женщин или женщин детородного возраста.[10][11] При достаточно высоких уровнях воздействие может быть смертельным.[3]

Побочные эффекты мехлорэтамина зависят от препарата.[12] При использовании в химической войне он может вызывать подавление иммунитета и повреждение слизистых оболочек глаз, кожи и дыхательных путей. Слизистые оболочки, влажная или поврежденная кожа больше страдают от воздействия HN-2. Хотя симптомы воздействия обычно проявляются позже, повреждение ДНК происходит очень быстро. Более серьезные воздействия вызывают более быстрое развитие симптомов. Сначала развиваются глазные симптомы, в первые 1-2 часа (сильное воздействие) или 3-12 часов (от слабого до умеренного воздействия), затем появляются симптомы со стороны дыхательных путей (2-6 / 12-24 часа) и кожные симптомы (6-48 часов). Жаркая влажная погода сокращает латентный (бессимптомный) период.[3]

Симптомы токсического воздействия HN-2 различаются в зависимости от пути воздействия. Причины воздействия на глаза слезотечение (слезоотделение), жжение, раздражение, зуд, ощущение песка или сухости, блефароспазм (спазмы века) и миоз (указать зрачки). Более серьезные случаи вызывают отек (отек из-за скопления жидкости) в веках, светобоязнь (повышенная чувствительность к свету), сильная боль, изъязвление роговицы, и слепота.[3]

Вдыхание хлорметина приводит к последовательному повреждению верхних и нижних дыхательных путей, при этом более серьезные воздействия вызывают более быстрое повреждение нижних отделов дыхательных путей. Ранние симптомы включают: ринорея (насморк), носовое кровотечение (кровотечение из носа), глухой голос, чихание, лающий кашель и одышка (у курильщиков и астматиков). Более поздние симптомы включают боль в носу / пазухах и воспаление дыхательных путей. В тяжелых случаях может наблюдаться эпителиальный некроз дыхательных путей, вызывающий образование псевдомембран, которые могут препятствовать прохождению дыхательных путей. Пневмония может развиться и оказаться фатальным.[3]

Воздействие на кожу в основном вызывает эритема (покраснение) и везикация (образование пузырей), но всасывание через кожу вызывает системную токсичность. В случаях, когда поражено более 25% кожи, вероятно смертельное воздействие.[3]

Хотя проглатывание происходит редко, проглатывание мехлорэтамина вызывает серьезные химические ожоги желудочно-кишечного тракта и сопутствующую тошноту, рвоту, диарею, боль в животе и кровотечение.[3]

Долгосрочные последствия острого или хронического воздействия хлорметина вызваны повреждением иммунная система. лейкоцит счетчики падают, увеличивая риск заражения, и эритроцит и тромбоцит счет может также упасть из-за Костный мозг повреждать. В результате воздействия могут возникать хронические глазные инфекции, но слепота носит временный характер. Долгосрочное воздействие на дыхательную систему включает: аносмия (неспособность обонять), агевзия (неспособность ощущать вкус), воспаление, хронические инфекции, фиброз и рак. Кожа, поврежденная HN2, может изменить пигментацию или покрыться рубцами, что в конечном итоге может привести к развитию рака.[3]

История

Действие пузырчатых (пузырчатых) средств в виде горчичный газ (сернистый горчица, бис (2-хлорэтил) сульфид) на костный мозг и лейкоциты были известны со времен Первой мировой войны.[13] В 1935 году несколько направлений химических и биологических исследований дали результаты, которые будут изучены после начала Второй мировой войны. Было обнаружено пузырчатое действие семейства химических веществ, связанных с серным ипритом, но с азотом, замещающим серу - так родились «азотные иприты».[14] Впервые был синтезирован хлорметин (мехлорэтамин) азотного иприта.[15] А действие серного иприта на опухоли у лабораторных животных исследовано впервые.[16]

После вступления США во Вторую мировую войну азотные иприты были кандидатами в боевые химические вещества, и их исследования были инициированы Управлением научных исследований и разработок (OSRD ). OSRD заключила контракты на их обучение с двумя университетами - Йельским университетом и Чикагским университетом. Вдохновленные, возможно, предварительным исследованием 1935 года, обе группы независимо друг от друга решили проверить, существует ли полезная с медицинской точки зрения дифференциальная токсичность между опухолями животных и животных.[17] Фармакологи Йельского университета Луи Гудман и Альфред Гилман первыми провели 27 августа 1942 года клинические испытания с использованием этого агента. HN3 (трис (2-хлорэтил) амин) у пациента, известного как J.D.[18][19][20]

В следующем году группа из Чикаго, возглавляемая Леоном О. Якобсоном, провела испытания с HN2 (хлорметин), который был единственным агентом в этой группе, который в конечном итоге получил клиническое применение. Секретность военного времени не позволила опубликовать любую из этих новаторских работ по химиотерапии, но документы были опубликованы после того, как в 1946 году прекратилась военная секретность.[21]

Дальнейшие клинические испытания после войны под руководством Корнелиус П. Роудс в Мемориал Слоуна-Кеттеринга, помогли установить медицинскую ценность препарата для Болезнь Ходжкина и несколько других лимфомы и лейкемия.

Химия

Хлорметин горюч и в экстремальных условиях становится взрывоопасным. Он может реагировать с металлами с образованием газообразного водорода.[3]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Rappeneau S, Baeza-Squiban A, Jeulin C, Marano F (март 2000 г.). «Защита от цитотоксических эффектов, вызванных мехлорэтамином иприта азота на эпителиальные клетки бронхов человека in vitro». Toxicol. Наука. 54 (1): 212–21. Дои:10.1093 / toxsci / 54.1.212. PMID  10746948.
  2. ^ Такимото СН, Кальво Э. «Принципы онкологической фармакотерапии» in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (ред.) Лечение рака: мультидисциплинарный подход. 11 изд. 2008 г.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я "CDC - База данных по безопасности и охране здоровья при чрезвычайных ситуациях: агент на волдырях: АЗОТНАЯ ГОРЧИЦА HN-2 - NIOSH". www.cdc.gov. Получено 2016-04-20.
  4. ^ Bunn Jr, P.A .; Хоффман, С. Дж .; Норрис, Д; Golitz, L.E .; Элинг, Дж. Л. (1994). «Системная терапия кожных Т-клеточных лимфом (грибовидный микоз и синдром Сезари)». Анналы внутренней медицины. 121 (8): 592–602. Дои:10.7326/0003-4819-121-8-199410150-00007. PMID  8085692. S2CID  22909007.
  5. ^ Медлайн (2012). Мехлорэтамин. Извлекаются из https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682223.html
  6. ^ Линдаль Л.М., Фенгер-Грон М., Иверсен Л. Актуальная терапия азотом ипритом у пациентов с грибовидным микозом или парапсориазом. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Февраль; 27 (2): 163-8.
  7. ^ Гальпер С.Л., Смит Б.Д., Уилсон Л.Д. Диагностика и лечение грибовидного микоза. Онкология (Уиллистон-Парк). 2010 Май; 24 (6): 491-501.
  8. ^ Лессин С.Р., Дувик М., Гитарт Дж., Пандия АГ, Стробер Б.Э., Олсен Е.А., Халл К.М., Ноблер Э.Х., Ладья А.Х., Ким Э.Дж., Нейлор М.Ф., Адельсон Д.М., Кимбалл А.Б., Вуд GS, Сандрам У., Ву Х., Ким Ю. . Местная химиотерапия при кожной Т-клеточной лимфоме: положительные результаты рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования эффективности и безопасности нового 0,02% геля мехлорэтамина при грибовидном микозе. JAMA Dermatol. 2013 Янв; 149 (1): 25-32.
  9. ^ McErlane, KM; Вуд, RJ; Мацуи, Ф; Lovering, EG (июль 1978 г.). «Примеси в лекарствах II: меперидин и его составы». Журнал фармацевтических наук. 67 (7): 958–961. Дои:10.1002 / jps.2600670723. PMID  660515.
  10. ^ Recordati Rare Diseases Inc. (2013). Вкладыш Мустарген. Извлекаются из https://www.drugs.com/pro/mustargen.html
  11. ^ Actelion Pharmaceuticals Ltd. (2013) Вкладыш в пакет Valchlor. Извлекаются из http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202317lbl.pdf
  12. ^ Мустарген и Валхлор
  13. ^ Krumbhaar EB, Krumbhaar HD (1919). «Кровь и костный мозг при отравлении желтым перекрестным газом (ипритом): изменения, происходящие в костном мозге при смертельных случаях». J Med Res. 40 (5): 497–508. Дои:10.1016/0002-9610(63)90232-0. PMID  13947966.
  14. ^ Уорд, Кайл (1935). «Хлорированные этиламины - новый тип уксусного вещества». Варенье. Chem. Soc. 57 (5): 914–916. Дои:10.1021 / ja01308a041.
  15. ^ В. Прелог, В. Штепан (1935). "Новый синтез пиперазинов N-monoalcoylées (VIIième сообщение о бис- [β-галогеноэтил] -аминах)". Сборник чехословацких химических сообщений. 7: 93–102. Дои:10.1135 / cccc19350093.
  16. ^ Беренблюм И. (1935). «Экспериментальное ингибирование индукции опухоли горчичным газом и другими соединениями». Журнал патологии и бактериологии. 40 (3): 549–558. Дои:10.1002 / path.1700400312.
  17. ^ Эйнхорн, Дж. (1985). «Азотная горчица: источник химиотерапии рака». Int J Radiat Oncol Biol Phys. 11 (7): 1375–1378. Дои:10.1016/0360-3016(85)90254-8. PMID  3891698.
  18. ^ Альфред Гилман, Фредерик С. Филипс (1946). «Биологические действия и терапевтическое применение B-хлорэтиламинов и сульфидов». Наука. 103 (2675): 409–436. Bibcode:1946Научный ... 103..409Г. Дои:10.1126 / science.103.2675.409. PMID  17751251.
  19. ^ Гилман, Альфред (1963). «Первоначальное клиническое испытание азотного иприта». Am J Surg. 105 (5): 574–578. Дои:10.1016/0002-9610(63)90232-0. PMID  13947966.
  20. ^ Фенн, Джон Э .; и другие. (2011). «Первое использование внутривенного химиотерапевтического лечения рака: исправление рекордов». Журнал Американского колледжа хирургов. 212 (3): 413–417. Дои:10.1016 / j.jamcollsurg.2010.10.018. PMID  21247779.
  21. ^ Якобсон Л.О., Сперр С.Л., Бэррон Э., Смит Т., Лашбо К., Дик Г.Ф. (1946). «Азотная горчичная терапия: исследования влияния гидрохлорида метил-бис (бета-хлорэтил) амина на неопластические заболевания и родственные заболевания кроветворной системы». JAMA. 132 (2675): 263–271. Дои:10.1001 / jama.1946.02870400011003. PMID  20997209.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)

внешняя ссылка