Рицин - Ricin

Рицин
Ricin structure.png
Структура рицина. В А цепочка показана синим цветом, а B цепочка оранжевого цвета.
Идентификаторы
ОрганизмRicinus communis
СимволRCOM_2159910
Entrez8287993
RefSeq (мРНК)XM_002534603.1
RefSeq (Prot)XP_002534649.1
UniProtP02879
Прочие данные
Номер ЕС3.2.2.22
Хромосомавесь геном: 0 - 0,01 Мб
Белок, инактивирующий рибосомы (цепь А рицина)
Идентификаторы
СимволПОКОЙСЯ С МИРОМ
PfamPF00161
ИнтерПроIPR001574
PROSITEPDOC00248
SCOP21paf / Объем / СУПФАМ
Лектиновый домен бета-трилистника рицинового типа (цепь В рицина)
Идентификаторы
СимволНет данных
PfamPF00652
Pfam кланCL0066
PROSITEIPR000772
SCOP21abr / Объем / СУПФАМ
CAZyCBM13
CDDcd00161

Рицин (/ˈраɪsɪп/ RY-син ) это лектин (связывающий углеводы белок ) и очень мощный токсин производится в семенах касторовое масло, Ricinus communis. Доза очищенного порошка рицина размером с несколько зерен столовая соль может убить взрослого человека.[1] В средняя смертельная доза (LD50) рицина для мышей составляет около 22 микрограммы на килограмм массы тела через внутрибрюшинный инъекция. Пероральное воздействие рицина гораздо менее токсично. Расчетная летальная доза при пероральном приеме для человека составляет примерно 1 миллиграмм на килограмм.[2]

Биохимия

Рицин относится к типу 2 белок, инактивирующий рибосомы (ПОКОЙСЯ С МИРОМ). В то время как RIP типа 1 состоят из одной белковой цепи, обладающей каталитической активностью, RIP типа 2, также известные как голотоксины, состоят из двух разных белковых цепей, которые образуют гетеродимерный сложный. RIP типа 2 состоят из цепочки A, которая функционально эквивалентна RIP типа 1, ковалентно соединенных одним дисульфидная связь к цепи B, которая является каталитически неактивной, но служит для опосредования транспорта белкового комплекса A-B с поверхности клетки через носители везикул в просвет эндоплазматический ретикулум (ER). RIP как 1-го, так и 2-го типа функционально активны в отношении рибосом. in vitro; однако отображаются только RIP типа 2 цитотоксичность из-за лектин -подобные свойства B-цепи. Чтобы проявить свою инактивирующую рибосомы функцию, дисульфидная связь рицина должна быть редуктивно расколотый.[3]

Биосинтез

Рицин синтезированный в эндосперм семян клещевины.[4] Рицин белок-предшественник это 576 аминокислотные остатки в длину и содержит сигнальный пептид (остатки 1–35), цепь A рицина (36–302), линкерный пептид (303–314) и цепь B рицина (315–576).[5] В N-концевой сигнальная последовательность доставляет препрополипептид к эндоплазматический ретикулум (ER), а затем отщепляется сигнальный пептид. В рамках просвет ЭР прополипептид гликозилированный и протеин дисульфид изомераза катализирует дисульфидная связь формирование между цистеины 294 и 318. Далее прополипептид гликозилируется в аппарат Гольджи и транспортируется в тельца хранения белка. Прополипептид расщепляется внутри белковых тел за счет эндопептидаза для получения зрелого белка рицина, который состоит из цепи А из 267 остатков и цепи В из 262 остатков, которые ковалентно связаны одной дисульфидной связью.[4]

Структура

По структуре рицин очень похож на абрин-а, изотоксин абрин. В четвертичная структура рицина представляет собой глобулярный гликозилированный гетеродимер примерно 60–65 кДа.[6] Цепь рицина токсина А и цепь рицина токсина В имеют сходную молекулярную массу, приблизительно 32 кДа и 34 кДа соответственно.

  • Рицин токсин цепи А (RTA) - это N-гликозид гидролаза состоит из 267 аминокислот.[7] Он имеет три структурных домена с примерно 50% полипептид организован в альфа-спирали и бета-листы.[8] Эти три домена образуют выраженную щель, которая является активным сайтом RTA.
  • Цепь токсина рицина B (RTB) - это лектин состоит из 262 аминокислот, способных связывать концевые галактоза остатки на поверхности клеток.[9] RTB образует двулопастную структуру, похожую на штангу, без альфа-спирали или бета-листы где отдельные доли содержат три поддомены. По крайней мере, один из этих трех субдоменов в каждой гомологичной доле обладает карманом связывания сахара, который придает RTB его функциональный характер.
Сравнение аналогичных структур абрина-а (красный) и рицина (синий)

В то время как другие растения содержат белковые цепи, содержащиеся в рицине, обе белковые цепи должны присутствовать, чтобы вызывать токсические эффекты. Например, растения, содержащие только белковую цепь А, такие как ячмень, не токсичны, поскольку без связи с белковой цепью B, белковая цепь A не может проникнуть в клетку и повредить рибосомы.[10]

Вход в цитоплазму

Цепь рицина B связывает сложные углеводы на поверхности эукариотический ячейки, содержащие любой терминал N-ацетилгалактозамин или остатки бета-1,4-связанной галактозы. В дополнение манноза -тип гликаны рицина способны связываться с клетками, которые экспрессируют рецепторы маннозы.[11] Было показано, что RTB связывается с поверхностью клетки примерно в 10 раз.6-108 молекул рицина на клеточную поверхность.[12]

Обильное связывание рицина с поверхностными мембранами обеспечивает интернализацию со всеми типами мембран. инвагинации. Голотоксин может быть поглощен клатрин покрытые ямками, а также независимыми от клатрина путями, включая кавеолы и макропиноцитоз.[13][14] Внутриклеточный пузырьки шаттл рицин в эндосомы которые доставляются аппарат Гольджи. Считается, что активное подкисление эндосом мало влияет на функциональные свойства рицина. Поскольку рицин стабилен в широком диапазоне pH, разложение в эндосомах или лизосомы практически не обеспечивает защиты от рицина.[15] Считается, что молекулы рицина следуют ретроградный транспорт через ранние эндосомы, сеть транс-Гольджи и Гольджи, чтобы войти в просвет из эндоплазматический ретикулум (ER).[16]

Чтобы рицин функционировал цитотоксически, RTA должен восстановительно отщепляться от RTB, чтобы высвободить стерический блок активного сайта RTA. Этот процесс катализируется белком PDI (протеин дисульфид изомераза ), который находится в просвете ER.[17][18] Свободный RTA в просвете ER затем частично разворачивается и частично проникает в мембрану ER, где, как полагают, имитирует неправильно свернутый мембранно-связанный белок.[19] Роли для сопровождающих ER GRP94,[20] EDEM[21] и BiP[22] были предложены до `` смещения '' RTA из просвета ЭПР в цитозоль способом, который использует компоненты деградации белка, связанной с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD ) путь. ERAD обычно удаляет неправильно свернутые белки ER в цитозоль для их разрушения цитозольными протеасомами. Для дислокации RTA требуется ER мембранный интеграл E3 убиквитинлигаза комплексы,[23] но RTA избегает убиквитинирование это обычно происходит с субстратами ERAD из-за низкого содержания лизин остатки, которые являются обычными местами прикрепления для убиквитин.[24] Таким образом, RTA избегает обычной судьбы смещенных белков (разрушение, которое опосредуется направлением убиквитинилированных белков в цитозольные протеасомы). Затем в цитозоле клетки млекопитающих RTA подвергается сортировке с помощью цитозольных молекулярных шаперонов. Hsc70 и Hsp90 и их ко-шапероны, а также одной субъединицей (RPT5) протеасома сам по себе, что приводит к его сворачиванию в каталитическую конформацию,[20][25] который депуринирует рибосомы, таким образом останавливая синтез белка.

Инактивация рибосом

RTA имеет рРНК N-гликозилаза активность, которая отвечает за расщепление гликозидная связь в большом рРНК из 60S субъединица эукариотических рибосом.[26] RTA конкретно и необратимо гидролизует N-гликозидная связь аденин остаток в положении 4324 (A4324) внутри 28S рРНК, но оставляет фосфодиэфир остов РНК неповрежден.[27] Рицин нацелен на A4324, который содержится в консервативная последовательность из 12 нуклеотиды повсеместно встречается в рибосомах эукариот. Последовательность 5’-AGUACGAGAGGA-3 ’, называемая петлей сарцин-рицин, важна для связывания факторы удлинения во время синтеза белка.[28] Событие депуринизации быстро и полностью инактивирует рибосомы, что приводит к токсичности из-за ингибирования синтеза белка. Одна молекула RTA в цитозоль способен удалить примерно 1500 рибосомы в минуту.

Реакция депуринации

В активном центре RTA существует несколько инвариантных аминокислотных остатков, участвующих в депуризация рибосомальной РНК.[15] Хотя точный механизм события неизвестен, идентифицированные ключевые аминокислотные остатки включают тирозин на позициях 80 и 123, глютаминовая кислота в позиции 177, и аргинин в позиции 180. В частности, было показано, что Arg180 и Glu177 участвуют в каталитический механизм, а не связывание с субстратом, с ферментный кинетический исследования с участием мутантов RTA. Модель, предложенная Мозинго и Робертусом,[8] на основе рентгеновских структур, выглядит следующим образом:

  1. Субстрат петли сарцин-рицин связывает активный сайт RTA с целевым аденином, укладывающимся в стопку tyr80 и tyr123.
  2. Arg180 расположен так, что может протонировать N-3 аденина и разрыв связи между N-9 аденинового кольца и C-1 ’ рибоза.
  3. Связка декольте приводит к оксикарбоний ион на рибозе, стабилизированный Glu177.
  4. Протонирование аденина N-3 с помощью Arg180 позволяет депротонирование ближайшей молекулы воды.
  5. Результат гидроксил атакует рибозу ион карбония.
  6. Депуринизация аденина приводит к образованию нейтральной рибозы на интактном остове фосфодиэфирной РНК.

Токсичность

клещевины

Рицин очень токсичен, если вдохнул, введен, или проглоченный. Он также может быть токсичным при попадании пыли в глаза или при попадании через поврежденную кожу. Он действует как токсин, подавляя синтез белка.[29][30] Это предотвращает сборку ячеек различных аминокислоты в белки в соответствии с сообщениями, которые он получает от информационная РНК в процессе, проводимом клеткой рибосома (механизм по производству белка) - то есть самый основной уровень клеточного метаболизма, необходимый для всех живых клеток и, следовательно, для самой жизни. Рицин устойчив, но не невосприимчив к перевариванию пептидазы. При проглатывании патология рицина в основном ограничивается желудочно-кишечным трактом, где он может вызывать повреждения слизистой оболочки. При соответствующем лечении большинство пациентов выздоравливают.[31][32]

Поскольку симптомы вызваны неспособностью производить белок, они могут проявиться от нескольких часов до дней, в зависимости от пути воздействия и дозы. При попадании внутрь желудочно-кишечные симптомы могут проявиться в течение шести часов; эти симптомы не всегда проявляются. В течение двух-пяти дней после воздействия рицина влияние рицина на Центральная нервная система, надпочечники, почки, и печень появляются.[30]

Проглатывание рицина вызывает боль, воспаление и кровоизлияние в слизистые оболочки желудочно-кишечной системы. Желудочно-кишечные симптомы быстро прогрессируют до сильной тошноты, рвоты, диареи и затрудненного глотания (дисфагия ). Кровотечение вызывает кровавый кал (Мелена ) и рвота кровью (гематемезис ). Низкий объем крови (гиповолемия ), вызванный потерей жидкости из желудочно-кишечного тракта, может привести к органной недостаточности поджелудочной железы, почек, печени и желудочно-кишечного тракта и прогрессировать до шока. На шок и органную недостаточность указывают дезориентация, ступор, слабость, сонливость, чрезмерная жажда (полидипсия ), низкое выделение мочи (олигурия ) и кровавая моча (гематурия ).[30]

Симптомы от вдыхания рицина отличаются от симптомов, вызванных приемом внутрь. Ранние симптомы включают кашель и жар.[30]

При контакте с кожей или при вдыхании рицин может вызвать аллергия разрабатывать. На это указывает отек глаз и губ; астма; бронхиальное раздражение; сухость, боль в горле; скопление; покраснение кожи (эритема ); волдыри на коже (везикация ); хрипы; зудящие слезящиеся глаза; стеснение в груди; и раздражение кожи.[30]

An противоядие был разработан британскими военными, хотя еще не испытан на людях.[33][34] Другое противоядие, разработанное военными США, оказалось безопасным и эффективным для лабораторных мышей, которым вводили антитело -богатая кровь, смешанная с рицином, и прошла испытания на людях.[35]

Симптоматический и поддерживающие методы лечения отравления рицином. Существующие методы лечения подчеркивают минимизацию воздействия яда. Возможные методы лечения включают: внутривенные жидкости или электролиты, управление дыхательными путями, вспомогательная вентиляция легких или давать лекарства от судорог и низкого кровяного давления. Если рицин был проглочен недавно, можно промыть желудок, приняв его внутрь. активированный уголь или выполняя промывание желудка. У выживших часто развивается длительное повреждение органов. Рицин вызывает серьезные понос и рвота, и жертвы могут умереть от циркуляторный шок или органная недостаточность; вдыхаемый рицин может вызвать смертельный исход отек легких или нарушение дыхания. Смерть обычно наступает в течение 3-5 дней после заражения.[30]

Вакцинация возможна путем введения неактивной формы белковой цепи А.[10] Эта вакцинация эффективна в течение нескольких месяцев из-за выработки организмом антител к чужеродному белку. В 1978 году болгарский перебежчик Владимир Костов пережил атаку рицином, аналогичную той, что была Георгий Марков, вероятно, из-за производства антител в его организме. Когда с поясницы его спины удалили гранулу с добавлением рицина, выяснилось, что часть первоначального воскового покрытия все еще оставалась на нем. По этой причине только небольшое количество рицина просочилось из гранулы, что вызвало некоторые симптомы, но позволило его организму выработать иммунитет к дальнейшему отравлению.[10]

Семена Ricinus communis обычно измельчаются для извлечения касторка. Поскольку рицин не растворяется в масле, в экстрагированном касторовом масле содержится мало.[10] Извлеченное масло также нагревают до температуры более 80 ° C (176 ° F), чтобы денатурировать любой рицин, который может присутствовать.[10] Оставшиеся отработанные измельченные семена, по-разному называемые «лепешками», »жмых "и" жмых "могут содержать до 5% рицина.[36] В то время как жмых из кокоса, арахиса и иногда семян хлопка можно использовать в качестве корма для крупного рогатого скота и / или удобрения, токсичный характер клещевины не позволяет использовать жмых в качестве корма, если рицин сначала не дезактивируется. автоклавирование.[37] Случайное проглатывание Ricinus communis Сообщается, что жмых, предназначенный для удобрений, вызывает смертельное отравление рицином у животных.[29][38]

Смерть от проглатывания семян клещевины встречается редко, отчасти из-за их неудобоваримости. семенная оболочка и потому, что часть рицина дезактивируется в желудке.[6] Мякоть восьми бобов считается опасной для взрослого человека.[39] Раубер и Херд написали, что тщательный анализ начала 20 века отчеты о случаях указывает на то, что общественное и профессиональное восприятие токсичности рицина «не совсем точно отражает возможности современного медицинского менеджмента».[40]

Наиболее острые эпизоды отравления у людей возникают в результате перорального приема клещевины, 5–20 из которых могут оказаться смертельными для взрослого человека. Проглатывание клещевины редко заканчивается смертельным исходом, если ее тщательно не пережевывать. Выживаемость при употреблении клещевины составляет 98%.[10] В 2013 году 37-летняя женщина из США выжила после того, как съела 30 зерен.[41] Жертвы часто проявляются тошнота, понос, быстрое сердцебиение, низкое кровяное давление, и припадки сохраняется до недели.[29] Рицин в крови, плазме или моче или рицинин концентрации могут быть измерены для подтверждения диагноза. Лабораторные исследования обычно включают иммуноферментный анализ или жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию.[42]

Терапевтические приложения

Хотя в настоящее время нет одобренных терапевтических средств на основе рицина, у него есть потенциал для использования в лечение опухолей, как «волшебная пуля» для уничтожения целевых клеток.[15] Поскольку рицин - это белок, он может быть связан с моноклональное антитело к цели раковый клетки распознаются антителом. Основная проблема рицина заключается в том, что его родной интернализация последовательности распределены по всему белку. Если любая из этих природных последовательностей интернализации присутствует в терапевтическом агенте, лекарство будет интернализовано и убивать нецелевые неопухолевые клетки, а также целевые раковые клетки.

Модификация рицина может значительно снизить вероятность того, что рицин-компонент этих иммунотоксины заставит неправильные клетки интернализовать его, сохраняя при этом свою активность по уничтожению клеток, когда он интернализируется клетками-мишенями. Однако бактериальные токсины, такие как дифтерийный токсин, который используется в денилейкин дифтитокс, одобренное FDA средство для лечения лейкемии и лимфомы, оказалось более практичным. Перспективным подходом к рицину является использование нетоксичной субъединицы B (лектина) в качестве средства доставки антигены в клетки, что значительно увеличивает их иммуногенность. Использование рицина в качестве адъювант имеет потенциальные последствия для развития слизистая оболочка вакцина.

Регулирование

В США рицин появляется на выберите агентов список Департамент здравоохранения и социальных служб,[43] и ученые должны зарегистрироваться в HHS, чтобы использовать рицин в своих исследованиях. Однако исследователи, имеющие менее 1000 мг (1 г), освобождены от регулирования.[44]

Рицин классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в Соединенных Штатах, как определено в Разделе 302 США Закон о чрезвычайном планировании и праве общества на информацию (42 U.S.C. 11002) и подлежат строгим требованиям отчетности предприятий, которые производят, хранят или используют его в значительных количествах.[45]

Боевой химический или биологический агент

Металлический флакон с рицином из Письма с рицином 2003 года

Соединенные Штаты исследовали рицин на предмет его военного потенциала во время Первой мировой войны.[46] В то время его рассматривали для использования либо в качестве токсичной пыли, либо в качестве покрытия для пуль и шрапнель. Концепция пылевого облака не могла быть должным образом развита, а концепция пули / шрапнели с покрытием нарушила бы Гаагская конвенция 1899 г. (принята законом США 32 Стат. 1903), в частности, приложение §2, глава 1, статья 23, в котором говорится, что «... особенно запрещено ... [t] использовать яд или отравленное оружие».[47] Первая мировая война закончилась до того, как Соединенные Штаты использовали рицин в качестве оружия.

Во время Второй мировой войны США и Канада приступили к изучению рицина в кассетные бомбы.[48] Хотя существовали планы массового производства и нескольких полевых испытаний с различными концепциями бомб, окончательный вывод заключался в том, что это было не более экономично, чем использование фосген. Этот вывод был основан на сравнении окончательного оружия, а не на токсичности рицина (LCt50 ~ 10 мг / мин / м3). Рицину дали военный символ W или позже WA. Интерес к нему продолжался в течение короткого периода после Второй мировой войны, но вскоре утих, когда Химический корпус армии США начал программу вооружения зарин.[49]

В Советском Союзе также имелся рицин в качестве оружия. В КГБ разработал оружие с использованием рицина, которое использовалось за пределами советского блока, что наиболее известно при убийстве Маркова.[50][51]

Несмотря на крайности рицина токсичность и полезность в качестве агента химической / биологической войны, производство токсина трудно ограничить. В клещевина растение, из которого получают рицин, является обычным орнаментальный и его можно выращивать в домашних условиях без особого ухода.

Под как 1972 Конвенция о биологическом оружии и 1997 Конвенция о химическом оружии, рицин указан как список 1 контролируемое вещество. Несмотря на это, ежегодно перерабатывается более 1 миллиона метрических тонн (1 100 000 коротких тонн) клещевины, и примерно 5% от общего количества превращается в отходы, содержащие незначительные концентрации неденатурированного токсина рицина.[52]

Рицин на несколько порядков менее токсичен, чем ботулинический или столбнячный токсин, но последнее найти труднее. По сравнению с ботулином или сибирская язва так как биологическое оружие или химическое оружие, количество рицина, необходимое для достижения LD50 на большой географической территории значительно больше, чем возбудитель, такой как сибирская язва (тонны рицина против только килограммовых количеств сибирской язвы).[53] Рицин легко производить, но он не так практичен и не может вызвать столько же потерь, как другие агенты.[31] Рицин легко денатурируется при температурах выше 80 ° C (176 ° F), что означает, что многие методы использования рицина генерируют достаточно тепла, чтобы его денатурировать.[36] После развертывания область, загрязненная рицином, остается опасной до тех пор, пока связи между цепями A или B не будут разорваны, что занимает два или три дня.[10] В отличие от сибирской язвы споры может оставаться смертельным в течение десятилетий. Ян ван Акен, немецкий эксперт по биологическому оружию, пояснил в отчете для The Sunshine Project это Аль-Каида Эксперименты с рицином предполагают их неспособность производить ботулинический или сибирская язва.[54]

События

Биофармацевтическая компания Soligenix, Inc. лицензировала вакцину против рицина под названием RiVax от Vitetta et al. в UT Юго-Западный. Вакцина безопасна и иммуногенна для мышей, кроликов и людей. Он завершил два успешных клинических испытания.[55] Soligenix получил патент США на Rivax. Кандидат в вакцину на основе рицина получил статус орфанного препарата в США и ЕЭС и в настоящее время проходит клинические испытания в США. Гранты Национального института аллергии и инфекционных заболеваний и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США поддержали разработку вакцины-кандидата.[56]

Инциденты

Основная статья: Инциденты с рицином

Рицин участвовал во многих инцидентах. В 1978 году болгарский диссидент Георгий Марков был убит Болгарская тайная полиция который тайком застрелил его на лондонской улице из модифицированный зонт с помощью сжатый газ чтобы выстрелить в ногу крошечной шариком, зараженным рицином.[31][57] Через несколько дней он скончался в больнице, а его тело было передано в специальное ядовитое отделение Британское министерство обороны который обнаружил гранулу во время вскрытие. Главными подозреваемыми были болгарские спецслужбы: Георгий Марков дезертированный из Болгарии несколько лет назад, а впоследствии написал книги и вёл радиопередачи, в которых резко критиковал болгарский язык. коммунистический режим. Однако в то время считалось, что Болгария не сможет произвести гранулу, и также считалось, что ее поставил КГБ. КГБ отрицал свою причастность, хотя известные перебежчики из КГБ Олег Калугин и Олег Гордиевский с тех пор подтвердили причастность КГБ. Ранее советский диссидент Александр Солженицын также страдал (но выжил) рициноподобными симптомами после столкновения в 1971 году с агентами КГБ.[58]

За десять дней до нападения на Георгия Маркова другой болгарский перебежчик, Владимир Костов, пережил подобное нападение. Костов стоял на эскалаторе парижского метро, ​​когда почувствовал укол в пояснице выше пояса брюк. У него поднялась температура, но он поправился. После смерти Маркова была обследована рана на спине Костова и удалена таблетка с добавлением рицина, идентичная той, что применялась против Маркова.[10]

Несколько террористов и террористических группировок экспериментировали с рицином и стали причиной нескольких случаев отправки ядов по почте политикам США. Например, 29 мая 2013 года два анонимных письма, отправленных мэру Нью-Йорка. Майкл Блумберг содержал его следы.[59] Другой был отправлен в офисы Мэры против незаконного оружия в Вашингтоне, округ Колумбия.Письмо, содержащее рицин, также было отправлено президенту США. Барак Обама в то же время. Актриса, Шеннон Ричардсон Позже была обвинена в преступлении, в котором она признала себя виновной в декабре того же года.[60] 16 июля 2014 года Ричардсон был приговорен к 18 годам тюремного заключения плюс реституция штраф в размере 367000 долларов США.[61] 2 октября 2018 г. два письма, подозреваемых в содержании рицина, были отправлены в адрес Пентагон; один адресован министру обороны Джеймс Мэттис, а другой - начальнику военно-морских операций адмиралу Джон Ричардсон.[62] Письмо было получено 23 июля 2019 г. Государственная тюрьма Пеликан-Бэй в Калифорнии, который утверждал, что содержит подозрительное вещество. Позже власти подтвердили, что он содержит рицин; вредных воздействий выявлено не было.[63]

В 2020 году некоторые СМИ в Чехия сообщил (на основании информации разведки), что человек с российским дипломатическим паспортом и рицином прибыл в Прагу с намерением убить трех политиков, однако Владимир Путин Президент России назвал это фейком. Целями должны были быть: Во-первых, Зденек Гршиб, мэр Прага (столица Чешской Республики), участвовавший в переименовании площади в Праге "Под Каштаны", где расположено российское посольство, на площадь Борис Немцов, оппозиционный политик убит в Кремль в 2015 году. Во-вторых, Ондржей Коларж, мэр Прага 6 муниципальный район, участвовавший в переносе скандального памятника в советское время. Маршал Конев. В третьих, Павел Новотный, мэр юго-западной Праги Eporyje район. Все эти трое политиков получили защиту полиции.[64][65] Позже президент Чехии Милош Земан заявил, что охрана Зденека Гржиба полицией - это рекламный ход. Земан также путал рицин с касторка и утверждал, что рицин неядовит слабительное.[66]

В популярной культуре

Рицин использовался в качестве сюжета, например, в телесериале. Во все тяжкие.[67]

Популярность Во все тяжкие спровоцировал несколько реальных уголовных дел, связанных с рицином или подобными веществами. Кунтал Патель из Лондона попыталась отравить свою мать абрин после того, как последний вмешался в ее семейные планы.[68] Даниэль Мильцман, 19-летний бывший Джорджтаунский университет студент был обвинен в изготовлении рицина в своей комнате в общежитии, а также в намерении «[использовать] рицин на другом студенте, с которым у него были отношения».[69] Мохаммед Али из Ливерпуль, Англия был осужден за попытку закупить 500 мг рицина сверх темная паутина из под прикрытием Агент ФБР. 18 сентября 2015 года он был приговорен к восьми годам лишения свободы.[70]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ "Что делает рицин таким смертоносным". Энтони Сабелла. Получено 24 апреля 2013.
  2. ^ «Научное заключение EFSA: рицин (из Ricinus communis) как нежелательные вещества в кормах для животных - научное заключение Группы экспертов по загрязнителям в пищевой цепи». Журнал EFSA. 6 (9): 726. 2008. Дои:10.2903 / j.efsa.2008.726.
  3. ^ Райт HT, Робертус JD (июль 1987 г.). «Межсубъединичный дисульфидный мостик рицина необходим для цитотоксичности». Arch. Biochem. Биофизы. 256 (1): 280–84. Дои:10.1016/0003-9861(87)90447-4. PMID  3606124.
  4. ^ а б Лорд MJ, Робертс LM (2005). «Рицин: структура, синтез и способ действия». В Raffael S, Schmitt M (ред.). Микробные белковые токсины. Темы современной генетики. 11. Берлин: Springer. С. 215–33. Дои:10.1007 / b100198. ISBN  978-3-540-23562-0.
  5. ^ «P02879 Прекурсор рицина - Ricinus communis (Касторовая фасоль)». UniProtKB. Консорциум UniProt.
  6. ^ а б Аплин П.Дж., Элизео Т. (сентябрь 1997 г.). «Проглатывание семян клещевины». Med. Дж. Ост. 167 (5): 260–61. Дои:10.5694 / j.1326-5377.1997.tb125050.x. PMID  9315014.
  7. ^ Олснес С., Пиль А. (июль 1973 г.). «Различные биологические свойства двух составляющих полипептидных цепей рицина, токсичного белка, ингибирующего синтез белка». Биохимия. 12 (16): 3121–26. Дои:10.1021 / bi00740a028. PMID  4730499.
  8. ^ а б Weston SA, Tucker AD, Thatcher DR, Derbyshire DJ, Pauptit RA (декабрь 1994 г.). «Рентгеновская структура рекомбинантной А-цепи рицина при разрешении 1,8 A». J. Mol. Биол. 244 (4): 410–22. Дои:10.1006 / jmbi.1994.1739. PMID  7990130.
  9. ^ Уэльс Р., Ричардсон П. Т., Робертс Л. М., Вудленд Р. М., лорд Дж. М. (октябрь 1991 г.). «Мутационный анализ способности связывания галактозы рекомбинантной В-цепи рицина». J. Biol. Chem. 266 (29): 19172–79. PMID  1717462.
  10. ^ а б c d е ж г час Харкап, Кэтрин (2015). A - для мышьяка: яды Агаты Кристи. Лондон: Bloomsbury Sigma. стр.222–36. ISBN  978-1-4729-1130-8.
  11. ^ Магнуссон С., Кьекен Р., Берг Т. (март 1993 г.). «Характеристика двух различных путей эндоцитоза рицина эндотелиальными клетками печени крысы». Exp. Cell Res. 205 (1): 118–25. Дои:10.1006 / excr.1993.1065. PMID  8453986.
  12. ^ Сфирис Н., Лорд Дж. М., Уэльс Р., Робертс Л. М. (сентябрь 1995 г.). «Мутационный анализ В-цепей лектина Ricinus. Галактозосвязывающая способность 2-го гамма-субдомена В-цепи агглютинина Ricinus communis». J. Biol. Chem. 270 (35): 20292–97. Дои:10.1074 / jbc.270.35.20292. PMID  7657599.
  13. ^ Moya M, Dautry-Varsat A, Goud B, Louvard D, Boquet P (август 1985). «Ингибирование образования покрытых ямок в клетках Hep2 блокирует цитотоксичность дифтерийного токсина, но не цитотоксичность токсина рицина». J. Cell Biol. 101 (2): 548–59. Дои:10.1083 / jcb.101.2.548. ЧВК  2113662. PMID  2862151.
  14. ^ Николс Б.Дж., Липпинкотт-Шварц Дж. (Октябрь 2001 г.). «Эндоцитоз без клатриновой оболочки». Тенденции Cell Biol. 11 (10): 406–12. Дои:10.1016 / S0962-8924 (01) 02107-9. PMID  11567873.
  15. ^ а б c Лорд MJ, Jolliffe NA, Marsden CJ, Pateman CS, Smith DC, Spooner RA, Watson PD, Roberts LM (2003). «Рицин. Механизмы цитотоксичности». Toxicol Rev. 22 (1): 53–64. Дои:10.2165/00139709-200322010-00006. PMID  14579547.
  16. ^ Спунер Р.А., Смит, округ Колумбия, Истон А.Дж., Робертс Л.М., Лорд Дж. М. (2006). «Пути ретроградного транспорта, используемые вирусами и белковыми токсинами». Virol. J. 3: 26. Дои:10.1186 / 1743-422X-3-26. ЧВК  1524934. PMID  16603059.
  17. ^ Spooner RA, Watson PD, Marsden CJ, Smith DC, Moore KA, Cook JP, Lord JM, Roberts LM (октябрь 2004 г.). «Дисульфид-изомераза протеина восстанавливает рицин до его А и В цепей в эндоплазматическом ретикулуме». Biochem. J. 383 (Pt 2): 285–93. Дои:10.1042 / BJ20040742. ЧВК  1134069. PMID  15225124.
  18. ^ Bellisola G, Fracasso G, Ippoliti R, Menestrina G, Rosén A, Soldà S, Udali S, Tomazzolli R, Tridente G, Colombatti M (май 2004 г.). «Восстановительная активация иммунотоксинов рицина и А-цепи рицина протеиндисульфидизомеразой и тиоредоксинредуктазой». Biochem. Pharmacol. 67 (9): 1721–31. Дои:10.1016 / j.bcp.2004.01.013. PMID  15081871.
  19. ^ Mayerhofer PU, Cook JP, Wahlman J, Pinheiro TT, Moore KA, Lord JM, Johnson AE, Roberts LM (апрель 2009 г.). «Встраивание цепи рицина А в мембраны эндоплазматического ретикулума запускается при повышении температуры до 37 ° C». J. Biol. Chem. 284 (15): 10232–42. Дои:10.1074 / jbc.M808387200. ЧВК  2665077. PMID  19211561.
  20. ^ а б Spooner RA, Hart PJ, Cook JP, Pietroni P, Rogon C, Höhfeld J, Roberts LM, Lord JM (ноябрь 2008 г.). «Цитозольные шапероны влияют на судьбу токсина, выведенного из эндоплазматического ретикулума». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 105 (45): 17408–13. Bibcode:2008ПНАС..10517408С. Дои:10.1073 / pnas.0809013105. JSTOR  25465291. ЧВК  2580750. PMID  18988734.
  21. ^ Slominska-Wojewodzka M, Gregers TF, Wälchli S, Sandvig K (апрель 2006 г.). «EDEM участвует в ретранслокации рицина из эндоплазматического ретикулума в цитозоль». Мол. Биол. Ячейка. 17 (4): 1664–75. Дои:10.1091 / mbc.E05-10-0961. ЧВК  1415288. PMID  16452630.
  22. ^ Грегерс Т.Ф., Сконланд СС, Вэлчли С., Бакке О., Сандвиг К. (май 2013 г.). «BiP отрицательно влияет на транспорт рицина». Токсины (Базель). 5 (5): 969–82. Дои:10.3390 / токсины5050969. ЧВК  3709273. PMID  23666197.
  23. ^ Ли С., Спунер Р.А., Аллен С.К., Гиз С.П., Лэддс Дж., Шнёдер Т., Шмитт М.Дж., Лорд Дж. М., Робертс Л. М. (август 2010 г.). «Компетентные к сворачиванию и формы с дефектом сворачивания цепи рицина А имеют разные судьбы после ретротранслокации из эндоплазматического ретикулума». Мол. Биол. Ячейка. 21 (15): 2543–54. Дои:10.1091 / mbc.E09-08-0743. ЧВК  2912342. PMID  20519439.
  24. ^ Дикс ЭД, Кук Дж. П., Дэй П. Дж., Смит, округ Колумбия, Робертс Л. М., Лорд Дж. М. (март 2002 г.). «Низкое содержание лизина в цепи рицина А снижает риск протеолитической деградации после транслокации из эндоплазматического ретикулума в цитозоль». Биохимия. 41 (10): 3405–13. Дои:10.1021 / bi011580v. PMID  11876649.
  25. ^ Пьетрони П., Васишт Н., Кук Дж. П., Робертс Д. М., Лорд Дж. М., Хартманн-Петерсен Р., Робертс Л. М., Спунер Р. А. (апрель 2013 г.). «Субъединица RPT5 / Rpt5p протеасомы cap предотвращает агрегацию развернутой цепи А рицина». Biochem. J. 453 (3): 435–45. Дои:10.1042 / BJ20130133. ЧВК  3778710. PMID  23617410.
  26. ^ Эндо Й., Цуруги К. (июнь 1987 г.). «РНК N-гликозидазная активность А-цепи рицина. Механизм действия токсичного лектина рицина на эукариотические рибосомы» (PDF). J. Biol. Chem. 262 (17): 8128–30. PMID  3036799.
  27. ^ Эндо Ю., Цуруги К. (июнь 1988 г.). «РНК N-гликозидазная активность А-цепи рицина. Характеристики ферментативной активности А-цепи рицина с рибосомами и с рРНК» (PDF). J. Biol. Chem. 263 (18): 8735–39. PMID  3288622.
  28. ^ Сперти С., Монтанаро Л., Маттиоли А., Стирпе Ф (ноябрь 1973 г.). «Ингибирование рицином синтеза белка in vitro: субъединица рибосомы 60 S в качестве мишени для токсина». Biochem. J. 136 (3): 813–15. Дои:10.1042 / bj1360813. ЧВК  1166019. PMID  4360718.
  29. ^ а б c Уйвари I (2010). Кригер Р. (ред.). Справочник Хейса по токсикологии пестицидов (Третье изд.). Эльзевир, Амстердам. С. 119–229. ISBN  978-0-12-374367-1.
  30. ^ а б c d е ж "CDC - База данных по безопасности и охране здоровья при чрезвычайных ситуациях: Биотоксин: RICIN - NIOSH". cdc.gov. Получено 31 декабря 2015.
  31. ^ а б c Schep LJ, Temple WA, Butt GA, Beasley MD (ноябрь 2009 г.). «Рицин как оружие массового террора - отделяющий факты от вымысла». Environ Int. 35 (8): 1267–71. Дои:10.1016 / j.envint.2009.08.004. PMID  19767104.
  32. ^ Kopferschmitt J, Flesch F, Lugnier A, Sauder P, Jaeger A, Mantz JM (апрель 1983 г.). «Острая добровольная интоксикация рицином». Hum Toxicol. 2 (2): 239–42. Дои:10.1177/096032718300200211. PMID  6862467. S2CID  21965711.
  33. ^ Ринкон П. (11 ноября 2009 г.). "Противоядие от рицина будет произведено". Новости BBC. Получено 1 сентября 2010.
  34. ^ «Испытания на людях доказывают безопасность вакцины с рицином, индуцирование нейтрализующих антител; запланированы дальнейшие испытания». Юго-западный медицинский центр Техасского университета. 30 января 2006 г. Архивировано с оригинал 27 сентября 2011 г.. Получено 7 мая 2012.
  35. ^ Карен Флеминг-Майкл (1 сентября 2005 г.). «Вакцина от токсина рицина разработана в лаборатории Детрика». Dcm military.com. Архивировано из оригинал 24 мая 2012 г.. Получено 1 сентября 2010.
  36. ^ а б Леви, Джоуи (2011). Яд: иллюстрированная история. Гилфорд, Коннектикут: Lyons Press. п. 133. ISBN  978-0-7627-7056-4.
  37. ^ «Жмых (химия)». Британская энциклопедия.
  38. ^ Сото-Бланко Б., Синхорини И.Л., Горняк С.Л., Шумахер-Энрике Б. (июнь 2002 г.). «Отравление торта Ricinus communis у собаки». Vet Hum Toxicol. 44 (3): 155–56. PMID  12046967.
  39. ^ Wedin GP, ​​Neal JS, Everson GW, Krenzelok EP (май 1986 г.). «Отравление клещевиной». Am J Emerg Med. 4 (3): 259–61. Дои:10.1016 / 0735-6757 (86) 90080-X. PMID  3964368.
  40. ^ Раубер А., Херд Дж. (Декабрь 1985 г.). «Пересмотр токсичности клещевины: новая перспектива». Vet Hum Toxicol. 27 (6): 498–502. PMID  4082461.
  41. ^ «Выжил после приема 30 касторовых бобов». The Salt Lake Tribune. 3 октября 2013 г.. Получено 3 августа 2014.
  42. ^ Baselt RC (2011). Утилизация токсичных лекарств и химикатов у человека (Девятое изд.). Сил-Бич, Калифорния: биомедицинские публикации. С. 1497–99. ISBN  978-0-9626523-8-7.
  43. ^ «HHS и USDA Select Agents and Toxins 7 CFR Part 331, 9 CFR Part 121 и 42 CFR Part 73» (PDF). cdc.gov. Архивировано из оригинал (PDF) 17 января 2009 г.
  44. ^ «Допустимые количества токсина». Национальный реестр избранных агентов. Получено 28 июн 2017.
  45. ^ «40 C.F.R .: Приложение A к Части 355 - Список особо опасных веществ и их планируемые пороговые количества» (PDF) (1 июля 2008 г. ред.). Государственная типография. Архивировано из оригинал (PDF) 25 февраля 2012 г.. Получено 29 октября 2011. Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  46. ^ Augerson, William S .; Спектор, Далия М .; Министерство обороны США, канцелярия министра обороны, Национальный исследовательский институт обороны (США) (2000 г.). Обзор научной литературы, касающейся болезней войны в Персидском заливе. Rand Corporation, ISBN  978-0-8330-2680-4[страница нужна ]
  47. ^ "Проект Авалон - Законы войны: Законы и обычаи сухопутной войны (Гаага II); 29 июля 1899 г.". Avalon.law.yale.edu. Получено 1 сентября 2010.
  48. ^ Гупта Р. (2009). Справочник по токсикологии боевых отравляющих веществ. Бостон: Academic Press. ISBN  978-0-12-374484-5.[страница нужна ]
  49. ^ Джеймс А. Романо-младший, Джеймс А. Романо, Гарри Салем, Брайан Дж. Люки, Брайан Дж. Люки (2007). Агенты химического оружия: химия, фармакология, токсикология и терапия, второе издание. CRC Press. п. 437. ISBN  978-1-4200-4662-5.CS1 maint: использует параметр авторов (ссылка на сайт)
  50. ^ «Рицин - биологическое оружие». www.globalsecurity.org.
  51. ^ "Повторное расследование убийства Георгия Маркова зонтиком отравы". 19 июня 2008 г.
  52. ^ «Факультет зоотехники Корнельского университета». Ansci.cornell.edu. Получено 7 мая 2012.
  53. ^ Кортепетер М.Г., Паркер Г.В. (1999). «Потенциальные угрозы биологического оружия». Возникающий зараз. Дис. 5 (4): 523–27. Дои:10.3201 / eid0504.990411. ЧВК  2627749. PMID  10458957.
  54. ^ ван Акен Дж (2001). «Биологическое оружие: исследовательские проекты немецкой армии». Справочная серия № 7. The Sunshine Project. Архивировано из оригинал 8 января 2013 г.
  55. ^ «Вакцина рицинового токсина RiVax ™». Soligenix, Inc. Получено 28 июн 2017.
  56. ^ Хакетт, Дон Уорд (11 февраля 2019 г.). "Ривакс, кандидат на вакцину против рицина, получил патентную защиту". Прецизионные прививки. Хьюстон, Техас: Precision Vax Llc. Получено 27 февраля 2019.
  57. ^ "Рицин и убийство зонтиком". CNN. 7 января 2003 г.. Получено 15 марта 2008.
  58. ^ Томас Д.М. (1998). Александр Солженицын: век его жизни (Первое изд.). Пресса Святого Мартина. С. 368–78. ISBN  978-0756760113.
  59. ^ «Письма мэру Нью-Йорка Блумбергу содержали рицин». Новости MSN. Ассошиэйтед Пресс. 30 мая 2013. Архивировано с оригинал 16 июня 2013 г.
  60. ^ Пол Харрис (8 июня 2013 г.). «Серийному актеру поручено подставить мужа для писем с рицином». Хранитель.
  61. ^ Элиотт К. Маклафлин (16 июля 2014 г.). «Техасская актриса, отправившая Обаму рицин, приговорена к 18 годам». CNN. Получено 16 июля 2014.
  62. ^ «Рицин обнаружен в почте, отправленной в Пентагон». CNN. 10 октября 2018.
  63. ^ Патрик Маравелиас (27 июля 2019 г.). «Подозрительное вещество, вызвавшее эвакуацию из здания Пеликан-Бэй, идентифицировано как рицин». КРЦР-ТВ.
  64. ^ Рот, Эндрю (27 апреля 2020 г.). «Мэр Праги под охраной полиции на фоне сообщений о российском заговоре». Хранитель. Получено 29 апреля 2020.
  65. ^ «Полиция защищает мэра Праги после заговора с убийством»'". Новости BBC. 29 апреля 2020 г.. Получено 29 апреля 2020.
  66. ^ Мортковиц, Зигфрид (6 мая 2020 г.). «Чешский президент набросился на мэра Праги под защитой полиции». ПОЛИТИКО. Получено 7 мая 2020.
  67. ^ "Что следует знать о Ricin, прежде чем смотреть финал сериала" Во все тяжкие ". Национальная география. Национальное географическое общество. 27 сентября 2013 г.. Получено 2 мая 2015.
  68. ^ «Женщина пыталась отравить мать в заговоре по мотивам« Во все тяжкие », - сообщил суд». Хранитель. Лондон. 22 сентября 2014 г.. Получено 2 мая 2015.
  69. ^ Благородный, Андреа (15 сентября 2014 г.). "Признание себя виновным в деле о рицине Джорджтаунского университета с привязкой к" Во все тяжкие'". Вашингтон Таймс. Получено 2 мая 2015.
  70. ^ «Фанат« Во все тяжкие »виновен в заговоре с рицином в Dark Web». Новости BBC. 29 июля 2015 г.. Получено 29 июля 2015.

внешние ссылки