Ангиостатин - Angiostatin

Ангиостатин является естественным белок найден у нескольких видов животных, включая человека. Это эндогенный ингибитор ангиогенеза (т.е. блокирует рост новых кровеносный сосуд ). Клинические испытания были предприняты для его использования в противоопухолевой терапии.[1]

Структура

Ангиостатин представляет собой фрагмент более крупного белка размером 38 кДа, плазмин (сам фрагмент плазминоген ), включающие от трех до пяти смежных крингл модули. Каждый модуль содержит два небольших бета-листы и три дисульфидные связи.[2][3]

Существует четыре различных структурных варианта ангиостатина, различающихся комбинацией крингл-доменов: K1-3, K1-4, K1-5, K1-4 с фрагментом K-5. Каждый крингл-домен вносит свой вклад в ингибирование цитокина. Однако недавние исследования рекомбинантного ангиостатина показали, что K1-3 имеет решающее значение в ингибирующей природе ангиостатина.[4]

K1-3 образуют «треугольную чашеобразную структуру» ангиостатина.[5] Эта структура стабилизируется взаимодействиями между пептидами между кринглами и кринглами, хотя домены кринглов не взаимодействуют напрямую друг с другом. Ангиостатин эффективно делится на две части. Активный сайт K1 находится с одной стороны, а активные сайты K2 и K3 - с другой. Предполагается, что это приводит к двум различным функциям ангиостатина. Считается, что сторона K1 в первую очередь ответственна за ингибирование пролиферации клеток, в то время как стороны K2-K3, как полагают, в первую очередь ответственны за ингибирование миграции клеток.[5]

Поколение

Ангиостатин продуцируется, например, путем автопротеолитического расщепления плазминогена с участием внеклеточной дисульфидной связи. снижение к фосфоглицераткиназа. Кроме того, ангиостатин может быть отщеплен от плазминогена различными металлопротеиназы (MMP), эластаза, простатоспецифический антиген (PSA), 13 кД сериновая протеаза, или 24KD эндопептидаза.

Биологическая активность

Известно, что ангиостатин связывает многие белки, особенно ангиомотин и поверхность эндотелиальных клеток АТФ-синтаза но также интегрины, аннексин II, рецептор C-met, NG2 протеогликан активатор плазминогена тканевого типа, протеогликаны хондроитинсульфата и CD26. Кроме того, более мелкие фрагменты ангиостатина могут связывать несколько других белков. По-прежнему существует значительная неопределенность в отношении механизма его действия, но, по-видимому, он включает подавление миграции эндотелиальных клеток,[6] распространение и индукция апоптоз. Было высказано предположение, что активность ангиостатина связана, среди прочего, с сочетанием его механических и окислительно-восстановительных свойств.[7]

Хотя точные механизмы действия ангиостатина еще полностью не изучены, существует три предполагаемых механизма действия. Первый предполагаемый механизм действия заключается в том, что ангиостатин связывается с F1-FoATP-синтазой, обнаруженной как в митохондриях, так и на клеточной мембране эпителиальных клеток, которая не только подавляет выработку АТФ в опухолевых клетках, но также подавляет способность клетки поддерживать кислый pH опухоли. клетки. Эта неспособность регулировать внутриклеточный pH может инициировать апоптоз.[8] Другой предполагаемый механизм действия заключается в том, что ангиостатин способен уменьшать миграцию эпителиальных клеток за счет связывания с avB3-интегринами.[5] Однако исследования показали, что интегрины avB3 не являются критически важными для ангиогенеза, поэтому необходимы дополнительные исследования, чтобы установить, как ингибирование интегринов avB3 ингибирует миграцию эпителиальных клеток.[9] Другой предполагаемый механизм действия заключается в том, что ангиостатин связывается с ангиомотином (AMOT) и активирует киназу фокальной адгезии (FAK). Было показано, что FAK способствует ингибированию пролиферации и миграции клеток, но отсутствие знаний о том, как функционируют ангиостатин и ангиомотин, требует дополнительных исследований.[5]

Рекомендации

  1. ^ Исследование безопасности и эффективности рчангиостатина, вводимого в комбинации с паклитакселом и карбоплатином пациентам с немелкоклеточным раком легкого - просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov
  2. ^ Cao Y, Ji RW, Davidson D, et al. (Ноябрь 1996 г.). "Крингл-домены ангиостатина человека. Характеристика антипролиферативной активности эндотелиальных клеток". Журнал биологической химии. 271 (46): 29461–7. Дои:10.1074 / jbc.271.46.29461. PMID  8910613.
  3. ^ О'Рейли М.С., Холмгрен Л., Шинг И. и др. (Октябрь 1994 г.). «Ангиостатин: новый ингибитор ангиогенеза, который опосредует подавление метастазов карциномой легкого Льюиса». Клетка. 79 (2): 315–28. Дои:10.1016/0092-8674(94)90200-3. PMID  7525077.
  4. ^ Абад, Марта С .; Arni, R.K .; Грелла, Давида К .; Кастеллино, Фрэнсис Дж .; Тулинский, Александр; Гейгер, Джеймс Х. (10 мая 2002 г.). «Рентгеновская кристаллографическая структура ингибитора ангиогенеза ангиостатина». Журнал молекулярной биологии. 318 (4): 1009–1017. Дои:10.1016 / S0022-2836 (02) 00211-5.
  5. ^ а б c d Geiger, J. H .; Кнудде, С. Э. (2004). «Что структура ангиостатина может рассказать нам о механизме его действия». Журнал тромбоза и гемостаза. 2 (1): 23–34. Дои:10.1111 / j.1538-7836.2004.00544.x. ISSN  1538-7836.
  6. ^ Редлитц А., Даум Г., Сейдж Э. Х. (1999). «Ангиостатин уменьшает активацию митоген-активированных протеинкиназ ERK-1 и ERK-2 в эндотелиальных клетках микрососудов кожи человека». Журнал сосудистых исследований. 36 (1): 28–34. Дои:10.1159/000025623. PMID  10050071.
  7. ^ Гранди Ф, Сандал М, Гуаргуаглини Дж, Каприотти Э, Касадио Р, Самори Б (ноябрь 2006 г.). «Иерархические механохимические переключатели в ангиостатине». ChemBioChem: Европейский журнал химической биологии. 7 (11): 1774–82. Дои:10.1002 / cbic.200600227. PMID  16991168.
  8. ^ Пиццо, Сальваторе В .; Чик, Деннис Дж .; Мисра, Ума К .; Гудман, Майкл Д .; Рой, Джули А .; Эшли, Тимоти А .; Kenan, Daniel J .; Мозер, Тэмми Л. (05.06.2001). «АТФ-синтаза F1-FO на поверхности эндотелиальных клеток активна в синтезе АТФ и ингибируется ангиостатином». Труды Национальной академии наук. 98 (12): 6656–6661. Дои:10.1073 / pnas.131067798. ISSN  0027-8424. ЧВК  34409. PMID  11381144.
  9. ^ Hodivala-Dilke, Kairbaan M .; Хайнс, Ричард О .; Шеппард, декан; Хуан, Сяочжу; Робинсон, Стивен Д .; Таверна, Даниэла; Лайвли, Джули С .; Уайдер, Лоренца; Рейнольдс, Луиза Э. (1 января 2002 г.). «Усиленный патологический ангиогенез у мышей, лишенных интегрина β 3 или интегринов β 3 и β 5». Природа Медицина. 8 (1): 27–34. Дои:10,1038 / нм0102-27. ISSN  1546–170X. PMID  11786903.

внешняя ссылка