Тромбоспондин 1 - Thrombospondin 1

THBS1
Белок THBS1 PDB 1lsl.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыTHBS1, THBS, THBS-1, TSP, TSP-1, TSP1, тромбоспондин 1
Внешние идентификаторыOMIM: 188060 MGI: 98737 ГомолоГен: 31142 Генные карты: THBS1
Расположение гена (человек)
Хромосома 15 (человек)
Chr.Хромосома 15 (человек)[1]
Хромосома 15 (человек)
Геномное расположение THBS1
Геномное расположение THBS1
Группа15q14Начинать39,581,079 бп[1]
Конец39,599,466 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE THBS1 201108 s в формате fs.png

PBB GE THBS1 201110 s at fs.png

PBB GE THBS1 201107 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7057

21825

Ансамбль

ENSG00000137801

ENSMUSG00000040152

UniProt

P07996

P35441

RefSeq (мРНК)

NM_003246

NM_011580
NM_001313914

RefSeq (белок)

NP_003237

н / д

Расположение (UCSC)Chr 15: 39.58 - 39.6 МбChr 2: 118.11 - 118.13 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Тромбоспондин 1, сокращенно THBS1, это белок что у людей кодируется THBS1 ген.[5][6]

Тромбоспондин 1 представляет собой субъединицу гомотримерного белка с дисульфидной связью. Этот белок - клей гликопротеин который опосредует межклеточные и межклеточные взаимодействия. Этот белок может связываться с фибриноген, фибронектин, ламинин, коллагены типов V и VII и интегрины альфа-V / бета-1. Было показано, что этот белок играет роль в агрегации тромбоцитов, ангиогенез, и туморогенез.[7][8]

Функция

Белок тромбоспондин-1 входит в состав тромбоспондин семья. Это гликопротеин многодоменного матрикса, который, как было показано, является естественным ингибитором неоваскуляризация и туморогенез в здоровой ткани. Как положительная, так и отрицательная модуляция эндотелиальная клетка адгезия, подвижность и рост были приписаны TSP1. Это не должно вызывать удивления, учитывая, что TSP1 взаимодействует по крайней мере с 12 рецепторами клеточной адгезии, включая CD36, αv интегрины, β1 интегрины, синдекан, и интегрин-ассоциированный белок (IAP или CD47 ). Он также взаимодействует с многочисленными протеазами, участвующими в ангиогенез, включая плазминоген, урокиназа, матричная металлопротеиназа, тромбин, катепсин, и эластаза.

Тромбоспондин-1 связывается с катушка рецепторы, ApoER2 и VLDLR, тем самым влияя на миграцию нейронов в ростральный миграционный поток.[9]

Различные функции TSR были приписаны нескольким мотивам распознавания. Характеристика этих мотивов привела к использованию рекомбинантных белков, которые содержат эти мотивы; эти рекомбинантные белки считаются полезными для лечения рака. TSP-1 3TSR (рекомбинантная версия антиангиогенного домена THBS1, содержащая все три повтора тромбозопондина-1 типа 1) может активировать трансформирующий фактор роста бета 1 (TGFβ1) и ингибировать миграцию эндотелиальных клеток, ангиогенез и рост опухоли.[10]

Структура

Активность тромбоспондина была сопоставлена ​​с несколькими доменами, в частности с аминоконцевой гепарин-связывающий домен, проколлагеновый домен, пропердин-подобные повторы I типа и глобулярный карбокси-концевой домен. Белок также содержит повторы типа II с гомологией, подобной эпидермальному фактору роста, и повторы типа III, которые содержат RGD последовательность.[11]

N-конец

В N-концевой гепарин-связывающий домен TSP1 при выделении в виде 25кДа фрагмент, как было показано, является мощным индуктором миграции клеток при высоких концентрациях. Однако, когда гепарин-связывающий домен TSP1 расщепляется, оставшиеся антиангиогенные домены, как было показано, обладают пониженной антиангиогенной активностью при низких концентрациях, где повышается эндотелиальная клетка (EC) происходит миграция. Частично это можно объяснить способностью гепарин-связывающего домена опосредовать прикрепление TSP1 к клеткам, позволяя другим доменам проявлять свои эффекты. Отдельные роли, которые гепарин-связывающая область TSP1 играет при высоких и низких концентрациях, могут быть частично ответственны за регулирование двусторонней природы TSP1 и придание ему репутации как положительного, так и отрицательного регулятора ангиогенеза.[12]

Проколлагеновый домен

Было показано, что как проколлагеновый домен, так и повторы TSP1 типа I ингибируют неоваскуляризацию и EC миграция. Однако маловероятно, что механизмы действия этих фрагментов одинаковы. Повторы TSP1 типа I способны ингибировать EC миграции в камере Бойдена после 3-4 часов воздействия, тогда как период воздействия от 36 до 48 часов необходим для ингибирования EC миграция с проколлагеновым доменом.[12] В то время как анализ хориоаллантоисной мембраны (CAM) показывает, что повторы TSP1 типа I обладают антиангиогенным действием, он также показывает, что последовательность проколлагена не обладает антиангиогенной активностью. Это может быть отчасти потому, что анимо-концевой конец TSP1 отличается больше, чем карбокси-концевой конец у разных видов, но также может указывать на разные механизмы действия.[13]

TSP1 содержит три повтора типа I, только два вторых из которых ингибируют ангиогенез. Повторяющийся мотив I типа более эффективен, чем весь белок в ингибировании ангиогенеза, и содержит не одну, а две области активности. Аминоконцевой конец содержит мотив, богатый триптофаном, который блокирует фактор роста фибробластов (FGF-2 или bFGF), управляемый ангиогенезом. Также было обнаружено, что эта область предотвращает связывание FGF-2. ЭК, предполагая, что его механизм действия может заключаться в секвестре FGF-2. Вторая область активности, CD36-связывающая область TSP1, может быть обнаружена на карбокси-концевой половине повторов типа I.[13] Было высказано предположение, что активация рецептора CD36 вызывает повышение чувствительности ЭК к апоптотическим сигналам.[14][15] Было показано, что повторы типа I связываются с гепарин, фибронектин, TGF-β и др., потенциально противодействующие действию этих молекул на ЭК.[16] Однако обычно считается, что CD36 является доминирующим рецептором ингибиторной передачи сигналов для TSP1, и EC экспрессия CD36 ограничена микрососудистыми ЭК.

Было показано, что растворимые повторы типа I уменьшают количество ЭК, подавляя пролиферацию и способствуя апоптозу. Прикрепление эндотелиальные клетки к фибронектин частично обращает вспять это явление. Однако эта область не лишена собственной двуличности. Было показано, что связанные белковые фрагменты с повторами типа I служат факторами прикрепления для обоих ЭК и клетки меланомы.[17]

C-конец

В карбокси-концевой считается, что домен TSP1 опосредует клеточное прикрепление, и было обнаружено, что он связывается с другим важным рецептором TSP1, IAP (или CD47 ).[18] Этот рецептор считается необходимым для оксид азота -стимулированные TSP1-опосредованные ответы сосудистых клеток и cGMP сигнализация.[19] Было показано, что различные домены и рецепторы для TSP1 обладают проадгезивной и хемотаксической активностью в отношении раковых клеток, предполагая, что эта молекула может оказывать прямое влияние на биологию раковых клеток независимо от ее антиангиогенных свойств.[20][21]

Лечение рака

Одно исследование показало, что, блокируя связывание TSP1 с его рецептором на клеточной поверхности (CD47 ) нормальная ткань придает высокую устойчивость к рак лучевая терапия и помогает в опухоль смерть.[22]

Взаимодействия

Было показано, что тромбоспондин 1 взаимодействовать с:

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000137801 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000040152 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Вольф Ф.В., Эдди Р.Л., показывает ТБ, Диксит В.М. (апрель 1990 г.). «Структура и хромосомная локализация гена тромбоспондина человека» (PDF). Геномика. 6 (4): 685–91. Дои:10.1016 / 0888-7543 (90) 90505-О. HDL:2027.42/28657. PMID  2341158.
  6. ^ Джаффе Э., Борнштейн П., Disteche CM (май 1990 г.). «Картирование гена тромбоспондина на хромосоме 15 человека и хромосоме 2 мыши путем гибридизации in situ». Геномика. 7 (1): 123–6. Дои:10.1016/0888-7543(90)90528-3. PMID  2335352.
  7. ^ «Ген Энтреза: тромбоспондин 1 THBS1».
  8. ^ Атанасова В.С.; Russell, RJ; Вебстер, Т. Г.; Cao, Q; Agarwal, P; Lim, YZ; Кришнан, С; Fuentes, I; Guttmann-Gruber, C; McGrath, JA; Салас-Аланис, ЮК; Fertala, A; Юг, AP (июль 2019 г.). «Тромбоспондин-1 является основным активатором передачи сигналов TGF-β в фибробластах рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза». Журнал следственной дерматологии. 139 (7): 1497–1505.e5. Дои:10.1016 / j.jid.2019.01.011. PMID  30684555.
  9. ^ Блейк С.М., Штрассер В., Андраде Н., Дуит С., Хофбауэр Р., Шнайдер В.Дж., Нимпф Дж. (Ноябрь 2008 г.). «Тромбоспондин-1 связывается с рецептором ApoER2 и VLDL и участвует в постнатальной миграции нейронов». Журнал EMBO. 27 (22): 3069–80. Дои:10.1038 / emboj.2008.223. ЧВК  2585172. PMID  18946489.
  10. ^ Лопес-Ди З.П., Читтур С.В., Патель Б., Стэнтон Р., Уэйкли М., Липперт Б., Менакер А., Эйче Б., Терри Р., Гутьеррес Л.С. (2012). «Повторы тромбоспондина-1 типа 1 на модели воспалительного заболевания кишечника: профиль транскрипции и терапевтические эффекты». PLOS ONE. 7 (4): e34590. Bibcode:2012PLoSO ... 734590L. Дои:10.1371 / journal.pone.0034590. ЧВК  3318003. PMID  22509329.
  11. ^ Форслов А., Лю З., Сундквист К.Г. (январь 2007 г.). «Рецепторная коммуникация в плазматической мембране лимфоцитов: роль семейства тромбоспондинов матрицеклеточных белков». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 64 (1): 66–76. Дои:10.1007 / s00018-006-6255-8. PMID  17160353.
  12. ^ а б Tolsma SS, Volpert OV, Good DJ, Frazier WA, Polverini PJ, Bouck N (июль 1993 г.). «Пептиды, полученные из двух отдельных доменов матричного белка тромбоспондина-1, обладают антиангиогенной активностью». Журнал клеточной биологии. 122 (2): 497–511. Дои:10.1083 / jcb.122.2.497. ЧВК  2119646. PMID  7686555.
  13. ^ а б Ируэла-Ариспе М.Л., Ломбардо М., Крутч ХК, Лоулер Дж., Робертс Д.Д. (сентябрь 1999 г.). «Ингибирование ангиогенеза тромбоспондином-1 опосредовано 2 независимыми областями в пределах повторов 1-го типа». Тираж. 100 (13): 1423–31. Дои:10.1161 / 01.cir.100.13.1423. PMID  10500044.
  14. ^ Гуо Н., Крутч ХК, Инман Дж. К., Робертс Д.Д. (май 1997 г.). «Тромбоспондин 1 и повторяющиеся пептиды тромбоспондина 1 типа I специфически вызывают апоптоз эндотелиальных клеток». Исследования рака. 57 (9): 1735–42. PMID  9135017.
  15. ^ Сид Б., Сартелет Х, Беллон Дж., Эль-Бтаури Х, Рат Дж., Делорм Н., Хэй Б., Мартини Л. (март 2004 г.). «Тромбоспондин 1: многофункциональный белок, участвующий в регуляции роста опухоли». Критические обзоры в онкологии / гематологии. 49 (3): 245–58. Дои:10.1016 / j.critrevonc.2003.09.009. PMID  15036264.
  16. ^ Гуо Н., Забренецки В.С., Чандрасекаран Л., Сайпс Дж. М., Лоулер Дж., Крутч Х.С., Робертс Д.Д. (июль 1998 г.). «Дифференциальная роль протеинкиназы C и G-связывающих белков, чувствительных к коклюшному токсину, в модуляции пролиферации и подвижности клеток меланомы тромбоспондином 1». Исследования рака. 58 (14): 3154–62. PMID  9679984.
  17. ^ Prater CA, Plotkin J, Jaye D, Frazier WA (март 1991 г.). «Пропердин-подобные повторы тромбоспондина I типа содержат сайт прикрепления клеток». Журнал клеточной биологии. 112 (5): 1031–40. Дои:10.1083 / jcb.112.5.1031. ЧВК  2288870. PMID  1999454.
  18. ^ Косфельд, доктор медицины, Фрейзер, Вашингтон (август 1992 г.). «Идентификация активных пептидных последовательностей в карбоксиконцевом клеточном связывающем домене тромбоспондина-1 человека». Журнал биологической химии. 267 (23): 16230–6. PMID  1644809.
  19. ^ Isenberg JS, Ridnour LA, Dimitry J, Frazier WA, Wink DA, Roberts DD (сентябрь 2006 г.). «CD47 необходим для ингибирования тромбоспондином-1 реакций сосудистых клеток, стимулированных оксидом азота». Журнал биологической химии. 281 (36): 26069–80. Дои:10.1074 / jbc.M605040200. PMID  16835222.
  20. ^ Чандрасекаран С., Гуо Н.Х., Родригес Р.Г., Кайзер Дж., Робертс Д.Д. (апрель 1999 г.). «Проадгезивная и хемотаксическая активность тромбоспондина-1 в отношении клеток карциномы груди опосредуется интегрином альфа3бета1 и регулируется инсулиноподобным фактором роста-1 и CD98». Журнал биологической химии. 274 (16): 11408–16. Дои:10.1074 / jbc.274.16.11408. PMID  10196234.
  21. ^ Тараболетти Г., Робертс Д. Д., Лиотта Л. А. (ноябрь 1987 г.). «Тромбоспондин-индуцированная миграция опухолевых клеток: гаптотаксис и хемотаксис опосредуются различными молекулярными доменами». Журнал клеточной биологии. 105 (5): 2409–15. Дои:10.1083 / jcb.105.5.2409. ЧВК  2114831. PMID  3680388.
  22. ^ Maxhimer JB, Soto-Pantoja DR, Ridnour LA, Shih HB, Degraff WG, Tsokos M, Wink DA, Isenberg JS, Roberts DD (октябрь 2009 г.). «Радиозащита в нормальной ткани и замедленный рост опухоли за счет блокады передачи сигналов CD47». Научная трансляционная медицина. 1 (3): 3ra7. Дои:10.1126 / scitranslmed.3000139. ЧВК  2811586. PMID  20161613. Сложить резюме – sciencedaily.com.
  23. ^ Ван С., Херндон М.Э., Ранганатан С., Година С., Лоулер Дж., Аргрейвс В.С., Ляу Г. (март 2004 г.). «Интернализация, но не связывание тромбоспондина-1 с белком-1, связанным с рецептором липопротеинов низкой плотности, требует гепарансульфатных протеогликанов». Журнал клеточной биохимии. 91 (4): 766–76. Дои:10.1002 / jcb.10781. PMID  14991768.
  24. ^ Михайленко И., Крылов Д., Аргрейвс К.М., Робертс Д.Д., Лиау Г., Стрикленд Д.К. (март 1997 г.). «Клеточная интернализация и деградация тромбоспондина-1 опосредована амино-концевым гепарин-связывающим доменом (HBD). Высокоаффинное взаимодействие димерного HBD с белком, связанным с рецептором липопротеинов низкой плотности». Журнал биологической химии. 272 (10): 6784–91. Дои:10.1074 / jbc.272.10.6784. PMID  9045712.
  25. ^ Годына С., Ляу Г., Попа И., Стефанссон С., Аргрейв С.С. (июнь 1995 г.). «Идентификация белка, связанного с рецептором липопротеина низкой плотности (LRP), в качестве эндоцитарного рецептора тромбоспондина-1». Журнал клеточной биологии. 129 (5): 1403–10. Дои:10.1083 / jcb.129.5.1403. ЧВК  2120467. PMID  7775583.
  26. ^ Бейн К., Саймонс М. (октябрь 2000 г.). «Повторы тромбоспондина 1 типа взаимодействуют с матриксной металлопротеиназой 2. Регуляция активности металлопротеиназы». Журнал биологической химии. 275 (41): 32167–73. Дои:10.1074 / jbc.M003834200. PMID  10900205.
  27. ^ Сильверштейн Р.Л., Леунг Л.Л., Харпель П.С., Нахман Р.Л. (ноябрь 1984 г.). «Комплексное образование тромбоспондина тромбоцитов с плазминогеном. Модуляция активации тканевым активатором». Журнал клинических исследований. 74 (5): 1625–33. Дои:10.1172 / JCI111578. ЧВК  425339. PMID  6438154.
  28. ^ Деполи П., Бэкон-Багули Т., Кендра-Франчак С., Седерхольм М. Т., Вальц Д. А. (март 1989 г.). «Взаимодействие тромбоспондина с плазминогеном. Доказательства связывания с определенной областью крингл-структуры плазминогена». Кровь. 73 (4): 976–82. Дои:10.1182 / кровь.V73.4.976.976. PMID  2522013.

внешняя ссылка