Гремлин (белок) - Gremlin (protein)

гремлин 1, надсемейство цистеиновых узлов, гомолог (Xenopus laevis)
Идентификаторы
СимволГРЕМ1
Альт. символыCKTSF1B1
Ген NCBI26585
HGNC2001
OMIM603054
RefSeqNM_013372
UniProtO60565
Прочие данные
LocusChr. 15 q11-13
гремлин 2, надсемейство цистеиновых узлов, гомолог (Xenopus laevis)
Идентификаторы
СимволГРЕМ2
Ген NCBI64388
HGNC17655
OMIM608832
RefSeqNM_022469
UniProtQ9H772
Прочие данные
LocusChr. 1 q43

Гремлин является ингибитор в Путь передачи сигналов бета TGF. В первую очередь подавляет костный морфогенез и причастен к нарушениям повышенного образования костей и нескольким видам рака.

Структура

Gremlin1, ранее известный как Drm, представляет собой высококонсервативную 20,7 кДа, 184 аминокислоты. гликопротеин часть семейства DAN и представляет собой белок, секретируемый цистеиновыми узлами.[1][2] Gremlin1 был впервые идентифицирован в ходе дифференциального скрининга как ген с понижающей регуляцией транскрипции в эмбриональных фибробластах крыс, трансформированных v-mos.[3]

Функция

Gremlin1 (Grem1) известен своим антагонистическим взаимодействием с костные морфогенетические белки (БМП) в Путь передачи сигналов бета TGF. Grem1 ингибирует преимущественно BMP2 и BMP4 в зачатках конечностей и функционирует как часть саморегулирующейся системы передачи сигналов обратной связи, которая важна для нормального развития зачатков конечностей и формирования пальцев.[4][5][6] Ингибирование BMP с помощью Grem1 в зачатках конечностей делает возможным усиление транскрипции факторы роста фибробластов (FGF) 4 и 8 и звуковой еж (SHH) лиганды, которые являются частью сигнальной системы, которая контролирует прогрессирование развития зачатка конечности.[7][8] Регуляция Grem1 BMP4 у эмбрионов мышей также важна для ветвления почек и легких. морфогенез.[9][10]

Клиническое значение

Рак

Данные из микрочипы раковых и нераковых тканей предполагают, что grem1 и другие BMP антагонисты важны для выживания рака строма и распространение некоторых видов рака.[11] Экспрессия Grem1 обнаруживается при многих раковых заболеваниях и, как считается, играет важную роль в шейке матки, легких, яичниках, почках, груди, толстой кишке, поджелудочной железе и саркома карциномы. В частности, Grem1 сайт привязки (между остатками от 1 до 67) взаимодействует с связывающий белок YWHAH (чей сайт связывания для Grem1 находится между остатками 61-80) и рассматривается как потенциальная терапевтическая и диагностическая мишень против рака человека.[3]

Grem1 также играет BMP-зависимую роль в ангиогенез на эндотелий ткани легкого человека, что подразумевает роль Grem1 в развитии рака.[2]

Кость

Удаление Grem1 у мышей после рождения увеличивало образование костной ткани и увеличивало трабекулярный объем кости, тогда как сверхэкспрессия вызывает ингибирование образования кости и остеопения.[1][12] Условная делеция одной копии Grem1 не приводит к аномальному фенотипу, а делеция обеих копий вызывает лишь небольшое различие в фенотипе у самцов мышей в возрасте одного месяца, но это различие не может наблюдаться после 3 месяцев возраста.[12]

Grem1 играет важную роль в развитие костей и менее известная функция в более зрелом возрасте. Снижается сверхэкспрессия Grem1 остеобласт дифференциация или ингибирование образования костей и способность к ремоделирование костей.[1] Кроме того, избыточная экспрессия Grem1 в зачатке конечности мыши ингибирует передачу сигналов BMP, что может привести к потере пальцев, а также полидактилия.[13] Избыточная экспрессия grem1 в стромальных и остеобластных клетках в дополнение к ингибированию BMP, grem 1 ингибирует активацию Wnt /β-катенин сигнальная активность. Взаимодействие между Grem1 и Сигнальный путь Wnt полностью не изучен.[12]

Транскрипционная регуляция

Cis-регуляторные модули (CRM) регулируют, когда и где транскрибируется Grem1. Сообщалось, что CRM действует как глушитель и активатор транскрипции Grem1 в зачатке конечности мыши.[14] Существуют дополнительные CRM, которые регулируют транскрипцию Grem1.[15]

Рекомендации

  1. ^ а б c Газзерро Э., Перейра Р.С., Жоржетти В., Олсон С., Экономидес А.Н., Каналис Э. (2005). «Избыточная экспрессия гремлина в скелете нарушает формирование кости и вызывает остеопению». Эндокринология. 146 (2): 655–65. Дои:10.1210 / en.2004-0766. PMID  15539560.
  2. ^ а б Стабиле Х, Митола С., Морони Э, Беллери М., Николи С., Колтрини Д., Пери Ф, Песси А, Орсатти Л., Таламо Ф, Кастроново В., Валтрегни Д., Котелли Ф, Рибатти Д., Преста М. (2007). «Антагонист костного морфогенного белка Drm / гремлин является новым проангиогенным фактором». Кровь. 109 (5): 1834–40. Дои:10.1182 / кровь-2006-06-032276. PMID  17077323.
  3. ^ а б Намкунг Х., Шин С.М., Ким Х.К., Ха С.А., Чо Г.В., Хур С.И., Ким Т.Э., Ким Дж.В. (2006). «Антагонист костного морфогенетического белка гремлин 1 сверхэкспрессируется при раке человека и взаимодействует с белком YWHAH». BMC Рак. 6: 74. Дои:10.1186/1471-2407-6-74. ЧВК  1459871. PMID  16545136.
  4. ^ Зуньига А., Харамис А.П., МакМахон А.П., Зеллер Р. (1999). «Ретрансляция сигнала посредством антагонизма BMP контролирует петлю обратной связи SHH / FGF4 в зачатках конечностей позвоночных». Природа. 401 (6753): 598–602. Дои:10.1038/44157. PMID  10524628.
  5. ^ Зунига А., Мичос О., Шпиц Ф., Харамис А. П., Панман Л., Галли А., Винтерстен К., Класен С., Мэнсфилд В., Куц С., Дюбул Д., Доно Р., Целлер Р. (2004). «Мутации деформации конечностей мыши нарушают глобальный контролирующий регион в рамках обширного регуляторного ландшафта, необходимого для экспрессии Gremlin». Genes Dev. 18 (13): 1553–64. Дои:10.1101 / gad.299904. ЧВК  443518. PMID  15198975.
  6. ^ Беназе Дж. Д., Бишофбергер М., Тике Э., Гонсалвес А., Мартин Дж. Ф., Зунига А., Наеф Ф, Целлер Р. (2009). «Саморегулирующаяся система взаимосвязанных сигнальных петель обратной связи контролирует формирование паттерна конечностей мыши». Наука. 323 (5917): 1050–3. Дои:10.1126 / science.1168755. PMID  19229034.
  7. ^ Хоха МК, Хсу Д., Брюнет Л.Дж., Дионн М.С., Харланд Р.М. (2003). «Гремлин является антагонистом BMP, необходимым для поддержания сигналов Shh и Fgf во время формирования паттерна конечностей». Nat. Genet. 34 (3): 303–7. Дои:10,1038 / ng1178. PMID  12808456.
  8. ^ Мичос О, Панман Л., Винтерстен К., Байер К., Целлер Р., Зунига А. (2004). «Гремлин-опосредованный антагонизм BMP индуцирует эпителиально-мезенхимальную обратную связь, контролирующую органогенез метанефрических почек и конечностей». Разработка. 131 (14): 3401–10. Дои:10.1242 / dev.01251. PMID  15201225.
  9. ^ Мичос О., Гонсалвес А., Лопес-Риос Дж., Тике Э., Найлат Ф., Байер К., Галли А., Вайнио С., Целлер Р. (2007). «Снижение активности BMP4 гремлином 1 делает возможной разрастание зачатка мочеточника и передачу сигналов обратной связи GDNF / WNT11 во время морфогенеза ветвления почек». Разработка. 134 (13): 2397–405. Дои:10.1242 / dev.02861. PMID  17522159.
  10. ^ Ши В., Чжао Дж, Андерсон К.Д., Уорбертон Д. (2001). «Гремлин отрицательно модулирует BMP-4 индукцию морфогенеза ветвления легких эмбриональной мыши». Являюсь. J. Physiol. Lung Cell Mol. Физиол. 280 (5): L1030–9. Дои:10.1152 / ajplung.2001.280.5.L1030. PMID  11290528.
  11. ^ Снеддон Дж. Б., Жен Х. Х., Монтгомери К., ван де Рейн М., Твард А. Д., Западный Р., Гладстон Х., Чанг ХЙ, Морганрот Г.С., Оро А.Е., Браун П.О. (2006). «Антагонист костного морфогенетического белка гремлин 1 широко экспрессируется ассоциированными с раком стромальными клетками и может способствовать пролиферации опухолевых клеток». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 103 (40): 14842–7. Дои:10.1073 / pnas.0606857103. ЧВК  1578503. PMID  17003113.
  12. ^ а б c Газзерро Э., Смердел-Рамоя А., Занотти С., Стадмейер Л., Дюрант Д., Экономидес А. Н., Каналис Э (2007). «Условное удаление гремлина вызывает временное увеличение костеобразования и костной массы». J. Biol. Chem. 282 (43): 31549–57. Дои:10.1074 / jbc.M701317200. PMID  17785465.
  13. ^ Жаклин Л. Норри, Джордан П. Левандовски, Кортни М. Боулдин, Смита Амарнатх, Цян Ли, Марта С. Воукс, Лорен И. Эрлих, Брайан Д. Харф, Стивен А. Воукс. Динамика передачи сигналов BMP в мезенхиме и полидактилии зачатков конечностей (2014) Developmental Biology Volume 393, Issue 2, Pages 270–281
  14. ^ Ли, К., Левандовски, Дж. П., Пауэлл, М. Б., Норри, Дж. Л., Чо, С. Х. и Воукс, С. А. (2014). Глушитель Gli необходим для надежной репрессии гремлина в зачатке конечности позвоночных. Разработка 141, 1906–14
  15. ^ Зунига, А., Лоран, Ф., Лопес-Риос, Дж., Класен, К., Мэтт, Н. и Целлер, Р. (2012). Консервативные цис-регуляторные области в большом геномном ландшафте контролируют регулируемую SHH и BMP экспрессию Gremlin1 в зачатках конечностей мыши. BMC Dev. Биол. 12, 23

внешняя ссылка