Пумилиотоксин 251D - Pumiliotoxin 251D

Пумилиотоксин 251D
Пумилиотоксин251D.png
Имена
Название ИЮПАК
(8р, 8аS) -8-метил-6 - [(2р) -2-метилгексилиден] -1,2,3,5,7,8а-гексагидроиндолизин-8-ол
Другие имена
Пумилиотоксин 251D
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
Характеристики
C16ЧАС29NО
Молярная масса251.414 г · моль−1
Опасности
Главный опасностиТоксичный
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Пумилиотоксин 251D является токсичным органическим соединением. Он находится в коже ядовитые лягушки из родов Дендробаты, Эпипедобаты, Minyobates, и Филлобаты[1][2] и жабы из рода Меланофринискус.[3] Его название происходит от пумилиотоксин семейство (PTX) и его молекулярная масса 251 Дальтон. Когда токсин попадает в кровоток через порезы на коже или при проглатывании,[4] это может вызвать гиперактивность, судороги, остановка сердца и в конечном итоге смерть. Особенно токсичен для членистоногие (например, комары), даже при низких (встречающихся в природе) концентрациях.[5]

Химические свойства

Структура

Хиральные центры в пумилиотоксине 251D могут давать несколько стереоизомеров соединения. Только одна форма токсина присутствует в природе и обладает токсическими свойствами.

PTX (+) и (-). Jpg

Два энантиомеры пумилиотоксина 251D. Слева показан плюс-энантиомер, который токсичен. Справа показан минус-энантиомер, который не токсичен.

Конформация боковой цепи заместителей в положении C-2 ’играет важную роль в токсичности соединения.[6]

Синтез

Синтез пумилиотоксина 251D довольно сложен и состоит из нескольких этапов.

Одним из исходных материалов для синтеза является производное N-Boc метилового эфира L-пролина (1). Затем реакция типа Виттига с последующей дегидратацией тионилхлоридом и пиридином приводит к алкену 2. Когда алкен 2 подвергается эпоксидированию м-хлорпербензойной кислотой (MCPBA), образуется эпоксид 3. Затем он реагирует с литиевой солью дибромалкена (6) с получением соединения 7. Снятие защиты с соединения 7 с последующей циклизацией и иодированием приводит к винилиодиду 8. После очистки это дает гидрохлорид пумилиотоксина (+) - 251D (9).

Пумилиотоксин (-) - 251D может быть синтезирован аналогичным образом с небольшими изменениями общего синтеза.[6]

Накопление

Как и многие другие яды лягушек, пумилиотоксин 251D происходит из членистоногие.[6][7][8] У лягушек диета насекомые который может содержать токсин, тогда он накапливается в секреторных зернистых железах кожи лягушки.[6] Некоторые виды лягушек из родов Dendrobates могут превращать пумилиотоксин 251D в аллопумилиотоксин 267A, который в пять раз более токсичен, чем пумилиотоксин 251D.[6][9] Только один из энантиомеров может быть гидроксилирован до этой более сильнодействующей формы токсина.

Отсутствие пумилиотоксина 251D в яйцах и головастиках подтверждает, что токсин не передается от взрослых лягушек к их потомству.[4] Поэтому головастиков нелегко защитить от хищников.

Токсичность

Механизм действия

В целом, пумилиотоксины известны как положительные модуляторы напряжение-управляемые натриевые каналы (VGSC, мембранные белки ). Пумилиотоксин 251D - не такой уж яд. Однако он блокирует приток Na+ ионы в VGSC млекопитающих.

Пумилиотоксин 251D способен сдвигать V1 / 2. Это потенциал, при котором вероятность открытия натрия наполовину максимальна. Кривые как стационарной активации, так и инактивации каждого VGSC млекопитающего смещены в сторону более отрицательного потенциала.[1]

PTX 251D сдвигает V1 / 2 VGSC насекомых даже дальше, чем VSGC млекопитающих. Это объясняет, почему он особенно токсичен для насекомых, таких как комары. Кроме того, присутствие PTX 251D приводит к шестикратному увеличению проницаемости VGSC для K+ ионы. Это серьезно нарушает хрупкое натрий-калиевое равновесие в нервной системе.

Влияние пумилиотоксина 251D на потенциалзависимые калиевые каналы (VGPCs) токи довольно малы. Токсичное вещество влияет на кинетику дезактивации калиевого канала. Тормозит его инактивацию. Этот эффект все еще исследуется.[1]

PTX 251D также полностью подавляет активность Ca2+-стимулированный АТФаза.[10] Это приводит к уменьшению обратного захвата Ca2+ и, следовательно, высокая концентрация свободного Ca2+ в организме. Это может быть связано с потенцирование и продление из подергивание мышц вызвано торможением.[10]

Механизм биотрансформация PTX 251D пока неизвестен.

Последствия

Пумилиотоксин - это токсин, содержащийся в ядовитых лягушках-стрелах (род Dendrobates и Phyllobates). Он влияет на кальциевые каналы, препятствуя сокращению мышц сердца и скелетных мышц.

PTX 251D имеет несколько эффектов. Он быстро вызывает судороги и смерть мышей и насекомых (LD50 составляющие, соответственно, 10 мг / кг и 150 нг / личинка).[1] Эти судороги являются результатом неконтролируемого нарушения натрий-калиевого равновесия в организме. нейроны. Это вызвано ингибированием VGSC.

Он также действует как сердечный депрессор, вызывая остановку сердца. Это можно объяснить его негативным влиянием на сердечные VGSC hNav1.5 / β1.[1]

Хотя ничего не известно о том, насколько хорошо PTX 251D проникает в мозг, где возникают судороги, наблюдение судорог можно объяснить ингибированием VGPC.[1]

Уход

Симптоматическое лечение отравления PTX 251D включает уменьшение судорог с помощью карбамазепин. Этот препарат нацелен на пораженные VGSC. Фенобарбитал также показывает положительные эффекты, взаимодействуя с пострадавшими Ca2+ каналы. К неэффективным препаратам относятся: диазепам и дизоцилпин.[1]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Vandendriessche T., Abdel-Mottaleb Y, Maertens C, Cuypers E, Sudau A, Nubbemeyer U, et al. (Март 2008 г.). "Модуляция потенциал-управляемых каналов Na + и K + пумилиотоксином 251D: алкалоид" совместного предприятия "от членистоногих и амфибий". Токсикон. 51 (3): 334–44. Дои:10.1016 / j.toxicon.2007.10.011. PMID  18061227.
  2. ^ Mortari MR, Schwartz EN, Schwartz CA, Pires OR, Santos MM, Bloch C, Sebben A (март 2004 г.). «Основные алкалоиды бразильской лягушки dendrobatidae Epipedobates flavopictus: пумилиотоксин 251D, гистрионикотоксин и декагидрохинолины». Токсикон. 43 (3): 303–10. Дои:10.1016 / j.toxicon.2004.01.001. PMID  15033329.
  3. ^ Мебс Д., Манейро Р., Погода В. (июль 2007 г.). «Дальнейшие исследования содержания пумилиотоксина 251D и гидрохинона в кожном секрете видов Melanophryniscus (Anura, Bufonidae) из Уругвая». Токсикон. 50 (1): 166–9. Дои:10.1016 / j.toxicon.2007.02.017. PMID  17433395.
  4. ^ а б "Ядовитая лягушка - самая смертоносная лягушка на Земле". FactsList.net. Получено 8 марта 2016.
  5. ^ Велдон П.Дж., Крамер М., Гордон С., Спанде Т.Ф., Дейли Дж.В. (ноябрь 2006 г.). «Обычный пумилиотоксин из ядовитых лягушек проявляет энантиоселективную токсичность против комаров». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (47): 17818–21. Дои:10.1073 / pnas.0608646103. PMID  17095598.
  6. ^ а б c d е Дэйли Дж. У., Гарраффо Х. М., Спанде ТФ, Кларк В. К., Ма Дж., Зиффер Х., Обложка Дж. Ф. (сентябрь 2003 г.). «Доказательства энантиоселективной пумилиотоксин-7-гидроксилазы у дендробатидных ядовитых лягушек из рода Dendrobates». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (19): 11092–7. Дои:10.1073 / pnas.1834430100. PMID  12960405.
  7. ^ Сапорито Р.А., Гарраффо Х.М., Доннелли М.А., Эдвардс А.Л., Лонгино Дж. Т., Дейли Дж. В. (май 2004 г.). «Муравьи-муравьи: источник членистоногих алкалоидов пумилиотоксина лягушек-дендробатид». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (21): 8045–50. Дои:10.1073 / pnas.0402365101. PMID  15128938.
  8. ^ Такада В., Саката Т., Шимано С., Энами Ю., Мори Н., Нисида Р., Кувахара Ю. (октябрь 2005 г.). «Щелорибатидные клещи как источник пумилиотоксинов у дендробатидных лягушек». Журнал химической экологии. 31 (10): 2403–15. Дои:10.1007 / s10886-005-7109-9. PMID  16195851.
  9. ^ «Токсины». Мир лягушек. Получено 8 марта 2016.
  10. ^ а б Тамбурини Р., Альбукерке ЭКС, Дейли Дж. У., Кауфман ФК (сентябрь 1981 г.). «Ингибирование кальций-зависимой АТФазы из саркоплазматического ретикулума новым классом индолизидиновых алкалоидов, пумилиотоксинов A, B и 251D». Журнал нейрохимии. 37 (3): 775–80. Дои:10.1111 / j.1471-4159.1982.tb12554.x. PMID  6456330.