Иботеновая кислота - Ibotenic acid

Иботеновая кислота
Иботеновая кислота2.png
Иботеновая кислота 3D structure.png
Имена
Название ИЮПАК
(S) -2-амино-2- (3-гидроксиизоксазол-5-ил) уксусная кислота
Другие имена
Иботеновая кислота
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.151.170 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Характеристики
C5ЧАС6N2О4
Молярная масса158.113 г · моль−1
Температура плавления151-152 ° C (безводный)
144-146 ° С (моногидрат)
ЧАС2О: 1 мг / мл
0,1 М NaOH: 10,7 мг / мл
0,1 М HCl: 4,7 мг / мл
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Иботеновая кислота или же (S) -2-амино-2- (3-гидроксиизоксазол-5-ил) уксусная кислота, также называемый иботенат, это химическое соединение и психоактивный препарат что естественно происходит в Мухомор мухомор и родственные виды грибы обычно встречается в умеренных и северных регионах северного полушария. Это конформационно-ограниченный аналог из нейротрансмиттер глутамат, и из-за своего структурного сходства с этим нейротрансмиттером действует как неизбирательный рецептор глутамата агонист.[1] Из-за этого иботеновая кислота может быть мощным нейротоксин, и используется как "мозговойпоражение агент "через черепные инъекции в научное исследование.[2][3]

Фармакология

Мухомор мухомор, который содержит иботеновую кислоту

Иботеновая кислота действует как сильнодействующее агонист из NMDA и группа I (mGluR1 и mGluR5 ) и II (mGluR2 и mGluR3 ) метаботропные рецепторы глутамата.[1][4] Он неактивен в группа III mGluRs.[5] Иботеновая кислота также действует как слабый агонист AMPA и каинатные рецепторы.[1][4] Кроме того, из-за in vivo декарбоксилирование в мусцимол, он косвенно действует как мощный ГАМКА и ГАМКА-ρ рецептор агонист.[4] В отличие от мусцимола, основного психоактивного компонента Мухомор мухомор что считается причиной седация и бред, психоактивные эффекты иботеновой кислоты неизвестны, независимо от того, служит ли она пролекарство к мусцимолу, однако можно предположить, что он действует как стимулятор.[6][7]

Биологические свойства

Механизм действия

Иботеновая кислота - это агонист рецепторов глутамата, в частности, как N-метил-D-аспартат, так и NMDA, и сайты рецепторов транс-ACPD во множестве систем в Центральная нервная система. Иботеновая нейротоксичность может усиливаться глицином и блокироваться дизоцилпин. Дизоцилпин действует как неконкурентный антагонист в Рецепторы NMDA.[8]

Токсичность иботеновой кислоты возникает из-за активации NMDA рецепторы. Рецепторы NMDA относятся к синаптическая пластичность и работать с метаботропные рецепторы глутамата установить долгосрочное потенцирование или LTP. Считается, что процесс долгосрочной потенциации связан с получением информации. Рецептор NMDA функционирует должным образом, позволяя Ca2+ ионы проходят через рецептор после активации.

Активированный NMDAR

Связывание иботеновой кислоты позволяет избытку Ca2+ в систему, что приводит к гибели нейрональных клеток. Ca2+ также активирует CaM-KII или Ca2+/ Кальмодулинкиназа, фосфорилирующая несколько ферментов. Затем активированные ферменты начинают производить активные формы кислорода который повреждает окружающие ткани. Избыток Са2+ приводит к усилению митохондриальной системы транспорта электронов, что в дальнейшем увеличивает количество активных форм кислорода.[9]

Биологические эффекты

Иботеновая кислота обычно влияет на рецепторы NMDA и транс-ACPD в центральной нервной системе.[8] Поскольку они нацелены на эти системы, симптомы, связанные с отравлением иботеновой кислотой, часто связаны с восприятием и контролем.

Большая часть проглоченной иботеновой кислоты, вероятно, декарбоксилированный в мусцимол поэтому эффекты от приема внутрь иботеновой кислоты аналогичны эффектам мусцимола.[10] Симптомы, связанные с иботеновой кислотой, обычно проявляются в течение 30–60 минут и включают ряд эффектов нервной системы. Наиболее частые симптомы включают тошноту, рвоту и сонливость. Однако по прошествии первого часа симптомы начинают включать спутанность сознания, эйфория, зрительные и слуховые искажения, ощущение плавания и ретроградная амнезия.[11]

Симптомы у детей немного отличаются, обычно они проявляются через 30–180 минут. Доминирующие симптомы у детей включают: атаксия, затупление, и летаргия. Однако иногда сообщается об припадках, чаще всего у детей.[11]

Уход

Лоразепам, бензодиазепин
Атропин

Лечение отравления иботеновой кислотой ограничено и варьируется, поскольку токсическая доза соединения варьируется от человека к человеку. Пациентам, госпитализированным по поводу отравления иботеновой кислотой, обычно дают древесный уголь, чтобы остановить абсорбцию соединения и предотвратить дальнейшее отравление. После приема древесного угля контролируются жизненно важные функции пациента, и токсичность обычно сохраняется от 6 до 8 часов; однако исчезновение некоторых симптомов может занять несколько дней. Иногда, чтобы уменьшить дискомфорт, связанный с симптомами, бензодиазепины будет применяться для контроля панических атак и галлюцинаций.

Особое внимание следует уделять контролю дыхания, контролю дыхательных путей и кровообращению. Если лечение происходит в течение первого часа после приема внутрь промывание желудка может быть эффективным. Если рвота становится слишком сильной внутривенные жидкости предоставляются психиатрическая помощь.

В редких случаях холинолитик наркотики, такие как атропин, может понадобиться.[12]

Использование в исследованиях

Иботеновая кислота, используемая для поражения мозга крыс, хранится замороженной в забуференном фосфатом физиологическом растворе при pH 7,4, и ее можно хранить до года без потери токсичности. Введение 0,05-1 мкл иботеновой кислоты в гиппокамп со скоростью 0,1 мкл / мин приводило к полуселективному поражению. Поражение гиппокампа привело к значительной потере клеток в пирамидные клетки (CA1-CA3), а также гранулярные клетки в зубчатые извилины. Поражение иботеновой кислотой также вызывает некоторое повреждение аксонов вдоль перфорантный путь.

Обычно, когда поражение проводится другими химическими веществами, субъект не может заново освоить задачу. Однако из-за реакционной способности иботеновой кислоты с рецепторами глутамата, такими как рецептор NMDA, повреждение иботеновой кислоты действительно позволяет субъекту заново изучать задачи. Таким образом, поражение иботеновой кислотой является предпочтительным в исследованиях, где важно повторное изучение задачи после поражения. По сравнению с другими повреждающими агентами иботеновая кислота является одной из наиболее сайт-специфичных; однако в настоящее время ведется поиск менее разрушительных альтернатив.[13]

Биосинтез

Иботеновая кислота биосинтетический гены организованы в физически связанные кластер биосинтетических генов. Биосинтетический путь инициируется гидроксилированием глютаминовая кислота специальным Fe (II) / 2-оксоглутарат-зависимая оксигеназа. Реакция дает трео-3-гидроксиглутаминовая кислота, которая превращается в иботеновую кислоту, вероятно, ферментами, кодируемыми в кластере биосинтетических генов.[14]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Томми Лильефорс; Повл Крогсгаард-Ларсен; Ульф Мадсен (25 июля 2002 г.). Учебник по созданию и открытию лекарств, третье издание. CRC Press. С. 263–. ISBN  978-0-415-28288-8.
  2. ^ Беккер, А; Grecksch, G; Бернштейн, HG; Höllt, V; Богертс, Б. (1999). «Социальное поведение крыс, пораженных иботеновой кислотой в гиппокампе: количественный и качественный анализ». Психофармакология. 144 (4): 333–8. Дои:10.1007 / s002130051015. PMID  10435405. S2CID  25172395.
  3. ^ Isacson, O; Брундин, П; Келли, Пенсильвания; Гейдж, FH; Бьёрклунд, А (1984). "Функциональная замена нейронов привитыми нейронами полосатого тела в полосатом теле крысы, пораженном иботеновой кислотой". Природа. 311 (5985): 458–60. Bibcode:1984Натура.311..458I. Дои:10.1038 / 311458a0. PMID  6482962. S2CID  4342937.
  4. ^ а б c Вантанабэ (23 июля 1999 г.). Фармакологические исследования традиционных лекарственных трав. CRC Press. С. 107–. ISBN  978-90-5702-054-4.
  5. ^ Отшельник М.Б., Гринвуд-младший, Нильсен Б., Банч Л., Йоргенсен К.Г., Вестергаард Х.Т., Стенсбёль Т.Б., Санчес С., Крогсгаард-Ларсен П., Мадсен Ю., Бройнер-Осборн Х (2004). «Иботеновая кислота и тиоиботеновая кислота: заметное различие в активности метаботропных глутаматных рецепторов III группы». Евро. J. Pharmacol. 486 (3): 241–50. Дои:10.1016 / j.ejphar.2003.12.033. PMID  14985045.
  6. ^ Chilton 1975; Теобальд и др. 1968 г.
  7. ^ Chilton 1975; Отт 1976a
  8. ^ а б Зинканд, Уильям; Мур, В .; Томпсон, Кэроланн; Салама, Андре; Патель, Джитендра (февраль 1992 г.). «Иботеновая кислота опосредует нейротоксичность и гидролиз фосфоинозитидов с помощью независимых рецепторных механизмов». Молекулярная и химическая невропатология. 16 (1–2): 1–10. Дои:10.1007 / bf03159956. PMID  1325800.
  9. ^ Суреда, Ф. «Эксайтотоксичность и рецептор NMDA». Eurosiva. Получено 30 апреля 2015.
  10. ^ Мишело, Дидье; Мелендес-Хауэлл, Леда Мария (2003). «Amanita muscaria: химия, биология, токсикология, этномикология» (PDF). Микологические исследования. 107 (2): 131–146. Дои:10.1017 / s0953756203007305. PMID  12747324.
  11. ^ а б Даффи, Томас. «Симптомы отравления иботеником / мусцимолом (отравление изоксазолом)». Токсичные грибы западной части Северной Америки. MykoWeb. Получено 30 апреля 2015.
  12. ^ Ролстон-Креглер, Луи. «Токсичность галлюциногенных грибов». MedScape. Получено 30 апреля 2015.
  13. ^ Джаррард, Леонард (2 февраля 1989 г.). «Об использовании иботеновой кислоты для избирательного поражения различных компонентов гиппокампа». Журнал методов неврологии. 29 (3): 251–259. Дои:10.1016/0165-0270(89)90149-0. PMID  2477650. S2CID  3767525.
  14. ^ Обермайер, Себастьян; Мюллер, Михаэль (31 марта 2020 г.). «Биосинтез иботеновой кислоты в мухоморе инициируется гидроксилированием глутамата». Angewandte Chemie International Edition. 59 (30): 12432–12435. Дои:10.1002 / anie.202001870. ЧВК  7383597. PMID  32233056.