Этомидат - Etomidate

Этомидат
Etomidate.svg
(р) -этомидат
Клинические данные
Торговые наименованияАмидат, Гипномидат
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
Фармакокинетический данные
Связывание с белками76%
МетаболизмСложный эфир гидролиз в плазма и печень
Устранение период полураспада75 минут
ЭкскрецияМоча (85%) и желчный (15%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.046.700 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC14ЧАС16N2О2
Молярная масса244.294 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавления67 ° С (153 ° F)
Точка кипения392 ° С (738 ° F)
  (проверять)

Этомидат[1] (USAN, ГОСТИНИЦА, БАН; продается как Амидате) короткодействующий внутривенный анестетик, используемый для индукции общая анестезия и седация[2] для непродолжительных процедур, таких как репозиция вывихов суставов, интубация трахеи, кардиоверсия и электрошоковой терапии. Он был разработан в Янссен Фармацевтика в 1964 году и был введен как внутривенное средство в 1972 году в Европе и в 1983 году в США.[3]

Медицинское использование

Седация и анестезия

Однако в экстренных случаях этимидат был одним из наиболее часто используемых седативных снотворных средств. пропофол в настоящее время обычно является препаратом выбора из-за его значительно лучших свойств.[требуется разъяснение ] Он используется для сознательная седация[4][5] и в составе индукция быстрой последовательности чтобы вызвать анестезию.[6][7] Он используется в качестве анестезирующего средства, поскольку имеет быстрое начало действия и безопасный профиль сердечно-сосудистого риска, и поэтому с меньшей вероятностью вызывает значительное падение артериального давления, чем другие индукционные средства.[8][9] Кроме того, часто используется этомидат из-за его легкого профиля дозирования, ограниченного подавления вентиляции, отсутствия высвобождения гистамина и защиты от ишемии миокарда и мозга.[7] Таким образом, этотидат является хорошим индукционным средством для людей с нестабильной гемодинамикой.[6] Etomidate также имеет интересные характеристики для людей с травматическое повреждение мозга потому что это один из немногих анестетиков, способных снизить внутричерепное давление и поддерживать нормальное артериальное давление.[3][10][11][12][13]

У пациентов с сепсисом одна доза лекарства не влияет на риск смерти.[14]

Тест речи и памяти

Еще одно применение этогоидата - определение латерализации речи у людей перед выполнением лобэктомии для удаления эпилептогенных центров в головном мозге. Это называется этимидатным тестом речи и памяти, или eSAM, и используется в Монреальский неврологический институт.[15][16] Однако только ретроспективные когортные исследования поддерживают использование и безопасность этогоидата для этого теста.[17]

Ингибитор стероидогенеза

В дополнение к своему действию и использованию в качестве анестетика, этамидат также напрямую ингибирует ферментативный биосинтез из стероидные гормоны, включая кортикостероиды в надпочечник.[18][19] Как единственный надпочечник ингибитор стероидогенеза доступны для внутривенного или парентеральное введение, это полезно в ситуациях, когда быстрое управление гиперкортизолизм необходимо или в котором пероральное введение неосуществимо.[18][19][20]

Использование в казнях

Штат Флорида США использовал препарат в смертный приговор 24 августа 2017 года 53-летний Марк Джеймс Эсей был казнен. Он стал первым человеком в США, казненным с применением этогоидата в качестве одного из наркотиков. Этомидат заменяет мидазолам как успокаивающее. Фармацевтические компании усложнили покупку мидазолама для казни. За этимидатом последовали рокурония бромид, паралитик, и, наконец, ацетат калия вместо обычно используемых хлорид калия инъекция для остановки сердца. Впервые для этой цели случайно был использован ацетат калия во время казни в 2015 году в Оклахоме.[21]

Побочные эффекты

Этомидат подавляет кортикостероид синтез в коре надпочечников путем обратимого ингибирования 11β-гидроксилаза, фермент, важный для производства стероидов надпочечниками; это приводит к первичному подавлению надпочечников.[22][23] Использование непрерывной инфузии этомидата для седация пациентов с тяжелыми травмами в отделения интенсивной терапии был связан с повышенной смертностью из-за подавления надпочечников.[24] Постоянное внутривенное введение этомидата приводит к нарушению функции надпочечников. Смертность пациентов, получавших непрерывную инфузию этомидата в течение более 5 дней, увеличилась с 25% до 44%, в основном из-за инфекционных причин, таких как пневмония.[24]

Из-за подавления надпочечников, вызванного этимидатом, его использование у пациентов с сепсисом является спорным. Сообщается, что уровень кортизола снижается в течение 72 часов после однократного болюсного введения этомидата в этой популяции с риском надпочечниковой недостаточности.[7] По этой причине многие авторы предложили никогда не применять этотидат у тяжелобольных пациентов с септическим шоком.[25][26][27] потому что это могло увеличить смертность.[27][28] Однако другие авторы продолжают защищать использование этогоидата у пациентов с сепсисом из-за безопасного гемодинамического профиля этогоидата и отсутствия четких доказательств его вреда.[10][29] Исследование Jabre et al. показали, что однократная доза этамидата, используемая для быстрой индукции последовательности перед эндротрахеальной интубацией, не оказывает никакого влияния на смертность по сравнению с кетамином, даже несмотря на то, что этамидат действительно вызывает временное подавление надпочечников.[30] Кроме того, недавний метаанализ, проведенный Hohl, не смог сделать вывод о повышении смертности этимидатом.[7] Авторы этого метаанализа пришли к выводу, что необходимы дополнительные исследования из-за отсутствия статистической мощности, чтобы сделать окончательный вывод о влиянии этогоидата на смертность. Таким образом, Холь предлагает доказать, что этотидат безопасен для использования у пациентов с сепсисом, и необходимы дополнительные исследования, прежде чем он будет применяться.[7] Другие авторы[31][32][33] посоветуйте дать профилактическую дозу стероидов (например, гидрокортизон ), если используется этомидат, но только одно небольшое проспективное контролируемое исследование[33] У пациентов, перенесших колоректальную операцию, была подтверждена безопасность назначения стрессовых доз кортикостероидов всем пациентам, получающим этомидат.

В ретроспективном обзоре почти 32000 человек, когда этотидат использовался для индукции анестезии, был связан с 2,5-кратным увеличением риска смерти по сравнению с теми, кто получал пропофол.[34] У людей, получавших этотидат, также были значительно более высокие шансы на сердечно-сосудистые заболевания и значительно более длительное пребывание в больнице.[34] Эти результаты, особенно с учетом большого объема исследования, убедительно свидетельствуют о том, что, по крайней мере, клиницисты должны использовать этоидат разумно.[34] Однако, учитывая, что это ретроспективное исследование, оно явно неверно истолковывает, как обычно используется томидат: это лекарство, предназначенное для более больных пациентов, которые могут не переносить более серьезную гемодинамическую предрасположенность (в сторону более низкого среднего давления) и, следовательно, смещение это ретроспективное исследование в лучшем случае неубедительно.

У людей с черепно-мозговой травмой прием этогоидата ассоциируется с притуплением головного мозга. Тест на стимуляцию АКТГ.[23] Клиническое влияние этого эффекта еще предстоит определить.

Кроме того, одновременный прием этогоидата с опиоиды и / или бензодиазепины, предположительно, обостряет надпочечниковую недостаточность, связанную с этимидатом.[35][36] Однако существуют только ретроспективные доказательства этого эффекта, и необходимы проспективные исследования для измерения клинического воздействия этого взаимодействия.

Этомидат часто вызывает жжение при инъекции, послеоперационную тошноту и рвоту, а также поверхностный тромбофлебит (с частотой выше, чем у пропофола).[37]

Фармакология

Фармакодинамика

(р ) -Этомидат в десять раз мощнее, чем его (S)-энантиомер. При низких концентрациях (р) -этомидат является модулятор в ГАМКА рецепторы[38] содержащие β2 и β3[39] субъединицы. При более высоких концентрациях он может вызывать токи в отсутствие ГАМК и ведет себя как аллостерический агонист. Его сайт привязки расположен в трансмембранная секция этого рецептора между альфа и бета подразделения (α−β+). β3-содержащая ГАМКА рецепторы участвуют в анестезирующем действии этомидата, тогда как β2-содержащие рецепторы участвуют в некоторых седативных и других действиях, которые могут быть вызваны этим лекарством.[40]

Фармакокинетика

При обычной дозе анестезия вызывается в течение примерно 5–10 минут, хотя период полувыведения лекарственного средства в метаболизме составляет примерно 75 минут, поскольку этомидат перераспределяется из плазмы в другие ткани.

  • Начало действия: 30–60 секунд.
  • Максимальный эффект: 1 минута
  • Продолжительность: 3–5 минут; прекращено путем перераспределения
  • Распространение: Vd: 2–4,5 л / кг
  • Связывание с белками: 76%
  • Метаболизм: эстеразы печени и плазмы.
  • Период полураспада: 2,7 минуты
  • Перераспределение периода полураспада: 29 минут
  • Период полувыведения: от 2,9 до 5,3 часа.[3]

Метаболизм

Этомидат сильно связывается с белками в плазма крови и метаболизируется в печени и плазме эстеразы к неактивным товарам. Он демонстрирует биэкспоненциальное снижение.

Формулировка

Этомидат обычно представляет собой прозрачный бесцветный раствор для инъекций, содержащий 2 мг / мл этогоидата в водном растворе 35%. пропиленгликоль, хотя липидная эмульсия препарат (эквивалентной силы) также был введен. Изначально этамидат был разработан как рацемический смесь,[41] но р форма существенно более активна, чем ее энантиомер.[42] Позднее он был переформулирован как одноэнантиомерное лекарство, став первым общим анестетиком в этом классе, который будет использоваться в клинической практике.[43]

Рекомендации

Цитаты

  1. ^ Патент США 3354173 «Карбоксилаты имидазола».
  2. ^ Винсон Д.Р., Брэдбери Д.Р. (июнь 2002 г.). «Этомидат для процедурной седации в неотложной медицине». Энн Эмерг Мед. 39 (6): 592–8. Дои:10.1067 / mem.2002.123695. PMID  12023700.
  3. ^ а б c Берген, JM; Смит, округ Колумбия (1998). «Обзор этогоидата для интубации быстрой последовательности в отделении неотложной помощи». J Emerg Med. 15 (2): 221–230. Дои:10.1016 / S0736-4679 (96) 00350-2. PMID  9144065.
  4. ^ Ди Лиддо, L; Д'Анджело, А; Нгуен, Б; Бейли, B; Амре, Д; Stanciu, C (2006). «Этомидат против мидазолама для процедурной седации у педиатрических амбулаторных пациентов: рандомизированное контролируемое исследование». Энн Эмерг Мед. 48 (4): 433–440. Дои:10.1016 / j.annemergmed.2006.03.004. PMID  16997680.
  5. ^ Майнер, младший; Данахи, М; Мох, А; Бирос, М. (2007). «Рандомизированное клиническое испытание этогоидата по сравнению с пропофолом для процедурной седации в отделении неотложной помощи». Энн Эмерг Мед. 49 (1): 15–22. Дои:10.1016 / j.annemergmed.2006.06.042. PMID  16997421.
  6. ^ а б Сивилотти, ML; Филбин М.Ф .; Мюррей, HE; Slasor, P; Стены, РМ; Рядом, следователи (2003). «Облегчает ли седативное средство экстренную интубацию быстрой последовательности?». Acad Emerg Med. 10 (6): 612–620. Дои:10.1197 / aemj.10.6.612. PMID  12782521.
  7. ^ а б c d е Hohl, CM; Келли-Смит, Швейцария; Еуг, ТС; Сладкий, DD; Дойл-Уотерс, ММ; Шульцер, М (2010). «Влияние болюсной дозы этомидата на уровень кортизола, смертность и использование медицинских услуг: систематический обзор». Энн Эмерг Мед. 56 (2): 105–113. Дои:10.1016 / j.annemergmed.2010.01.030. PMID  20346542.
  8. ^ Zed, PJ; Абу-Лабан, РБ; Харрисон, DW. (2006). «Условия интубации и гемодинамические эффекты этимидата для интубации быстрой последовательности в отделении неотложной помощи: наблюдательное когортное исследование». Acad Emerg Med. 13 (4): 378–83. Дои:10.1111 / j.1553-2712.2006.tb00313.x. PMID  16531603.
  9. ^ Соколово, ЧП; Цена, DD; Окада, П. (2000). «Безопасность этогоидата для экстренной быстрой интубации педиатрических больных». Педиатр Emerg Care. 16 (1): 18–21. Дои:10.1097/00006565-200002000-00005. PMID  10698137. S2CID  24913220.
  10. ^ а б Стены, РМ; Мерфи, MF; Шнайдер, RE (2000). «Руководство по экстренному лечению дыхательных путей». Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  11. ^ Маркс, Дж (2002). «Неотложная медицина Розена: концепции и клиническая практика». Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  12. ^ Уодбрук, PS (2000). «Достижения в фармакологии дыхательных путей. Новые тенденции и возникающие противоречия». Emerg Med Clin North Am. 18 (4): 767–788. Дои:10.1016 / S0733-8627 (05) 70158-9. PMID  11130938.
  13. ^ Юнг, JK; Зед, П.Дж. (2002). «Обзор этогоидата для быстрой интубации в отделении неотложной помощи». CJEM. 4 (3): 194–198. Дои:10.1017 / S1481803500006370. PMID  17609005.
  14. ^ Gu, WJ; Ванга, Ф; Тан, L; Лю, JC (25 сентября 2014 г.). «Однократная доза этогоидата не увеличивает смертность пациентов с сепсисом: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований и наблюдательных исследований». Грудь. 147 (2): 335–346. Дои:10.1378 / сундук.14-1012. PMID  25255427.
  15. ^ Джонс-Готман, М; Sziklas, V; Джорджевич, J (2009). «Интракаротидная амобарбитальная процедура и тест на память и этимидат». Может J Neurol Sci. 36 Дополнение 2: S51–4. PMID  19760903.
  16. ^ Джонс-Готман, М; Sziklas, V; Джорджевич, Дж; Dubeau, F; Готман, Дж; Угол, М; Tampieri, D; Оливье, А; Андерманн, Ф (2005). «Этомидат: тест речи и памяти (eSAM): новый препарат и улучшенная интракаротидная процедура». Неврология. 65 (11): 1723–1729. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000187975.78433.cb. PMID  16344513. S2CID  1835535.
  17. ^ Патель, Акта; Уорделл, Синди; Шарлей, Дорота (2011). «Альтернативы амобарбиталу натрия в тесте Вада». Энн Фармакотер. 45 (3): 395–401. Дои:10.1345 / aph.1P476. PMID  21325100. S2CID  207264114.
  18. ^ а б Терри Ф. Дэвис (2015). Практическое руководство по клинической эндокринологии. Springer. С. 11–. ISBN  978-1-4939-2059-4.
  19. ^ а б Дж. Ларри Джеймсон; Лесли Дж. Де Гроот (2015). Эндокринология: электронная книга для взрослых и детей. Elsevier Health Sciences. С. 250–. ISBN  978-0-323-32195-2.
  20. ^ МакГрат М., Ма К., Рейнс Д. (2017). «Диметоксиэтомидат: негипнотический аналог этамидата, который эффективно ингибирует стероидогенез». J. Pharmacol. Exp. Ther. 364 (2): 229–237. Дои:10.1124 / jpet.117.245332. ЧВК  5783534. PMID  29203576.
  21. ^ Джейсон Дирон. «Флорида казнит осужденного убийцу Марка Эсея с использованием нового наркотика». Часовой Солнца.
  22. ^ Вагнер, Р.Л .; Белый, ПФ; Кан, ПБ; Розенталь, MH; Фельдман, Д. (1984). «Ингибирование стероидогенеза надпочечников анестетиком этимидатом». N Engl J Med. 310 (22): 1415–21. Дои:10.1056 / NEJM198405313102202. PMID  6325910.
  23. ^ а б Archambault, P; Дионн, CE; Лорти, G; LeBlanc, F; Риу, А; Ларуш, Г. (сентябрь 2012 г.). «Подавление надпочечников после однократной дозы этомидата у интубированных жертв черепно-мозговой травмы». CJEM. 14 (5): 270–82. Дои:10.2310/8000.2012.110560. PMID  22967694.
  24. ^ а б Ledingham, IM; Ватт, я (1983). «Влияние седации на тяжелобольных пациентов с множественными травмами». Ланцет. 1 (8336): 1270. Дои:10.1016 / S0140-6736 (83) 92712-5. PMID  6134053. S2CID  305277.
  25. ^ Моррис, C; Макаллистер, C (2005). «Этомидат для экстренной анестезии; безумный, плохой и опасный?». Анестезия. 60 (8): 737–740. Дои:10.1111 / j.1365-2044.2005.04325.x. PMID  16029220. S2CID  27825801.
  26. ^ Джексон, WL (2005). «Следует ли нам использовать этомидат в качестве индукционного агента для интубации трахеи у пациентов с септическим шоком? Критическая оценка». Грудь. 127 (3): 1031–1038. Дои:10.1378 / сундук.127.3.1031. PMID  15764790.
  27. ^ а б Annane, D; Sebille, V; Беллиссант, Э (2006). «Изучение роли этомидата при септическом шоке и остром респираторном дистресс-синдроме». Crit Care Med. 34 (6): 1858–1859. Дои:10.1097 / 01.ccm.0000220048.38438.40. PMID  16715011.
  28. ^ Cuthbertson, BH; Подрессоренный, CL; Annane, D; Chevret, S; Гарфилд, М; Гудман, S; Laterre, PF; Винсент, JL; и другие. (2009). «Влияние этогоидата на реакцию надпочечников и смертность у пациентов с септическим шоком». Интенсивная терапия. 35 (1): 1868–1876. Дои:10.1007 / s00134-009-1603-4. PMID  19652948. S2CID  24371957.
  29. ^ Мюррей, H; Марик, ЧП (2005). «Этомидат для эндотрахеальной интубации при сепсисе: признание хорошего и принятие плохого». Грудь. 127 (3): 707–709. Дои:10.1378 / сундук.127.3.707. PMID  15764747.
  30. ^ Jabre, P; Гребни, X; Laposttolle, F; Дхауади, М. Ricard-Hibon, A; Вивьен, Б; Бертран, L; Бельтрамини, А; и другие. (2009). «Этомидат по сравнению с кетамином для быстрой последовательной интубации у пациентов с острыми заболеваниями: многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет. 374 (9686): 293–300. Дои:10.1016 / S0140-6736 (09) 60949-1. PMID  19573904. S2CID  52230993.
  31. ^ Ден Бринкер, М. Joosten, KF; Лием, О; де Йонг, FH; Хмель, WC; Hazelzet, JA; ван Дейк, М; Hokken-Koelega, AC. (2005). «Надпочечниковая недостаточность при менингококковом сепсисе: уровни биодоступного кортизола и влияние уровней интерлейкина-6 и интубации с этимидатом на функцию надпочечников и смертность». J Clin Endocrinol Metab. 90 (9): 5110–7. Дои:10.1210 / jc.2005-1107. PMID  15985474.
  32. ^ Шульц-Штубнер, С (2005). «Седативный эффект при черепно-мозговой травме: избегать этогоидата». Crit Care Med. 33 (11): 2723. Дои:10.1097 / 01.ccm.0000187093.71107.a8. PMID  16276231.
  33. ^ а б Штуттманн, Р. Аллолио, В; Беккер, А (1988). «Этомидат по сравнению с этимидатом и гидрокортизоном для индукции анестезии при абдоминальных хирургических вмешательствах». Анестезиолог. 37 (9): 576–582. PMID  3056084.
  34. ^ а б c Komatsu, R; Вы, J; Mascha, EJ; Sessler, DI; Kasuya, Y; Туран, А (декабрь 2013). «Введение анестетика с помощью этогоидата, а не пропофола, связано с увеличением 30-дневной смертности и сердечно-сосудистых заболеваний после некардиальных операций». Анестезия и анальгезия. 117 (6): 1329–37. Дои:10.1213 / ANE.0b013e318299a516. PMID  24257383. S2CID  23165849.
  35. ^ Даниэлл, Гарри (2008). «Опиоидные и бензодиазепиновые вклады в надпочечниковую недостаточность, ассоциированную с этимидатом». Интенсивная терапия. 34 (11): 2117–8. Дои:10.1007 / s00134-008-1264-8. PMID  18795258. S2CID  36288054.
  36. ^ Даниэлл, HW (2008). «Опиоидный вклад в снижение уровня кортизола у пациентов интенсивной терапии». Arch Surg. 143 (12): 1147–1148. Дои:10.1001 / archsurg.143.12.1147. PMID  19075164.
  37. ^ Kosarek L, et al. Увеличение венозных осложнений, связанных с использованием этамидата во время нехватки пропофола: пример клинически важных побочных эффектов, связанных с заменой лекарств. Журнал Окснера. 2011; 11: 143-146.
  38. ^ Ванлерсберг, С; Каму, Ф (2008). Этомидат и другие небарбитураты. Справочник по экспериментальной фармакологии. 182. С. 267–82. Дои:10.1007/978-3-540-74806-9_13. ISBN  978-3-540-72813-9. PMID  18175096.
  39. ^ Дрекслер, Б. Jurd, R; Рудольф, U; Antkowiak, B (2009). «Различное действие этогоидата и пропофола на рецепторы типа A гамма-аминомасляной кислоты, содержащие бета3». Нейрофармакология. 57 (4): 446–55. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2009.06.014. PMID  19555700. S2CID  26796180.
  40. ^ Кьяра Д.К., Досталова З., Джаякар С.С., Чжоу Х, Миллер К.В., Коэн Дж.Б. (2012). «Картирование сайта (ов) связывания общего анестетика в человеческих рецепторах α1β3 γ-аминомасляной кислоты типа A с помощью [³H] TDBzl-etomidate, фотореактивного аналога этомидата». Биохимия. 51 (4): 836–47. Дои:10.1021 / bi201772м. ЧВК  3274767. PMID  22243422.
  41. ^ Международные непатентованные наименования фармацевтических препаратов - Рек. ГОСТИНИЦА. Список 6
  42. ^ Servin, Frédérique S .; Sear, Джон У. (2011). «Глава 27. Фармакокинетика внутривенных анестетиков». В Evers, Alex S .; Лабиринт, Мервин; Хараш, Эван Д. (ред.). Анестетическая фармакология: основные принципы и клиническая практика (2-е изд.). Издательство Кембриджского университета.
  43. ^ Томлин, Сара Л .; Дженкинс, Эндрю; Lieb, William R .; Франк, Николас П. (1998). «Стереоселективные эффекты оптических изомеров этамидата на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты типа А и животных». Анестезиология. 88 (3): 708–717. Дои:10.1097/00000542-199803000-00022. PMID  9523815. S2CID  11665790.

Источники