L-838,417 - L-838,417

L-838,417
L-838,417.svg
Шаровидная модель молекулы L-838,417
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС19F2N7О
Молярная масса399.406 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

L-838,417 является анксиолитик препарат, используемый в научных исследованиях. Он имеет аналогичные эффекты бензодиазепин наркотиков, но структурно отличается и поэтому классифицируется как небензодиазепин анксиолитический. Состав разработан Merck, Sharp и Dohme.

L-838,417 - избирательный подтип ГАМКА положительный аллостерический модулятор, действуя как частичный агонист в α2, α3 и α5 подтипы. Однако он действует как отрицательный аллостерический модулятор на α1 подтип и мало похож на α4 или же α6 подтипы.[1] Это дает выборочный анксиолитик эффекты, которые в основном опосредованы α2 и α3 подтипы, но с небольшим успокаивающее или же амнезиак эффекты, поскольку эти эффекты опосредованы α1.[2][3] Некоторого седативного эффекта все же можно ожидать из-за его активности в α5 подтипа, который также может вызывать седативный эффект, однако в исследованиях на животных не наблюдалось седативных эффектов даже при высоких дозах, что позволяет предположить, что L-838,417 в первую очередь действует на α2 и α3 подтипы с α5 подтип меньшей важности.[4][5]

Как можно было предположить по его профилю связывания, L-838 417 заменяет анксиолитический бензодиазепин. хлордиазэпоксид у животных, но не для гипнотический имидазопиридин препарат, средство, медикамент золпидем.[6][7] Синтез L-838 417 и подобных ему соединений был описан в 2005 г. Журнал медицинской химии.[8]

На моделях нейропатической боли на животных было показано, что стабилизация котранспотера хлорида калия 2 (KCC2 ) на мембранах нейронов может не только усиливать анальгезию, вызванную L-838,417 у крыс, но также восстанавливать его анальгетический потенциал при высоких дозах, раскрывая новую стратегию обезболивания при патологической боли путем комбинированного нацеливания на соответствующие ГАМКА рецептор подтипы (т.е. α2, α3 ) и восстанавливая Cl− гомеостаз.[9]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ McKernan RM, Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C, Wafford KA, Atack JR и др. (Июнь 2000 г.). «Седативные, но не анксиолитические свойства бензодиазепинов опосредуются подтипом альфа1 рецептора ГАМК (А)». Природа Неврология. 3 (6): 587–92. Дои:10.1038/75761. PMID  10816315. S2CID  10340592.
  2. ^ Атак-младший (май 2005 г.). «Бензодиазепиновый сайт связывания рецепторов ГАМК (А) как мишень для разработки новых анксиолитиков». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 14 (5): 601–18. Дои:10.1517/13543784.14.5.601. PMID  15926867. S2CID  22793644.
  3. ^ Моррис Х.В., Доусон Г.Р., Рейнольдс Д.С., Атак-младший, Стивенс Д.Н. (май 2006 г.). «Оба подтипа рецептора альфа2 и альфа3 ГАМКА опосредуют анксиолитические свойства лигандов бензодиазепинового сайта в парадигме условного эмоционального ответа». Европейский журнал нейробиологии. 23 (9): 2495–504. Дои:10.1111 / j.1460-9568.2006.04775.x. PMID  16706856. S2CID  24380865.
  4. ^ Матиасен Л.С., Роджерс Р.Дж., Мирза Н.Р. (май 2007 г.). «Сравнительные эффекты неселективных и селективных по подтипу позитивных модуляторов рецептора гамма-аминомасляной кислоты А в тесте эмоциональной реакции на крысах». Поведенческая фармакология. 18 (3): 191–203. Дои:10.1097 / FBP.0b013e32814fcdd4. PMID  17426483. S2CID  7867324.
  5. ^ Ujfalussy B, Kiss T, Orbán G, Hoffmann WE, Erdi P, Hajós M (март 2007 г.). «Фармакологический и компьютерный анализ альфа-субъединиц преимущественно ГАМК (А) -положительных аллостерических модуляторов на активность септо-гиппокампа крысы». Нейрофармакология. 52 (3): 733–43. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2006.09.022. PMID  17113111. S2CID  11504408.
  6. ^ Мирза Н.Р., Роджерс Р.Дж., Матиасен Л.С. (март 2006 г.). «Сравнительные профили генерализации сигналов L-838, 417, SL651498, золпидема, CL218,872, оцинаплона, бретазенила, зопиклона и различных бензодиазепинов в хлордиазепоксиде и дискриминации препаратов золпидема». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 316 (3): 1291–9. Дои:10.1124 / jpet.105.094003. PMID  16339395. S2CID  21913400.
  7. ^ Матиасен Л., Мирза Н. Р. (ноябрь 2005 г.). «Сравнение хлордиазепоксида, бретазенила, L838,417 и золпидема в утвержденном тесте конфликта Фогеля на мышах». Психофармакология. 182 (4): 475–84. Дои:10.1007 / s00213-005-0119-z. PMID  16133136. S2CID  8312733.
  8. ^ Карлинг Р.У., Мадин А., Гиблин А., Рассел М.Г., Мур К.В., Митчинсон А. и др. (Ноябрь 2005 г.). "7- (1,1-Диметилэтил) -6- (2-этил-2H-1,2,4-триазол-3-илметокси) -3- (2-фторфенил) -1,2,4-триазоло [4 , 3-b] пиридазин: функционально селективный селективный агонист подтипа гамма-аминомасляной кислоты (A) (GABA (A)) альфа2 / альфа3, который проявляет сильную анксиолитическую активность, но не оказывает седативного действия на животных моделях ». Журнал медицинской химии. 48 (23): 7089–92. Дои:10.1021 / jm058034a. PMID  16279764.
  9. ^ Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Феррини Ф., Бачанд К., Пласенсиа-Фернандес И., Лабрек С. и др. (Февраль 2020 г.). «А-опосредованная анальгезия при невропатической боли». Nature Communications. 11 (1): 869. Дои:10.1038 / s41467-019-14154-6. PMID  32054836.