Дигидроэргокриптин - Dihydroergocryptine

Дигидроэргокриптин
Дигидроэргокриптин.svg
Клинические данные
Торговые наименованияАльмирид, Чрипар
Другие имена12'-гидрокси-2 '- (1-метилэтил) - 5'α- (2-метилпропил) - 9,10α-дигидроэрготаман-3', 6 ', 18-трион;
ИЛИ ЖЕ
(5'α, 10α) -9,10-дигидро- 12'-гидрокси-2'- (1-метилэтил) - 5 '- (2-метилпропил) -эрготаман-3', 6 ', 18-трион
Беременность
категория
  • Противопоказано
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада12–16 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.042.706 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC32ЧАС43N5О5
Молярная масса577.726 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Дигидроэргокриптин (DHEC, торговые наименования Альмирид, Cripar) это агонист дофамина из эрголин химический класс который используется как противопаркинсонический агент.[1] Было показано, что дигидроэргокриптин особенно эффективен в качестве монотерапии на ранних стадиях болезнь Паркинсона. Первоначальная монотерапия агонистом дофамина (другие примеры включают перголид, прамипексол, и ропинироль ) ассоциируется со снижением риска двигательных осложнений у пациентов с болезнью Паркинсона по сравнению с леводопа.[2] DHEC, как и другие агонисты дофамина, стремится имитировать эндогенный нейротрансмиттер и оказывать противопаркинсонический эффект.[3] Недавние данные также подтверждают, что агонисты дофаминовых рецепторов, а не L-ДОПА может замедлить или предотвратить прогрессирование болезни Паркинсона.[4]

Дигидроэргокриптин также можно использовать в мигрень профилактика,[5] а также для лечения низкое кровяное давление у пожилых пациентов и периферических сосудистое заболевание.[6] Чаще он используется в сочетании с двумя аналогичными соединениями, дигидроэргокорнин и дигидроэргокристин. Эта смесь называется эрголоид или кодергокрин.[7]

Химия

Дигидроэргокриптин представляет собой смесь двух очень похожих соединений, альфа- и бета-дигидроэргокриптин (эпикриптин) в соотношении 2: 1.[6] В бета отличается от альфа форма только в позиции одиночного метил группа, которая является следствием биосинтез исходного соединения эргокриптин, в которой протеиногенная аминокислота лейцин заменяется на изолейцин.[8]

Дигидроэргокриптин - гидрогенизированный спорынья производная, которая также структурно очень похожа на бромокриптин, еще один препарат, обладающий антипаркинсоническим действием. DHEC отличается тем, что гидрогенизируется в C9 – C10 и не содержит брома в C2. Фактически, все производные спорыньи однозначно или в основном D2 -подобно агонисты рецепторов.[9]

Фармакодинамика

Несколько in vitro и in vivo исследования показали, что дигидроэргокриптин является эффективным лекарством от болезни Паркинсона, скорее всего, проявляя свои эффекты как сильнодействующее агонист из D2 рецепторы. В Kd DHEC составляет около 5-8 нМ на рецепторах D2. Менее определен вклад его частичного D1 рецептор и D3 рецептор агонистическая активность. DHEC имеет более низкое сродство к D1 и D3 рецепторы (Kd составляет около 30 нМ для обоих), чем для D2 рецепторы.[3] Широко распространено мнение, что агонисты дофаминовых рецепторов демонстрируют свои противопаркинсонические эффекты, прежде всего, стимулируя рецепторы D2, но могут быть задействованы и другие рецепторы дофамина, такие как D1 и D3.[3]

Примечательно, что DHEC существенно не взаимодействует с серотонинергический и адренергический рецепторы.[9]

Фармакокинетика

Дигидроэргокриптин имеет два основных фармакокинетических преимущества перед леводопой.

Первое фармакокинетическое преимущество - период полувыведения от 12 до 16 часов. Считается, что этот относительно длительный период полувыведения способствует эффективности соединения при болезни Паркинсона, особенно потому, что он позволяет более длительную стимуляцию дофаминергических рецепторов мозга, чем препараты короткого действия, такие как леводопа. Хотя точная причина неизвестна, считается, что постоянная стимуляция снижает риск двигательных осложнений.[2]

Второе фармакокинетическое преимущество - отсутствие влияния диеты на абсорбцию лекарства. Эта характеристика также обеспечивает более длительную стимуляцию дофаминовых рецепторов.[9]

DHEC можно принимать однократно, он быстро всасывается. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 30–120 минут после приема. Сильный метаболизм в печени при первом прохождении приводит к плохой биодоступности. В обращение поступает менее 5% первоначальной дозировки.[9]

Уход

Считается, что относительно длительный период полувыведения и отсутствие диетического влияния дигидроэргокриптина способствует эффективности соединения при болезни Паркинсона, особенно потому, что он позволяет более длительную стимуляцию дофаминергических рецепторов мозга, чем препараты короткого действия, такие как леводопа.[9] Доказано, что DHEC является безопасным и эффективным средством для улучшения симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона.[10]

Доработки мотора

Улучшение моторики у пациентов с болезнью Паркинсона обычно наблюдается у пациентов, принимающих по крайней мере среднюю суточную дозу примерно 40 мг.[11] Пациенты на DHEC демонстрируют лучший результат, чем если бы они принимали L-допа по шкале Вебстера - стандартизированная шкала оценки симптомов болезни Паркинсона, таких как параметры походки и дискинезия.[9][12] Другое клиническое исследование показало, что DHEC обладает превосходной эффективностью в снижении клинических и моторных осложнений, связанных с длительным лечением. L-допа использования, а также в снижении частоты и тяжести побочных эффектов.[1]

Нейропротекторные эффекты

Активация пресинаптических дофаминовых ауторецепторов дигидроэргокриптином приводит к снижению оборота дофаминовых рецепторов и непрямым антиоксидантным эффектам. В частности, предполагается, что дальнейшая активация внутриклеточных киназных систем из-за агонистов дофамина приводит к антиапоптотическим эффектам, которые также помогают остановить и замедлить прогрессирование заболевания.[2] Это также может способствовать предотвращению развития двигательных колебаний, хотя необходимы дополнительные исследования.[13]

Современные агонисты, такие как дигидроэргокриптин, обычно стоят в два-три раза дороже, чем терапия левадопой. Может потребоваться дополнительная оценка экономики здравоохранения, чтобы определить, компенсируются ли первоначальные повышенные затраты на агонисты меньшим количеством пациентов, нуждающихся в хирургическом вмешательстве на более поздних стадиях болезни.[14]

Побочные эффекты

Было высказано предположение, что дигидроэргокриптин вызывает меньше побочных эффектов и имеет аналогичную эффективность с классическим агонистом дофамина из-за его биохимического профиля.[9] Также отсутствует влияние на метаболизм леводопы.[14] Хотя DHEC может сопровождаться некоторыми острыми побочными эффектами, описанными ниже, DHEC в целом обладает хорошей переносимостью с незначительной отменой или отсутствием изменений в ее графике.[11]

Острые побочные эффекты обычно сопровождают начало лечения, но имеют тенденцию уменьшаться по мере развития у пациента повышенной толерантности к препарату.[15] В рандомизированных двойных слепых исследованиях люди, принимавшие различные агонисты дофамина, включая дигидроэргокриптин, не различались по частоте прекращения приема, связанной с побочными эффектами.[16][17] Тем не менее, похоже, что существует более высокая частота побочных эффектов, связанных с дофаминергическими эффектами, таких как галлюцинации и желудочно-кишечные жалобы, как правило, более частые.[10]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Баттистин Л., Бардин П.Г., Ферро-Милоне Ф., Равенна С., Тосо В., Ребольди Г. (январь 1999 г.). «Альфа-дигидроэргокриптин при болезни Паркинсона: многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах». Acta Neurologica Scandinavica. 99 (1): 36–42. Дои:10.1111 / j.1600-0404.1999.tb00655.x. PMID  9925236. S2CID  45192184.
  2. ^ а б c Антонини А., Толоса Е., Мизуно Ю., Ямамото М., Poewe WH (октябрь 2009 г.). «Переоценка рисков и преимуществ агонистов дофамина при болезни Паркинсона». Ланцет. Неврология. 8 (10): 929–37. Дои:10.1016 / S1474-4422 (09) 70225-X. PMID  19709931. S2CID  33649811.
  3. ^ а б c Герлах М., Дабл К., Арцбергер Т., Леблхубер Ф., Тачнер Т., Ридерер П. (октябрь 2003 г.). «Агонисты дофаминовых рецепторов в текущем клиническом использовании: сравнительные профили связывания дофаминовых рецепторов, определенные в полосатом теле человека». Журнал нейронной передачи. 110 (10): 1119–27. Дои:10.1007 / s00702-003-0027-5. PMID  14523624. S2CID  10073899.
  4. ^ Группа изучения болезни Паркинсона (апрель 2002 г.). «Визуализация мозга переносчика дофамина для оценки эффектов прамипексола по сравнению с леводопой на прогрессирование болезни Паркинсона». JAMA. 287 (13): 1653–61. Дои:10.1001 / jama.287.13.1653. PMID  11926889.
  5. ^ Micieli G, Cavallini A, Marcheselli S, Mailland F, Ambrosoli L, Nappi G (апрель 2001 г.). «Альфа-дигидроэргокриптин и прогностические факторы в профилактике мигрени». Международный журнал клинической фармакологии и терапии. 39 (4): 144–51. Дои:10.5414 / cpp39144. PMID  11332869.
  6. ^ а б Haberfeld, H, ed. (2007). Кодекс Австрии (на немецком языке) (изд. 2007/2008). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN  978-3-85200-183-8.
  7. ^ Drugs.com: Эрголоид мезилаты
  8. ^ Штайнхильбер Д., Шуберт-Жилавец М., Рот Х. Дж. (2005). Medizinische Chemie (на немецком). Штутгарт: Deutscher Apotheker Verlag. п. 142. ISBN  978-3-7692-3483-1.
  9. ^ а б c d е ж грамм Albanese A, Colosimo C (май 2003 г.). «Дигидроэргокриптин при болезни Паркинсона: клиническая эффективность и сравнение с другими агонистами дофамина». Acta Neurologica Scandinavica. 107 (5): 349–55. Дои:10.1034 / j.1600-0404.2003.02049.x. PMID  12713527. S2CID  18094044.
  10. ^ а б Бергамаско Б., Фраттола Л., Мураторио А., Пикколи Ф, Майланд Ф, Парнетти Л. (июнь 2000 г.). «Альфа-дигидроэргокриптин в лечении пациентов с паркинсонизмом de novo: результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования». Acta Neurologica Scandinavica. 101 (6): 372–80. Дои:10.1034 / j.1600-0404.2000.90295a.x. PMID  10877152. S2CID  9859381.
  11. ^ а б Мартинони Э., Паккетти К., Сибилла Л., Бругги П., Педевилла М., Наппи Г. (февраль 1991 г.). «Дигидроэргокриптин в лечении болезни Паркинсона: шестимесячное двойное слепое клиническое испытание». Клиническая нейрофармакология. 14 (1): 78–83. Дои:10.1097/00002826-199102000-00006. PMID  1903079.
  12. ^ Рамакер К., Маринус Дж., Стиггельбаут А.М., Ван Хилтен Б.Дж. (сентябрь 2002 г.). «Систематическая оценка шкал оценки нарушений и инвалидности при болезни Паркинсона». Двигательные расстройства. 17 (5): 867–76. Дои:10.1002 / mds.10248. PMID  12360535. S2CID  2562332.
  13. ^ Оланов CW (февраль 1992 г.). «Обоснование использования агонистов дофамина в качестве первичной терапии болезни Паркинсона». Канадский журнал неврологических наук. 19 (1 приложение): 108–12. Дои:10.1017 / S0317167100041469. PMID  1349262.
  14. ^ а б Кларк CE, Guttman M (ноябрь 2002 г.). «Монотерапия агонистом дофамина при болезни Паркинсона». Ланцет. 360 (9347): 1767–9. Дои:10.1016 / S0140-6736 (02) 11668-0. PMID  12480442. S2CID  25118777.
  15. ^ Ямамото М., Шапира А.Х. (апрель 2008 г.). «Агонисты дофамина при болезни Паркинсона». Экспертный обзор нейротерапии. 8 (4): 671–7. Дои:10.1586/14737175.8.4.671. PMID  18416667. S2CID  207194957.
  16. ^ Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C (май 2002 г.). «Вмешательства по лечению болезни Паркинсона: оценка, основанная на доказательствах». Ланцет. 359 (9317): 1589–98. Дои:10.1016 / S0140-6736 (02) 08520-3. PMID  12047983. S2CID  24426198.
  17. ^ Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C (май 2005 г.). «Обновленный медицинский обзор, основанный на фактических данных: фармакологические и хирургические методы лечения болезни Паркинсона: 2001–2004 годы». Двигательные расстройства. 20 (5): 523–39. Дои:10.1002 / mds.20464. PMID  15818599. S2CID  16260982.