Расагилин - Rasagiline

Расагилин
Rasagiline2DCSD.svg
Расагилин3DanJ.gif
Клинические данные
Торговые наименованияАзилект, Азипрон и другие
Другие именаVP-1012, N-пропаргил-1 (R) -аминоиндан[1]
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa606017
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: B3
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность36%
Связывание с белками88 – 94%
МетаболизмПечень (CYP1A2 -опосредованно)
Устранение период полураспада3 часа[нужна цитата ]
ЭкскрецияПочка и фекальные
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC12ЧАС13N
Молярная масса171.243 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Расагилин (Азилект, Азипрон) является необратимый ингибитор из моноаминоксидаза-B[2] используется как монотерапия лечить симптомы на ранней стадии болезнь Паркинсона или в качестве дополнительной терапии в более запущенных случаях.[3]

Рацемическая форма препарата была изобретена Аспро Николасом в начале 1970-х годов. Мусса Б.Х. Youdim определили его как потенциальное лекарство от болезни Паркинсона, и работая с сотрудниками Технион - Израильский технологический институт в Израиле и фармацевтическая компания, Тева Фармасьютикал, идентифицировали R-изомер как активную форму препарата.[4] Teva вывела его на рынок в партнерстве с Lundbeck в Европе и Eisai в США и других странах. Он был одобрен в Европе в 2005 году и в США в 2006 году.

Медицинское использование

Разагилин используется для лечения симптомов болезнь Паркинсона как самостоятельно, так и в сочетании с другими препаратами. Он показал эффективность как при ранней, так и при запущенной болезни Паркинсона и, по-видимому, особенно полезен при лечении немоторные симптомы как усталость.[5][6][7]

Разагилин не тестировался на беременных женщинах и в США относится к категории C.[7]

Побочные эффекты

Этикетка FDA содержит предупреждения о том, что разагилин может вызвать тяжелые гипертония или же гипотония, может вызывать сонливость, у некоторых людей может ухудшать моторику, может вызывать галлюцинации и психотическое поведение, может вызывать нарушение контроля над импульсами, может увеличить риск меланома, а при отмене может вызвать жар или спутанность сознания.[7]

Побочные эффекты при приеме одного препарата включают симптомы гриппа, боль в суставах, депрессию, расстройство желудка, головную боль, головокружение и бессонницу. Когда взят с L-ДОПА побочные эффекты включают проблемы с движением, случайные травмы, внезапные падения артериального давления, боль в суставах и отек, сухость во рту, сыпь, аномальные сны и проблемы с пищеварением, включая рвоту, потерю аппетита, потерю веса, боль в животе, тошноту, запор.[7] При приеме с препаратами Паркинсона, отличными от L-DOPA, побочные эффекты включают периферический отек, падение, боль в суставах, кашель и бессонницу.[7]

Взаимодействия

Люди, которые принимают меперидин, трамадол, метадон, пропоксифен, декстрометорфан, Зверобой, циклобензаприн, или другой Ингибитор МАО не следует принимать разагилин.[7]

Этикетка FDA содержит предупреждение о риске серотониновый синдром когда разагилин используется с антидепрессантами или с меперидин.[7] Однако риск представляется низким на основе многоцентрового ретроспективного исследования с участием 1504 человек, в ходе которого искали серотониновый синдром у людей с БП, получавших разагилин плюс антидепрессанты, разагилин без антидепрессантов или антидепрессанты плюс препараты Паркинсона, кроме разагилина или селегилина. ; случаев не выявлено.[5]

Существует риск психоза или странного поведения, если разагилин используется с декстрометорфаном, и существует риск неселективного ингибирования МАО и гипертонического криза, если разагилин используется с другими препаратами. Ингибиторы МАО.[7]

Химия

Расагилин на молекулярном уровне пропаргиламин производная.[8] Форма, представленная на рынок компанией Teva и ее партнерами, представляет собой мезилатную соль и химически обозначается как: 1H-инден-1-амин-2,3-дигидро-N-2-пропинил- (1R) -метансульфонат.[7]

Фармакология

Механизм действия

Болезнь Паркинсона характеризуется гибелью клеток, производящих дофамин, а нейротрансмиттер. Фермент под названием моноаминоксидаза (МАО) расщепляет нейротрансмиттеры. МАО имеет две формы: МАО-А и МАО-Б. МАО-Б выходит из строя дофамин. Разагилин предотвращает распад дофамина, необратимо связываясь с МАО-В. Таким образом, дофамин более доступен, что в некоторой степени компенсирует уменьшение количества вырабатываемого в мозге людей с болезнью Паркинсона.[5]

Селегилин был первым селективным ингибитором МАО-В. Это частично метаболизируется к левометамфетамин (l-метамфетамин), один из двух энантиомеры из метамфетамин, in vivo.[9][10] Хотя эти метаболиты могут способствовать способности селегилина к подавлять обратный захват нейротрансмиттеров дофамина и норэпинефрин, они также были связаны с ортостатическая гипотензия и галлюцинации у некоторых людей.[10][11][12] Разагилин метаболизируется в 1 (р) -аминоиндан, не имеющий амфетаминоподобных свойств[13] и обладает нейропротекторными свойствами в клетках и на животных моделях.[14]

Он селективен для MAO типа B по сравнению с типом A в четырнадцать раз.[15]

Метаболизм

Разагилин разлагается через CYP1A2,[16] часть цитохром P450 метаболический путь в печень. Он противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью, и его следует тщательно контролировать у пациентов, принимающих другие препараты, которые изменяют нормальную эффективность этого метаболического пути.[7]

История

Рацемический разагилин был открыт и запатентован Aspro Nicholas в 1970-х годах в качестве кандидата на лекарство для лечения гипертония.[17]

Мусса Юдим, биохимик, принимал участие в разработке селегилин как лекарство от болезни Паркинсона, в сотрудничестве с Питером Рейдерером. Он хотел найти подобное соединение, которое имело бы меньше побочных эффектов, и примерно в 1977 году, примерно в то же время он переехал из Лондона в Хайфу, чтобы поступить на факультет Технион, он заметил, что разагилин потенциально может быть таким соединением.[18] Он назвал это соединение AGN 1135.[19]

В 1996 году Юдим в сотрудничестве с учеными из Техниона и США Национальные институты здоровья, и используя составы, разработанные с Тева Фармасьютикал, опубликовали статью, в которой авторы писали, что они были вдохновлены рацемической природой депренила и большей активностью одного из его стереоизомеров, L-депренила, который стал селегилин, чтобы исследовать свойства изомеров соединения Aspro, и они обнаружили, что R-изомер обладает почти всей активностью; это соединение, которое стало разагилином.[19] Они назвали мезилатную соль R-изомера TVP-1012 и гидрохлоридную соль TVP-101.[19]

Teva и Technion подали патентные заявки на это рацемически чистое соединение, методы его получения и методы его использования для лечения болезни Паркинсона и других заболеваний, и Technion в конечном итоге передал свои права Teva.[20]

Тева начала разработка разагилина, и к 1999 г. проходил III фазу испытаний и вступил в партнерство с Lundbeck в котором «Лундбек» согласился разделить расходы и получил совместное право на сбыт препарата в Европе.[21] В 2003 году Teva начала сотрудничество с Eisai, давая Eisai право совместно продавать лекарство от болезни Паркинсона в США, а также совместно разрабатывать и продавать лекарство от болезни Альцгеймера и других неврологических заболеваний.[22]

Он был одобрен Европейское агентство по лекарствам от болезни Паркинсона в 2005 г.[14] и в США в 2006 году.[8]:255

Исследование

Разагилин был протестирован на эффективность у людей с множественная системная атрофия в большом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании модификации болезни; препарат не помог.[23]

Компания Teva провела клинические испытания, пытаясь доказать, что разагилин не только лечит симптомы, но и является лекарственным средством, модифицирующим заболевание, - что он фактически предотвращает гибель дофаминергических нейронов, характеризующих болезнь Паркинсона, и замедляет прогрессирование болезни. Они провели два клинических испытания, названных TEMPO и ADAGIO, чтобы попытаться доказать это. Консультативный комитет FDA отклонил их утверждение в 2011 году, заявив, что результаты клинических испытаний не доказывают, что разагилин обладает нейропротективным действием. Основная причина заключалась в том, что в одном из испытаний более низкая доза была эффективна для замедления прогрессирования, а более высокая - нет, и это не имело смысла в свете стандартных доза-реакция фармакология.[24][25]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Акао, Y; и другие. (2002). «Препарат против болезни Паркинсона, N-пропаргил-1 (R) -аминоиндан (разагилин), усиливает экспрессию антиапоптотического bcl-2 в человеческих дофаминергических SH-SY5Y клетках». Neurosci Lett. 326 (2): 105–8. Дои:10.1016 / s0304-3940 (02) 00332-4. PMID  12057839. S2CID  29736753.
  2. ^ Олдфилд V, Китинг GM, Перри CM (2007). «Разагилин: обзор его использования в лечении болезни Паркинсона». Наркотики. 67 (12): 1725–47. Дои:10.2165/00003495-200767120-00006. PMID  17683172.
  3. ^ Галлахер Д.А., Шраг А. (2008). «Влияние новейших фармакологических методов лечения на качество жизни пациентов с болезнью Паркинсона». Препараты ЦНС. 22 (7): 563–86. Дои:10.2165/00023210-200822070-00003. PMID  18547126. S2CID  29707067.
  4. ^ Лахан С.Е. (2007). «От эксперта по болезни Паркинсона: Разагилин и будущее терапии» (PDF). Молекулярная нейродегенерация. 2 (1): 13–5. Дои:10.1186/1750-1326-2-13. ЧВК  1929084. PMID  17617893.
  5. ^ а б c Stocchi, F; Фоссати, С. Торти М (2015). «Разагилин для лечения болезни Паркинсона: обновленная информация». Эксперт Opin Pharmacother. 16 (14): 2231–41. Дои:10.1517/14656566.2015.1086748. PMID  26364897. S2CID  6823552.
  6. ^ Эльберс, Р.Г.; и другие. (Октябрь 2015 г.). «Вмешательства при утомлении при болезни Паркинсона». Кокрановская база данных Syst Rev. 10 (11): 1528–38. Дои:10.1002 / mds.26334. PMID  26227071. S2CID  30312372.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j Информация о назначении Azilect Этикетка последний раз редактировалась в мае 2014 г.
  8. ^ а б Ричард Б. Сильверман, Марк В. Холладей. Органическая химия дизайна лекарств и действия лекарств, 3-е издание. Academic Press, 2014 г. ISBN  9780123820310
  9. ^ Энгберг, G; Элебринг, Т; Ниссбрандт, H (1991). «Депренил (селегилин), селективный ингибитор МАО-В с активными метаболитами; влияние на двигательную активность, дофаминергическую нейротрансмиссию и скорость возбуждения нигральных дофаминовых нейронов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 259 (2): 841–7. PMID  1658311.
  10. ^ а б Lemke, Thomas L .; Уильямс, Дэвид А., ред. (2012). Принципы медицинской химии Фуа. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 434. ISBN  978-1609133450.
  11. ^ Бар Ам, Орит; Амит, Тамар; Юдим, Мусса Б. Х. (30 января 2004 г.). «Противоположное нейропротекторное и нейротоксическое действие соответствующих метаболитов антипаркинсонических препаратов разагилина и селегилина». Письма о неврологии. 355 (3): 169–172. Дои:10.1016 / j.neulet.2003.10.067. ISSN  0304-3940. PMID  14732458. S2CID  20471004.
  12. ^ Yasar, S .; Goldberg, J. P .; Гольдберг, С. Р. (1996-01-01). «Полезны или вредны метаболиты l-депренила (селегилина)? Показания доклинических исследований». Журнал нейронной передачи. Дополнение. 48: 61–73. Дои:10.1007/978-3-7091-7494-4_6. ISBN  978-3-211-82891-5. ISSN  0303-6995. PMID  8988462.
  13. ^ Чен Дж.Дж., Своп DM (2005). «Клиническая фармакология разагилина: новый пропаргиламин второго поколения для лечения болезни Паркинсона». J Clin Pharmacol. 45 (8): 878–94. Дои:10.1177/0091270005277935. PMID  16027398. S2CID  24350277. Архивировано из оригинал на 2012-07-11. Получено 2008-08-18.
  14. ^ а б Шапира, А; Бейт, G; Киркпатрик, П. (август 2005 г.). "Свежее Чудское: Расагилин". Nat Rev Drug Discov. 4 (8): 625–6. Дои:10.1038 / nrd1803. PMID  16106586.
  15. ^ Бинда С., Хубалек Ф., Ли М., Херциг Ю., Стерлинг Дж., Эдмондсон Д.Э., Маттеви А. (2005). «Связывание ингибиторов, связанных с разагилином, с моноаминоксидазами человека: кинетический и кристаллографический анализ». Журнал медицинской химии. 48 (26): 8148–54. Дои:10.1021 / jm0506266. ЧВК  2519603. PMID  16366596.
  16. ^ Лехт С., Арутюнян С., Хоффман А., Лазарович П. (2007). «Разагилин - новый ингибитор МАО В в терапии болезни Паркинсона». Ther Clin Risk Manag. 3 (3): 467–74. ЧВК  2386362. PMID  18488080.
  17. ^ 3 513 244 США. Видеть Патент США 5453446, строки 50-60. Патент США 5453446 был патентом, о котором идет речь в Тева против Уотсон, см. стр. 2
  18. ^ Джуди Зильг-Ицкович для "Джерузалем пост". 13 ноября 2010 г. Изготовление брони для мозга
  19. ^ а б c Finberg, JP; Ламенсдорф, I; Commissiong, JW; Юдим, МБ (1996). «Фармакология и нейропротекторные свойства разагилина. Фармакология и нейропротекторные свойства разагилина». J Neural Transm Suppl. 48: 95–101. Дои:10.1007/978-3-7091-7494-4_9. PMID  8988465.
  20. ^ Тева против Уотсон, см. стр. 2
  21. ^ Расагилин, Купш А (май 2002 г.). «Тева Фармасьютикал». Curr Opin исследует наркотики. 3 (5): 794–7. PMID  12090555.
  22. ^ Пресс-релиз Eisai. 15 мая 2003 г.
  23. ^ Поуэ, Вт; Mahlknecht, P; Крисмер, Ф (2015). «Терапевтические достижения при множественной системной атрофии и прогрессирующем надъядерном параличе». Mov. Disord. 30 (11): 1528–38. Дои:10.1002 / mds.26334. PMID  26227071. S2CID  30312372.
  24. ^ Вадим Свидерский для Reuters и Haaretz. 19 октября 2011 г. Советники FDA отказывают Teva в расширении лейбла Azilect
  25. ^ Рассел Кац, доктор медицины; и другие. «Пакет справочной информации Консультативного комитета по периферийной и центральной нервной системе по Azilect» (PDF). FDA. Получено 7 декабря, 2011.

внешняя ссылка

  • «Расагилин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • «Разагилин мезилат». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.